• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und Rilpivirin (als Rilpivirin Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat, Lactose Monohydrat, Natrium-Croscarmellose, Povidon K30, Polysorbat 20, Mikrokristalline Cellulose verkieselt.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb, Eisenoxidrot.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und 25 mg Rilpivirin (als Rilpivirin Hydrochlorid).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Juluca wird, als komplettes Behandlungsregime, angewendet zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der antiretroviralen Wirkstoffe von Juluca aufweist (siehe Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• -Falls der Patient eine Dosis von Juluca versäumt hat, sollte er die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit nachholen, sobald er das Versäumnis bemerkt hat und die nächste Dosis erst in mehr als 12 Stunden einzunehmen ist. Falls die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden einzunehmen ist, sollte der Patient die ausgelassene Dosis überspringen und mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
• -Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Für den Fall, dass die Dosis eines der Einzelwirkstoffe angepasst oder einer der Einzelwirkstoffe abgesetzt werden muss, stehen separate DTG- und RPV-Präparate zur Verfügung (siehe Interaktionen). Im Falle eines Absetzens eines der Einzelwirkstoffe sollte ein anderes Kombinationsregime verwendet werden. In solchen Fällen sollte der Arzt die jeweilige Fachinformation konsultieren.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Juluca für Erwachsene beträgt eine Tablette einmal täglich oral zu einer Mahlzeit.
• -Dosierungsanpassung
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Juluca mit Rifabutin sollte zeitgleich mit Juluca eine zusätzliche 25 mg Rilpivirin Tablette täglich eingenommen werden, für die Dauer der Rifabutin Koadministration.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird eine Anwendung von Juluca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Die Datenlage zur Anwendung von Juluca bei Patienten ab 65 Jahren ist begrenzt (siehe Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen). Juluca sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Juluca mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Juluca mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Pharmakokinetik). Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme. Juluca wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht untersucht. Deshalb wird Juluca für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Kontraindikationen
• -Juluca ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder Rilpivirin oder einem der Hilfsstoffe der Fixdosiskombination.
• -Juluca ist kontraindiziert in Kombination mit folgenden Arzneistoffen (siehe Interaktionen):
• -·Antiarrhythmika: Dofetilid oder Pilsicainid
• -·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• -·Mittel gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifapentin
• -·Protonenpumpenhemmer (wie Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol)
• -·Glukokortikoide: systemisches Dexamethason (ausser Behandlung mit einer Einzeldosis)
• -·Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen unter Dolutegravir wurde berichtet, die gekennzeichnet waren durch Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Diese Ereignisse wurden bei weniger als 1% der Teilnehmer, die Dolutegravir in Phase III klinischen Studien erhielten, berichtet. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind schwere Haut- und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Fälle von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) unter Rilpivirin-haltigen Therapien gemeldet worden. Einige Hautreaktionen gingen mit konstitutionellen Symptomen wie etwa Fieber einher, andere mit Organfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum. In den klinischen Phase-3-Studien mit Rilpivirin wurden bei 3% der Teilnehmer behandlungsbedingte Exantheme mindestens zweiten Grades berichtet. Exantheme vierten Grades wurden nicht beschrieben. Juluca ist sofort abzusetzen, falls Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschliesslich (aber nicht beschränkt auf) starkes Exanthem oder Exanthem begleitet von Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Hautbläschen oder Schälen der Haut, Schleimhautbeteiligung (orale Bläschen oder Läsionen), Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem, Schwierigkeiten beim Atmen. Der klinische Status sowie die Laborwerte inkl. Leber-Aminotransferasen sollten überwacht werden, und es sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wird die Behandlung mit Juluca nach Einsetzen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• -Kardiovaskuläres System
• -Rilpivirin wurde in supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls des Elektrokardiogramms in Verbindung gebracht (siehe Interaktionen und Eigenschaften/Wirkungen). Juluca sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes oder bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einem Risiko für Torsades de Pointes einhergehen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Ãœber das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• -Patienten mit Hepatitis B oder C
• -Bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine klinischen Daten vor. Juluca enthält kein antivirales Hepatitis-B-Arzneimittel und behandelt daher keine Hepatitis B. Ärzte sollten sich auf die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien zur Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion beziehen. Bei Patienten mit Hepatitis C Koinfektion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden, wurde verglichen mit Patienten, die nicht koinfiziert waren, eine höhere Inzidenz von Leberwerterhöhungen (Grad 1) beobachtet. Die Ãœberwachung der Leberfunktionswerte wird bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion empfohlen.
• -Hepatotoxizität:
• -Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin). Eine Ãœberwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• -Schwangerschaft
• -Juluca sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Juluca ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Juluca einnehmen, sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht (siehe Schwangerschaft).
• -Opportunistische Infektionen
• -Auch unter Juluca oder einer anderen antiretroviralen Behandlung besteht stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Ãœberwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.
• -Infektionsübertragung
• -Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapien einschliesslich der Behandlung mit Juluca das Risiko einer Ãœbertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Es sollten weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um eine Ãœbertragung der HIV-Infektion zu vermeiden.
• +Composition
• +Principe actif: dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine).
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique, fumarate de stéaryle sodique, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone K30, polysorbate 20, cellulose microcristalline silicifiée
• +Pelliculage: alcool polyvinilique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé à 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Juluca est utilisé comme schéma thérapeutique complet, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous traitement antiviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique et sans résistance documentée ou cliniquement suspectée du VIH à l'un des principes actifs antirétroviraux de Juluca (voir Propriétés/Effets/Efficacité clinique).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Si le patient a oublié une dose de Juluca, il doit prendre cette dose avec un repas dès qu'il s'aperçoit de son oubli et s'il reste plus de 12 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose omise et doit poursuivre son schéma de prise habituel.
• +Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise de Juluca, un autre comprimé doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise de Juluca, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de Juluca avant la prochaine dose prévue.
• +Des préparations séparées de DTG et de RPV sont disponibles au cas où un ajustement posologique ou l'arrêt de l'un des principes actifs s'avère nécessaire (voir Interactions). En cas d'arrêt de l'un des principes actifs, un autre traitement combiné doit être utilisé. Dans ces cas, le médecin doit consulter l'information professionnelle correspondante.
• +Adultes
• +La dose recommandée de Juluca chez l'adulte est d'un comprimé une fois par jour à prendre par voie orale avec un repas.
• +Ajustement posologique
• +En cas d'administration concomitante de Juluca et de rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être pris aussi longtemps que la rifabutine est coadministrée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +Les données de sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, l'utilisation de Juluca chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données concernant l'utilisation de Juluca chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients). Juluca doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Juluca doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, Juluca ne doit être associé à un inhibiteur puissant du CYP3A que si le bénéfice est supérieur aux risques (voir Pharmacocinétique). On ne dispose d'aucune donnée chez les patients dialysés; cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population de patients (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score A ou B de Child-Pugh). Les paramètres hépatiques cliniques et biologiques de ces patients doivent toutefois être surveillés comme chez les patients atteints d'hépatite B et/ou C, voir Mises en garde et précautions. Juluca n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh). Juluca n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Contre-indications
• +Juluca est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à la rilpivirine ou à l'un des excipients de l'association à dose fixe.
• +Juluca est contre-indiqué en association avec les médicaments suivants (voir Interactions):
• +·Antiarythmiques: dofétilide ou pilsicaïnide
• +·Anticonvulsivants: carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• +·Antimycobactériens: rifampicine, rifapentine
• +·Inhibiteurs de la pompe à protons (tels qu'oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et rabéprazole)
• +·Glucocorticoïdes: dexaméthasone systémique (sauf traitement par une dose unique)
• +·Millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, notamment des lésions hépatiques, ont été rapportées au cours du traitement par le dolutégravir. Ces évènements ont été rapportés chez moins de 1% des sujets ayant reçu du dolutégravir dans les études cliniques de phase III. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères, y compris des cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été rapportées lors de traitements contenant de la rilpivirine. Certaines réactions cutanées étaient associées à des symptômes généraux tels qu'une fièvre et d'autres étaient associées à des dysfonctions organiques, y compris une augmentation des enzymes hépatiques sériques. Dans les études cliniques de phase III réalisées avec la rilpivirine, des exanthèmes de grade 2 au moins, liés au traitement, ont été rapportés chez 3% des sujets. Des exanthèmes de grade 4 n'ont pas été décrits. Juluca doit être arrêté immédiatement si des signes ou des symptômes de réactions cutanées ou d'hypersensibilité sévères se manifestent, y compris (mais non exclusivement) des exanthèmes sévères ou des exanthèmes accompagnés de fièvre, de sensation de malaise général, d'abattement, de douleurs musculaires ou articulaires, de vésicules ou de desquamation cutanée, d'atteinte des muqueuses (cloques buccales ou lésions buccales), de conjonctivite, d'Å“dème facial, d'hépatite, d'éosinophilie, d'angio-Å“dème ou de difficultés respiratoires. L'état clinique et les valeurs biologiques, dont les aminotransférases hépatiques, doivent être surveillés et un traitement approprié doit être instauré. Un retard dans l'arrêt du traitement par Juluca après la survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction mettant en jeu le pronostic vital du patient.
• +Système cardiovasculaire
• +À des doses suprathérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Interactions et Propriétés/Effets). Juluca doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments connus pour présenter un risque de torsades de pointes ou chez les patients atteints de maladies s'accompagnant d'un risque de torsades de pointes.
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes, peut apparaître au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART). De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à CMV, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit immédiatement être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à l'apparition des symptômes est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Patients atteints d'hépatite B ou C
• +Aucune donnée clinique n'est disponible chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Juluca ne contient pas de médicament contre le virus de l'hépatite B et ne traite donc pas l'hépatite B. Les médecins doivent se référer aux directives thérapeutiques actuelles pour traiter l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. Une incidence plus élevée d'augmentations des paramètres hépatiques (grade 1) a été observée chez les patients traités par le dolutégravir et la rilpivirine et co-infectés par le virus de l'hépatite C par rapport à ceux qui n'étaient pas co-infectés. La surveillance des paramètres hépatiques est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
• +Hépatotoxicité
• +Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir ou de rilpivirine (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir ou de rilpivirine et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
• +Grossesse
• +Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• +Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Juluca et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Juluca d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition (voir Grossesse).
• +Infections opportunistes
• +Également sous Juluca, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
• +Transmission de l'infection
• +Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, y compris le traitement par Juluca, ne préviennent pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou par voie sanguine. Des mesures de précautions appropriées restent donc nécessaires pour prévenir une transmission de l'infection par le VIH.
• -Juluca enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin- Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir oder Rilpivirin beeinflusst wird (siehe Kontraindikationen und Interaktionen).
• -Juluca darf nicht gleichzeitig mit Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Juluca 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe Interaktionen).
• -Es wird empfohlen, Juluca 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen; Alternative: gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit (siehe Interaktionen).
• -Juluca darf nicht gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden. Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 h vor oder 12 h nach Einnahme von H2-Rezeptor-Antagonisten zu verabreichen (siehe Interaktionen).
• -Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe Interaktionen).
• -Interaktionen
• -Da Juluca Dolutegravir plus Rilpivirin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Juluca vorkommen. Es existieren keine signifikanten Interaktionen zwischen Dolutegravir und Rilpivirin.
• -Einfluss von Juluca auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Es wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Wirkstoffen beeinflusst, die Substrate von Cytochrom-P450-Enzymen, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) oder der Transporter P-Glycoprotein (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) oder MRP4 sind.
• -In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte bzw. eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
• -In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der In-vivo-Exposition besitzt Dolutegravir ein geringes Potential einer Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• -In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch keine wesentlichen Auswirkungen auf die In-vivo-Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich. Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
• -Einfluss von Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Es ist nicht wahrscheinlich, dass Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Wirkstoffen besitzt, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden.
• -Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Juluca
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir
• -Dolutegravir wird hauptsächlich durch den UGT1A1-vermittelten Metabolismus eliminiert. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
• -In vitro ist Dolutegravir kein Substrat des humanen OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Wirkstoffe, die nur diese Transporter modulieren, keinen Einfluss auf die Dolutegravir-Plasmakonzentration haben.
• -Dolutegravir darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Antazida einzunehmen.
• -Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin
• -Rilpivirin wird primär über CYP3A metabolisiert, und Wirkstoffe, die CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sind, könnten daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Pharmakokinetik). Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A-Inhibitoren sind, könnte in erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin resultieren.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen.
• -Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Wirkstoffe, die das QT-Intervall verlängern
• -Die Datenlage zu potentiellen pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Rilpivirin und Wirkstoffen, die das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm verlängern, ist begrenzt. In einer Studie an gesunden Probanden führten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Arzneimitteln, die bekanntermassen Torsade de Pointes verursachen können, sollte vorsichtig erfolgen.
• -Erwiesene und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Substanzen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die nachfolgende Auflistung von Arzneimittelinteraktionen erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien oder auf vorhergesagten Interaktionen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potentials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts. Es wird nicht erwartet, dass Juluca zusammen mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV-1 angewendet wird, und die Informationen werden nur zu Referenzzwecken bereitgestellt.
• -Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse Wirkstoff Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir, Rilpivirin oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs* Klinische Bemerkung
• -Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
• -Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓ (↑ mit Delavirdin) Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und anderen NNRTI wird nicht empfohlen.
• -Protease-Hemmer (PI): Atazanavir (ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% CÏ„ ↑ 180% ATV ↔ Rilpivirin ↑ Atazanavir kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erhöhen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Protease-Hemmer: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% CÏ„ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ Atazanavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erhöhen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Protease-Hemmer: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% CÏ„ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ Tipranavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen und die Konzentrationen von Dolutegravir vermindern. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
• -Protease-Hemmer: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% CÏ„ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Fosamprenavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -Protease-Hemmer: Lopinavir/Ritonavir (LPV+RTV) † Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ CÏ„ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 52% Cmax ↑ 29% Cmin ↑ 74% Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Lopinavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Protease-Hemmer: Darunavir/Ritonavir (DRV+RTV)† Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 130% Cmax ↑ 79% Cmin ↑ 178% Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Darunavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Tenofovirdisoproxilfumarat† Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↓3% CÏ„ ↓ 8% Effekt von Dolutegravir: Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 9% CÏ„ ↑ 19% Rilpivirin ↔ Effekt von Rilpivirin: Tenofovir ↑ AUC ↑ 23% Cmax ↑ 19% Cmin ↑ 24% Tenofovir veränderte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin nicht in klinisch relevantem Mass. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere antivirale Wirkstoffe
• -Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% CÏ„ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Rilpivirin ↔ Es wird nicht erwartet, dass Daclatasvir die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir in klinisch relevantem Mass verändert. Dolutegravir veränderte die Plasmakonzentrationen von Daclatasvir nicht. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sonstige Wirkstoffe
• -Dofetilid Pilsicainid Effekt von Dolutegravir: Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Juluca und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der potentiell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• -Antikonvulsiva: Carbamazepin Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Effekt von Carbamazepin: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% CÏ„ ↓ 73% Rilpivirin ↓ Metabolische Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und diesen metabolischen Induktoren ist kontraindiziert.
• -Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓ Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Produkten, die Johanniskraut enthalten, kann die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Produkten, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.
• -Protonenpumpenhemmer: Omeprazol† Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Omeprazol) AUC ↓ 40% Cmax ↓ 40% Cmin ↓ 33% Omeprazol (durch Rilpivirin) AUC ↓14% Cmax ↓14% Cmin NA Protonenpumpenhemmer können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Protonenpumpenhemmern ist kontraindiziert.
• -H2-Rezeptor-Antagonisten: Famotidin† Cimetidin Nizatidin Ranitidin Dolutegravir ↔ Rilpivirin: Einnahme von Famotidin 12 Stunden vor Rilpivirin AUC ↓ 9% Cmax ↔ Cmin NA Einnahme von Famotidin 2 Stunden vor Rilpivirin AUC ↓ 76% Cmax ↓ 85% Cmin NA Einnahme von Famotidin 4 Stunden nach Rilpivirin AUC ↑ 13% Cmax ↑ 21% Cmin NA H2-Rezeptor-Antagonisten können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern. Juluca sollte mindestens 4 Stunden vor oder mindestens 12 Stunden nach H2-Rezeptor-Antagonisten angewendet werden.
• -Antazida (z.B. Aluminium-Magnesium-Hydroxid und/oder Calciumcarbonat) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Rilpivirin ↓ Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern kann, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Juluca sollte mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Antazida eingenommen werden.
• -Calcium- oder Eisenergänzungsmittel (nicht-antazidisch) Calcium: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Eisen: Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Calcium- oder nicht-antazidischen Eisenergänzungspräparaten einzunehmen; Alternative: gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Metformin Gleichzeitige Anwendung mit Dolutegravir: Metformin ↑ AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Gleichzeitige Anwendung mit Rilpivirin: Metformin ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cmin NA Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Metformin begonnen oder beendet wird, sollte eine Dosisanpassung von Metformin erwogen werden, um die glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten.
• -Rifampicin† Rifapentin Dolutegravir ↓ (durch Rifampicin) AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% CÏ„ ↓ 72% Rifampicin ↔ Rilpivirin ↓ (durch Rifampicin) AUC ↓ 80% Cmax ↓ 69% Cmin ↓ 89% Rifampicin und Rifapentin können die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Rifampicin oder Rifapentin ist kontraindiziert.
• -Rifabutin Dolutegravir ↔ Rifabutin ↔ Rilpivirin (25 mg) ↓ AUC ↓ 42% Cmax ↓ 31% Cmin ↓ 48% Rilpivirin (50 mg) ↔ (im Vergleich mit Rilpivirin 25 mg allein) AUC ↑ 16% Cmax ↑ 43% Cmin ↔ Rifabutin verminderte die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin sollte zeitgleich mit Juluca eine zusätzliche Dosis von 25 mg Rilpivirin eingenommen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin gestoppt wird, sollte die zusätzliche Dosis von 25 mg Rilpivirin ebenfalls gestoppt werden.
• -Dexamethason (systemisch, ausser bei Gabe einer Einzeldosis) Rilpivirin ↓ Dolutegravir ↔ Dexamethason kann die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erheblich vermindern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca und Dexamethason ist kontraindiziert, ausser bei Gabe einer Einzeldosis. Es sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei langfristiger Anwendung.
• -Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Norethindron Effekt von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% CÏ„ ↑ 2% Effekt von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 7% Effekt von Rilpivirin: EE ↔ AUC ↔ Cmax ↑ 17% Cmin ↔ Effekt von Rilpivirin: Norethindron ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin/Norethindron nicht in klinisch relevantem Mass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca ist keine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• -Methadon Effekt von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% CÏ„ ↓ 1% Effekt von Rilpivirin: Methadon ↓ AUC ↓ 16% Cmax ↓ 14% CÏ„ ↓ 22% Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Methadon nicht in klinisch relevantem Mass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich. Es wird jedoch eine klinische Ãœberwachung nahegelegt, da die Methadon-Erhaltungstherapie bei manchen Patienten möglicherweise angepasst werden muss.
• -Azol-Antimykotika: Ketoconazol† Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Ketoconazol) AUC ↑ 49% Cmax ↑ 30% Cmin ↑ 76% Ketoconazol (durch Rilpivirin) AUC ↓ 24% Cmax ↔ Cmin ↓ 66% Azol-Antimykotika können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Clarithromycin Erythromycin Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↑ Clarithromycin und Erythromycin können die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn möglich, sollten Alternativen in Betracht gezogen werden, zum Beispiel Azithromycin.
• +Juluca contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +La prudence est de rigueur lors d'une coadministration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine, ou dont l'exposition peut être influencée par le dolutégravir ou la rilpivirine (voir Contre-indications et Interactions).
• +Juluca ne doit pas être administré en même temps que des antiacides. Il est recommandé d'administrer Juluca 4 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir Interactions).
• +Il est recommandé de prendre Juluca 4 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer, ou bien de les prendre ensemble avec un repas (voir Interactions).
• +Juluca ne doit pas être administré en même temps que des antagonistes des récepteurs H2. Il est recommandé d'administrer Juluca au moins 4 h avant ou 12 h après la prise d'antagonistes des récepteurs H2 (voir Interactions).
• +Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine au début et à la fin d'une coadministration de dolutégravir, pour maintenir le contrôle de la glycémie (voir Interactions).
• +Interactions
• +Juluca contenant du dolutégravir et de la rilpivirine, les interactions connues pour chacun de ces principes actifs peuvent aussi se produire avec Juluca. Il n'existe pas d'interactions significatives entre le dolutégravir et la rilpivirine.
• +Influence de Juluca sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Influence du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le dolutégravir ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de principes actifs qui sont des substrats des enzymes du cytochrome P450, de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) ou des transporteurs glycoprotéine P (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) ou MRP4.
• +In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• +Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT1 sont donc peu probables. Les effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
• +Influence de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Il est peu probable que la rilpivirine administrée à une dose de 25 mg une fois par jour ait des effets cliniquement significatifs sur l'exposition aux principes actifs métabolisés par les enzymes du CYP.
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir/de la rilpivirine
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
• +L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
• +L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 humains. Les principes actifs qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
• +Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides.
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rilpivirine
• +La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Par conséquent, les principes actifs qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient affecter la clairance de la rilpivirine (voir Pharmacocinétique). L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine. L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
• +L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments augmentant le pH gastrique pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine.
• +Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT
• +Les informations disponibles sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les principes actifs qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme sont limitées. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Propriétés/Effets). La prudence est recommandée lors de l'association de Juluca avec un médicament connu pour provoquer des torsades de pointes.
• +Les interactions établies et théoriques avec une sélection de substances antirétrovirales et non antirétrovirales sont présentées dans le Tableau 1. La liste ci-dessous des interactions médicamenteuses ne prétend pas être exhaustive. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité. Juluca n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antirétroviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre de référence.
• +Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
• +Classe de principes actifs coadministrés Principe actif Influence sur la concentration de dolutégravir, rilpivirine ou du principe actif coadministré* Remarque clinique
• +Principes actifs antirétroviraux contre le VIH-1
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: délavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine Dolutégravir ↓ Rilpivirine ↓ (↑ avec délavirdine) L'administration concomitante de Juluca et d'autres INNTI n'est pas recommandée.
• +Inhibiteur de la protéase (IP): atazanavir (ATV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% CÏ„ ↑ 180% ATV ↔ Rilpivirine ↑ L'atazanavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Inhibiteur de la protéase: atazanavir/ritonavir (ATV/RTV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% CÏ„ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Rilpivirine ↑ L'atazanavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Inhibiteur de la protéase: tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% CÏ„ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Rilpivirine ↑ Le tipranavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine et diminuer les concentrations de dolutégravir. L'administration concomitante de Juluca et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Inhibiteur de la protéase: fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% CÏ„ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Rilpivirine ↑ Le fosamprénavir/ritonavir diminue les concentrations plasmatiques de dolutégravir; mais cet effet n'a pas causé de diminution de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). Le fosamprénavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, d'autres associations doivent être utilisées dans la mesure du possible.
• +Inhibiteur de la protéase: lopinavir/ritonavir (LPV+RTV) † Dolutégravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ CÏ„ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Rilpivirine ↑ ASC ↑ 52% Cmax ↑ 29% Cmin ↑ 74% L'administration concomitante de rilpivirine et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Inhibiteur de la protéase: darunavir/ritonavir (DRV+RTV) † Dolutégravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Rilpivirine ↑ ASC ↑ 130% Cmax ↑ 79% Cmin ↑ 178% L'administration concomitante de rilpivirine et de darunavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse: fumarate de ténofovir disoproxil† Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↓3% CÏ„ ↓ 8% Effet du dolutégravir: Ténofovir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 9% CÏ„ ↑ 19% Rilpivirine ↔ Effet de la rilpivirine: Ténofovir ↑ ASC ↑ 23% Cmax ↑ 19% Cmin ↑ 24% Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Autres principes actifs antiviraux
• +Daclatasvir Dolutégravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% CÏ„ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Rilpivirine ↔ Le daclatasvir ne devrait pas exercer d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de daclatasvir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Autres principes actifs
• +Dofétilide Pilsicaïnide Effet du dolutégravir: Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ L'administration concomitante de Juluca et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale de concentrations élevées de dofétilide ou de pilsicaïnide.
• +Anticonvulsivants: carbamazépine oxcarbazépine phénytoïne phénobarbital Effet de la carbamazépine: Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% CÏ„ ↓ 73% Rilpivirine ↓ Les inducteurs métaboliques peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de ces inducteurs métaboliques est contre-indiquée.
• +Préparations à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum) Dolutégravir ↓ Rilpivirine ↓ L'administration concomitante de Juluca et de produits contenant du millepertuis peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons: oméprazole† lansoprazole rabéprazole pantoprazole ésoméprazole Dolutégravir ↔ Rilpivirine (par l'oméprazole) ASC ↓ 40% Cmax ↓ 40% Cmin ↓ 33% Oméprazole (par la rilpivirine) ASC ↓14% Cmax ↓14% Cmin NA Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et d'inhibiteurs de la pompe à protons est contre-indiquée.
• +Antagonistes des récepteurs H2: famotidine† cimétidine nizatidine ranitidine Dolutégravir ↔ Rilpivirine: Prise de la famotidine 12 heures avant la rilpivirine ASC ↓ 9% Cmax ↔ Cmin NA Prise de la famotidine 2 heures avant la rilpivirine ASC ↓ 76% Cmax ↓ 85% Cmin NA Prise de la famotidine 4 heures après la rilpivirine ASC ↑ 13% Cmax ↑ 21% Cmin NA Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Juluca doit être pris au moins 4 heures avant ou au moins 12 heures après la prise d'antagonistes des récepteurs H2.
• +Antiacides (p.ex. hydroxyde d'aluminium-magnésium et/ou carbonate de calcium) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Rilpivirine ↓ La prudence est de mise, car l'administration concomitante peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Juluca doit être pris au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides.
• +Suppléments de calcium ou de fer (non antiacides) Calcium: Dolutégravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Fer: Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Il est recommandé de prendre Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de suppléments de fer non antiacides, ou bien de les prendre ensemble avec un repas.
• +Metformine Administration concomitante avec le dolutégravir: Metformine ↑ ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Administration concomitante avec la rilpivirine: Metformine ↔ ASC ↔ Cmax ↔ Cmin NA L'administration concomitante de dolutégravir a augmenté les concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une coadministration de Juluca et de metformine, afin de maintenir le contrôle de la glycémie.
• +Rifampicine† Rifapentine Dolutégravir ↓ (par la rifampicine) ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% CÏ„ ↓ 72% Rifampicine ↔ Rilpivirine ↓ (par la rifampicine) ASC ↓ 80% Cmax ↓ 69% Cmin ↓ 89% La rifampicine et la rifapentine peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de rifampicine ou de rifapentine est contre-indiquée.
• +Rifabutine Dolutégravir ↔ Rifabutine ↔ Rilpivirine (25 mg) ↓ ASC ↓ 42% Cmax ↓ 31% Cmin ↓ 48% Rilpivirine (50 mg) ↔ (par rapport à 25 mg de rilpivirine seule) ASC ↑ 16% Cmax ↑ 43% Cmin ↔ La rifabutine a diminué les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Lorsque Juluca est coadministré avec la rifabutine, une dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être prise en même temps que Juluca. Lorsque l'administration concomitante de rifabutine est arrêtée, il convient d'arrêter également la prise de la dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine.
• +Dexaméthasone (systémique, sauf en cas d'administration d'une dose unique) Rilpivirine ↓ Dolutégravir ↔ La dexaméthasone peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de dexaméthasone est contre-indiquée, sauf en cas d'administration d'une dose unique. Des alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
• +Contraceptifs oraux (éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Noréthindrone Effet du dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% CÏ„ ↑ 2% Effet du dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 7% Effet de la rilpivirine: EE ↔ ASC ↔ Cmax ↑ 17% Cmin ↔ Effet de la rilpivirine: Noréthindrone ↔ ASC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ L'association dolutégravir/rilpivirine n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de norelgestromine/noréthindrone. Aucun ajustement de la dose des contraceptifs oraux n'est nécessaire en cas de coadministration avec Juluca.
• +Méthadone Effet du dolutégravir: Méthadone ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% CÏ„ ↓ 1% Effet de la rilpivirine: Méthadone ↓ ASC ↓ 16% Cmax ↓ 14% CÏ„ ↓ 22% L'association dolutégravir/rilpivirine n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire en cas de coadministration avec Juluca. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car le traitement d'entretien par la méthadone doit éventuellement être ajusté chez certains patients.
• +Antimycosiques azolés: kétoconazole† fluconazole itraconazole posaconazole voriconazole Dolutégravir ↔ Rilpivirine (par le kétoconazole) ASC ↑ 49% Cmax ↑ 30% Cmin ↑ 76% Kétoconazole (par la rilpivirine) ASC ↓ 24% Cmax ↔ Cmin ↓ 66% Les antimycosiques azolés peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Clarithromycine Érythromycine Dolutégravir ↔ Rilpivirine ↑ La clarithromycine et l'érythromycine peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Des alternatives doivent si possible être envisagées, par exemple l'azithromycine.
• -* Wenn pharmakokinetische Parameter dargestellt sind, wurde die Interaktion zwischen Dolutegravir und/oder Rilpivirin und dem jeweiligen Wirkstoff im Rahmen einer klinischen Studie beurteilt. Bei allen anderen aufgeführten Arzneimittelinteraktionen handelt es sich um Vorhersagen.
• -† Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der empfohlenen Dosis von Rilpivirin durchgeführt, um den maximalen Einfluss auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu untersuchen.
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve; Cmax = beobachtete Spitzenkonzentration, Cmin = beobachtete Mindestkonzentration, CÏ„ = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls; NA=nicht abgeschätzt
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Juluca einnehmen, sollten während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben
• -Schwangerschaft
• -Juluca sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Juluca ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien zu Dolutegravir und Rilpivirin bei Schwangeren durchgeführt.
• -In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Zur Ãœberwachung der maternalen bzw. fetalen Daten von schwangeren Frauen wurde ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie eingerichtet (http://www.apregistry.com). Dabei handelt es sich um eine prospektive Beobachtungsstudie mit freiwilliger Registrierung der Exposition, um Daten über Schwangerschaftsausgänge unter antiretroviralen Präparaten erfassen und auswerten zu können. Zu Rilpivirin liegen in ausreichendem Mass Expositionen während des ersten Trimenons vor, um einen mindestens zweifachen Anstieg des Risikos allgemeiner Geburtsfehler nachweisen zu können. Bis heute wurde kein derartiger Anstieg festgestellt.
• -Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Therapieregimes während der Schwangerschaft niedriger lag als in der postpartalen Phase (6-12 Wochen) (siehe Pharmakokinetik). Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
• -In Anbetracht
• -·des bis anhin ungeklärten vermehrten Auftretens von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben (siehe oben)
• -·der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe Pharmakokinetik) und
• -·der fehlenden Möglichkeit eine höhere Dosis von Rilpivirin mit Juluca zu verabreichen und der fehlenden Erfahrung mit höheren Rilpivirin-Dosen bei Schwangeren, sowie der
• -·sehr begrenzten Erfahrung mit der Anwendung von Juluca in der Schwangerschaft allgemein (siehe oben)
• -wird bei Patientinnen, die während einer Juluca-Behandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlungsmethode
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert. Es wurde eine Plazentagängigkeit von Dolutegravir bei Tieren gezeigt (siehe Präklinische Daten).
• -Studien an Ratten und Kaninchen mit Rilpivirin haben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fetale Toxizität, Auswirkung auf die Fortpflanzungsfunktion oder Teratogenität ergeben (siehe Präklinische Daten).
• -Stillzeit
• -Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder möglichst nicht stillen sollten, um eine HIV-Ãœbertragung zu vermeiden. Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in die Muttermilch übergeht, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund einer möglichen HIV-Ãœbertragung und möglichen unerwünschten Ereignissen bei gestillten Säuglingen wird das Stillen während einer Therapie mit Juluca nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen von Dolutegravir und/oder Rilpivirin auf die männliche oder weibliche Fertilität beim Menschen liegen keine Informationen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir oder Rilpivirin auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Juluca auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Juluca sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Juluca enthält Dolutegravir plus Rilpivirin, daher kann mit den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der jeweiligen Einzelwirkstoffe gerechnet werden (Tabelle 2).
• -Bei unerwünschten Wirkungen handelt es sich um unerwünschte Ereignisse, bei denen auf Grundlage einer umfassenden Beurteilung der verfügbaren Informationen zu diesem Ereignis von einem plausiblen Zusammenhang mit dem Arzneimittel ausgegangen wird. Ein Kausalzusammenhang kann in einzelnen Fällen nicht zuverlässig festgestellt werden. Weiter ist zu beachten, dass die in klinischen Arzneimittelstudien beobachtete Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen nicht unmittelbar mit der Häufigkeit in klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln verglichen werden kann, da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden. Zudem entspricht die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien nicht unbedingt der Häufigkeit in der klinischen Praxis.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Rahmen einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen 2b und 3 mit den Einzelwirkstoffen festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Die UAW von Dolutegravir plus Rilpivirin, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Phase-3-Studien (SWORD-1 und SWORD-2) ermittelt wurden, deckten sich mit dem Profil und Schweregrad von UAW der jeweiligen Einzelwirkstoffe bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen. Unter der Kombination von Dolutegravir plus Rilpivirin wurden weder zusätzliche UAW noch eine Zunahme von Häufigkeit oder Schweregrad von UAW verzeichnet. Behandlungsbedingte UAW, die im Rahmen der gepoolten Analyse der Studien SWORD-1 und SWORD-2 bei mindestens 2% der Studienteilnehmer in den Behandlungsarmen beobachtet wurden, waren Durchfall und Kopfschmerzen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen der Einzelwirkstoffe von Juluca
• -System Häufigkeit* DTG RPV
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Ãœberempfindlichkeit (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Immunrekonstitutionssyndrom
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Abnorme Träume Depression, Angst Depression Schlaflosigkeit Abnorme Träume Schlafstörungen
• -Gelegentlich Suizidgedanken oder -versuche (insbesondere bei Patienten mit Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte) Depressive Verstimmung
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Häufig Schwindel Kopfschmerzen Schwindel
• -Gelegentlich Schläfrigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Ãœbelkeit Durchfall
• -Häufig Bauchschmerzen Erbrechen Flatulenz Schmerzen im Oberbauch Abdominale Beschwerden Bauchschmerzen Ãœbelkeit Erbrechen
• -Gelegentlich Abdominale Beschwerden
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Häufig Transaminasen erhöht
• -Gelegentlich Hepatitis
• -Funktionsstörungen der Haut Häufig Hautausschlag Juckreiz Hautausschlag
• -Allgemeine Erkrankungen Häufig Abgeschlagenheit Abgeschlagenheit
• +* Lorsque des paramètres pharmacocinétiques figurent dans ce tableau, l'interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le principe actif respectif a été évaluée dans une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles prédites.
• +† Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine supérieure à celle recommandée afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément.
• +Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = aucune modification significative; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale observée, Cmin = concentration minimale observée, CÏ„ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration; NA=non évaluée
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer qui prennent Juluca doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement.
• +Grossesse
• +Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• +Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Juluca et on exclura une grossesse. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• +Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir et de rilpivirine chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• +L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fÅ“tal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• +Un registre des grossesses sous traitement antirétroviral a été établi pour surveiller les données maternelles et fÅ“tales des femmes enceintes (http://www.apregistry.com). Il s'agit d'une étude observationnelle prospective avec enregistrement facultatif de l'exposition, destinée à recueillir et à évaluer des données sur l'issue des grossesses sous antirétroviraux. Le nombre d'expositions à la rilpivirine, disponibles pendant le premier trimestre de la grossesse, est suffisant pour pouvoir démontrer un doublement du risque de malformations congénitales générales. Aucune élévation de ce risque n'a été constatée à ce jour.
• +On dispose de données limitées issues de l'administration de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux chez 19 femmes enceintes, pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles de 15 femmes montrent que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant la grossesse était inférieure à celle observée durant le post-partum (6 à 12 semaines) (voir Pharmacocinétique). Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude étaient virologiquement supprimées à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
• +Compte tenu
• +·de la fréquence accrue, inexpliquée à ce jour, d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement antirétroviral contenant du dolutégravir au moment de la conception (voir plus haut);
• +·de l'exposition réduite à la rilpivirine pendant la grossesse (voir Pharmacocinétique);
• +·de l'impossibilité d'administrer une dose supérieure de rilpivirine avec Juluca et de l'absence d'expérience de doses de rilpivirine plus élevées chez les femmes enceintes et
• +·de l'expérience très limitée de l'utilisation de Juluca pendant la grossesse en général (voir ci-dessus),
• +il est recommandé chez les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Juluca de changer de traitement anti-VIH, sauf s'il n'y a pas d'autre méthode thérapeutique appropriée.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir Données précliniques).
• +Des études menées avec la rilpivirine chez le rat et le lapin n'ont pas montré de signes de toxicité embryonnaire ou fÅ“tale pertinente, d'effets sur la fonction de reproduction ou de tératogénicité (voir Données précliniques).
• +Allaitement
• +D'après les recommandations d'experts en santé, les femmes infectées par le VIH devraient dans la mesure du possible renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH. Bien que cela ne soit pas démontré chez l'être humain, on doit supposer sur la base des expérimentations animales que le dolutégravir passe dans le lait maternel. On ignore si la rilpivirine passe dans le lait maternel. En raison du risque de transmission du VIH et des éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Juluca.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas d'informations sur les effets du dolutégravir et/ou de la rilpivirine sur la fertilité des hommes et des femmes. Les expérimentations animales n'ont montré aucune influence du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité masculine ou féminine (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence de Juluca sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Juluca doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Juluca contenant du dolutégravir et de la rilpivirine, on peut donc s'attendre aux effets indésirables (EI) observés avec chacun des principes actifs (Tableau 2).
• +Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels une évaluation détaillée des informations disponibles sur cet événement suggère un lien plausible avec le médicament. Dans des cas isolés, un lien de causalité fiable peut ne pas être établi. En outre, il faut noter que la fréquence des effets indésirables observée dans les études cliniques ne peut pas être directement comparée à la fréquence rapportée dans les études cliniques menées avec d'autres médicaments, car les études cliniques sont réalisées dans des conditions très différentes. En outre, la fréquence des effets indésirables rapportée dans les études cliniques ne correspond pas forcément à la fréquence observée dans la pratique clinique.
• +Les effets indésirables (EI) observés dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase IIb et de phase III avec les principes actifs pris séparément sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes de MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés rapportés.
• +Les EI de l'association de dolutégravir et de rilpivirine, identifiés dans une analyse des données cumulées d'études cliniques de phase III (SWORD-1 et SWORD-2) ont concordé avec le profil et la sévérité des EI des principes actifs pris séparément et utilisés avec d'autres antirétroviraux. Au cours du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine, aucun EI supplémentaire ni aucune augmentation de la fréquence ou de la sévérité des EI n'ont été enregistrés. Les EI liés au traitement et observés dans l'analyse cumulée des études SWORD-1 et SWORD-2 chez au moins 2% des sujets inclus dans les bras traités étaient des diarrhées et des céphalées.
• +Tableau 2: Effets indésirables des différents principes actifs de Juluca
• +Système Fréquence* DTG RPV
• +Affections du système immunitaire Occasionnels Hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions) Syndrome de restauration immunitaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Perte d'appétit
• +Affections psychiatriques Fréquents Insomnie Rêves anormaux Dépression, anxiété Dépression Insomnie Rêves anormaux Troubles du sommeil
• +Occasionnels Idées suicidaires ou tentatives de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique) Humeur dépressive
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphalées
• +Fréquents Sensations vertigineuses Céphalées Sensations vertigineuses
• +Occasionnels Somnolence
• +Affections gastro-intesitnales Très fréquents Nausées Diarrhées
• +Fréquents Douleurs abdominales Vomissements Flatulences Douleur abdominale haute Gêne abdominale Douleurs abdominales Nausées Vomissements
• +Occasionnels Gêne abdominale
• +Affections hépatobiliaires Fréquents Augmentation des transaminases
• +Occasionnels Hépatite
• +Affections de la peau Fréquents Éruption cutanée Prurit Éruption cutanée
• +Troubles généraux Fréquents Abattement Abattement
• -* Die zugeschriebene Häufigkeit beruht auf der maximalen Häufigkeit in den gepoolten SWORD-Studien oder in Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen.
• -Laborwert-Veränderungen
• -Laboranomalien/ausgewählte Laboranomalien mit Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert und bei mindestens 2% der Teilnehmer die Toxizität mit höchstem Schweregrad darstellten, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien (Klassen 2 und 3 bis 4; Woche 48, gepoolte Analysen) in SWORD-1 und SWORD-2 Studien
• -Laborparameter Dolutegravir + Rilpivirin (N=513) Aktuelles antivirales Regime (CAR) (N=511)
• -ALT Grad 2 (>2.5-5× ULN) Grad 3-4 (>5.0× ULN) 2% <1% <1% <1%
• -AST Grad 2 (>2.5-5× ULN) Grad 3-4 (>5.0× ULN) <1% <1% 2% <1%
• -Totales Bilirubin
• -Grad 2 (1.6-2.5× ULN) Grad 3-4 (>2.5× ULN) 2% 0% 4% 3%
• -Kreatinkinase
• -Grad 2 (6.0-9.9× ULN) Grad 3-4 (≥10.0× ULN) <1% 1% <1% 2%
• -Hyperglykämie
• -Grad 2 (126-250 mg/dl) Grad 3-4 (>250 mg/dl) 4% <1% 5% <1%
• +* La fréquence attribuée repose sur la fréquence maximale observée dans les études SWORD cumulées ou dans les études réalisées avec chacun des principes actifs.
• +Anomalies biologiques
• +Les anomalies biologiques/une sélection d'anomalies biologiques avec aggravation par rapport à la valeur initiale et représentant la toxicité de sévérité maximale chez au moins 2% des sujets sont présentées dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Anomalies biologiques sélectionnées (classes 2 et 3 jusqu'à 4; semaine 48, analyses cumulées) dans les études SWORD-1 et SWORD-2
• +Paramètres biologiques Dolutégravir + rilpivirine (N=513) Traitement antiviral en cours (CAR) (N=511)
• +ALAT grade 2 (>2,5-5× LSN) Grade 3-4 (>5,0× LSN) 2% <1% <1% <1%
• +ASAT grade 2 (>2,5-5× LSN) Grade 3-4 (>5,0× LSN) <1% <1% 2% <1%
• +Bilirubine totale
• +Grade 2 (1,6-2,5× LSN) Grade 3-4 (>2,5× LSN) 2% 0% 4% 3%
• +Créatine kinase
• +Grade 2 (6,0-9,9× LSN) Grade 3-4 (≥10,0× LSN) <1% 1% <1% 2%
• +Hyperglycémie
• +Grade 2 (126-250 mg/dl) Grade 3-4 (>250 mg/dl) 4% <1% 5% <1%
• -Grad 2 (>1.5-3.0× ULN) Grad 3-4 (>3.0× ULN) 5% 2% 5% 2%
• +Grade 2 (>1,5-3,0× LSN) Grade 3-4 (>3,0× LSN) 5% 2% 5% 2%
• -ULN = Upper Limit of normal
• -Veränderungen im Serum-Creatinin: Dolutegravir und Rilpivirin erhöhen das Serum-Creatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Creatinin, ohne die glomeruläre Nierenfunktion zu beeinträchtigen (siehe Eigenschaften/Wirkungen/Auswirkungen auf die Nierenfunktion). Zunahmen des Serum-Creatinins traten innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung mit Dolutegravir plus Rilpivirin auf und blieben über 48 Wochen stabil. Nach 48 Wochen Behandlung mit Dolutegravir plus Rilpivirin wurde eine mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 0,093 mg pro dl (Bereich: -0,30 bis 0,58 mg pro dl) beobachtet. Diese Änderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Serum-Lipide: Zu Woche 48 waren Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und Gesamtcholesterin zu HDL-Verhältnis zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
• -Pädiatrische Patienten
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien mit Dolutegravir plus Rilpivirin an Kindern und Jugendlichen vor.
• -Koinfektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus
• -Bei Patienten, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden und mit Hepatitis C koinfiziert waren, zeigte sich gegenüber Patienten ohne Koinfektion eine höhere Inzidenz von erhöhten Leberparametern (Grad 1). Dolutegravir plus Rilpivirin wurde bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion nicht untersucht.
• -Post-Marketing-Daten
• -Neben den unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studiendaten werden nachfolgend unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die seit der Zulassung während der Anwendung von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beobachtet wurden. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihres potentiellen kausalen Zusammenhangs mit Dolutegravir eingeschlossen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie
• -Untersuchungen: Gelegentlich: Gewichtszunahme
• -Das folgende Ereignis wurde in einer Dolutegravir-haltigen Behandlung berichtet. Die Beitrag von Dolutegravir in diesem Fall ist unklar.
• -Hepatobiliäre Störungen:
• -Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• -Haut- und Unterhautgewebestörungen: schwere Haut- und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich DRESS
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die Erfahrung mit einer Ãœberdosierung von Juluca oder den jeweiligen Einzelwirkstoffen Dolutegravir und Rilpivirin ist begrenzt.
• -Behandlung
• -Das weitere Vorgehen richtet sich nach der klinischen Indikation oder den Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums, falls verfügbar.
• -Es steht keine spezifische Therapie zur Behandlung einer Ãœberdosierung von Juluca zur Verfügung. Im Fall einer Ãœberdosierung sollte der Patient wie erforderlich eine unterstützende Behandlung erhalten, bestehend aus geeigneter Ãœberwachung, Erhebung der Vitalzeichen und EKG-Parameter (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands. Es kann eine Gabe von Aktivkohle erfolgen, um nicht-absorbiertes Arzneimittel zu entfernen. Da Dolutegravir und Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, ist eine signifikante Entfernung mittels Dialyse unwahrscheinlich.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AR21
• -Wirkungsmechanismus
• -Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt. Biochemische Strangtransfer-Assays mit aufgereinigter HIV-1-Integrase und vorbehandelter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wildtyp-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
• -Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-Analogon aus der Gruppe der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.
• -Antivirale Wirksamkeit in Zellkulturen
• -Dolutegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 mit EC50-Werten (mittlere Wirkstoffkonzentration zur halbmaximalen Hemmung der Virusreplikation) von 0,5 nM (0,21 ng pro ml) bis 2,1 nM (0,85 ng pro ml) in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und MT-4-Zellen.
• -In einem Test zur Ermittlung der Empfindlichkeit der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Clade-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren EC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug das geometrische EC50-Mittel für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
• -Rilpivirin zeigte in einer akut infizierten T-Zelllinie eine Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng pro ml). Obwohl Rilpivirin eine begrenzte In-vitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2'510 bis 10'830 nM aufwies, wird Rilpivirin in Ermangelung klinischer Daten nicht zur Behandlung von HIV-2-Infektionen empfohlen.
• -Rilpivirin zeigte darüber hinaus eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer Isolate von HIV-1 Gruppe M (Clade A, B, C, D, F, G, H) mit medianen EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM sowie gegen primäre Isolate der Gruppe O (EC50-Werte zwischen 2,88 und 8,45 nM).
• -Antivirale Wirksamkeit in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
• -Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien anhand eines Checkerboard-Assays für die Kombination mit Abacavir, Adefovir, Amprenavir, Efavirenz, Enfuvirtid, Lopinavir, Maraviroc, Nevirapin, Raltegravir und Stavudin). Darüber hinaus haben antivirale Wirkstoffe ohne inhärente Wirkung gegen HIV (Ribavirin) offenbar keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
• -Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Rilpivirin (Abacavir, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Didanosin, Efavirenz, Emtricitabin, Enfuvirtid, Etravirin, Indinavir, Lamivudin, Lopinavir, Maraviroc, Nelfinavir, Nevirapin, Raltegravir, Ritonavir, Saquinavir, Stavudin, Tenofovir, Tipranavir und Zidovudin).
• -Die Kombination von Dolutegravir plus Rilpivirin wurde in einer In-vitro-Kombinationsstudie mit zwei Arzneistoffen beurteilt und zeigte keine antagonistischen Interaktionen.
• -Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
• -In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMC eine Verschiebung der EC50 von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolation) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte EC90 (PA-EC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und belief sich damit auf das 19-Fache der geschätzten PA-EC90.
• -In-vitro-Resistenz
• -Isolation aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Empfindlichkeit (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Aminosäuren-Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F. Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
• -Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlicher Clades sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Aminosäuren-Substitutionen, die sich entwickelten, umfassten: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I. Eine Resistenz gegenüber Rilpivirin galt als vorhanden, wenn der FC des EC50-Wertes über dem biologischen Cut-off (BCO) des Assays lag.
• -In-vivo-Resistenz:
• -Die Anzahl der Studienteilnehmer, die die im Prüfplan definierten Kriterien für einen bestätigten virologischen Abbruch (CVW) erfüllten, war in den gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien niedrig. Jeweils zwei Studienteilnehmer pro Behandlungsgruppe erfüllten bis Woche 48 zu irgendeinem Zeitpunkt die CVW-Kriterien. Bei einem Teilnehmer mit festgestellten Adhärenzproblemen, der Dolutegravir plus Rilpivirin erhielt, wurde eine NNRTI-Resistenz-assoziierte Substitution K101K/E-Mischung ohne herabgesetzte Empfindlichkeit gegen Rilpivirin (FC=1,2) beobachtet. Es wurde keine Integrase-Resistenz festgestellt. Während des Studientermins anlässlich des mutmasslichen virologischen Versagens betrug die Viruslast dieses Teilnehmers 1'059'771 Kopien/ml, und nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Dolutegravir plus Rilpivirin war die Viruslast beim Bestätigungstermin auf 1'018 Kopien/ml zurückgegangen und belief sich auf <50 Kopien/ml beim Termin anlässlich des Ausscheidens aus der Studie. Bei den anderen drei Studienteilnehmern, die die CVW-Kriterien erfüllten, wurde keine Resistenz-assoziierten Substitutionen festgestellt.
• -Therapienaive HIV-1-infizierte Patienten unter Dolutegravir: In Studien an therapienaiven Patienten wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit Integrase-Resistenz-vermittelnden-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert.
• -Therapienaive HIV-1-infizierte Patienten unter Rilpivirin: In einer gepoolten Woche-96-Analyse des virologischen Versagens mit einer Ausgangsviruslast von ≤100'000 Kopien/ml und Rilpivirin-Resistenz (n = 5) wiesen die Patienten eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 3), Etravirin (n = 4) und Nevirapin (n = 1) auf.
• -Kreuzresistenz
• -Virus mit INSTI-Mutationen (mittels ortsgerichteter Mutagenese erzeugt): Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegenüber einem Spektrum von 60 INSTI-resistenten mutanten HIV-1-Viren getestet (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit 2 oder mehr Substitutionen). Die einzelnen INSTI-Resistenz-Substitutionen T66K, I151L und S153Y waren mit einer Verminderung der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als das 2-Fache verbunden (Bereich: 2,3-Faches bis 3,6-Faches der Referenz). Kombinationen von multiplen Substitutionen T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sowie Substitutionen an E138/G140/Q148 waren mit einer Verminderung der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als das 2-Fache verbunden (Bereich: 2,5-Faches bis 21-Faches der Referenz).
• -Virus mit NNRTI-Mutationen (mittels ortsgerichteter Mutagenese erzeugt): Gegenüber einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Aminosäuren-Substitution an RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufigsten beobachteten Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Aktivität (FC ≤ BCO) gegen 64 (96%) dieser Stämme. Folgende einzelne Aminosäuren-Substitutionen waren mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbunden: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution alleine führte nicht zu einer verringerten Empfindlichkeit gegen Rilpivirin, doch ging die Kombination von K103N und L100I mit einer um das 7-Fache reduzierten Rilpivirin-Empfindlichkeit einher.
• -Unter Berücksichtigung sämtlicher vorliegender In-vitro- und In-vivo-Daten dürften die folgenden Aminosäuren-Substitutionen, wenn sie zu Therapiebeginn vorliegen, wahrscheinlich die Aktivität von Rilpivirin beeinträchtigen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I oder M230L.
• -Rekombinante klinische Isolate: Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen 705 Raltegravir-resistente rekombinante Isolate aus der klinischen Praxis getestet; 93,9% (662/705) der Isolate wiesen eine Dolutegravir-FC ≤10 und 1,8% eine DTG-FC >25 auf. Mutanten mit den Pfaden Y143 und N155 zeigten eine mittlere FC von 1,2 bzw. 1,5, wohingegen die mittleren FC von Q148 + 1 Mutante und Q148 + ≥2 Mutanten bei 4,8 bzw. 6,0 lagen.
• -Rilpivirin behielt seine Sensitivität (FC ≤ BCO) gegenüber 62% der 4'786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
• -Effekt auf das Elektrokardiogramm
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, Verumkontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
• -Die Wirkung von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde im Rahmen einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Cross-over-Studie mit 60 gesunden Erwachsenen beurteilt. Rilpivirin ist in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall assoziiert.
• -Bei der Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirin-Dosen von 75 mg und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Unterschiede des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Adjustierung der Ausgangwerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State-Gabe von 75 mg und 300 mg Rilpivirin einmal täglich führte zu einer mittleren Cmax, die etwa um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Rilpivirin beobachtet wurde.
• -Auswirkungen auf die Nierenfunktion
• -Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Im Einklang mit den Ergebnissen klinischer Studien wurde in der ersten Behandlungswoche unter Dolutegravir ein geringfügiger Rückgang der CLKr beobachtet. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), der die tubuläre Sekretion von Kreatinin vermittelt, in den proximalen Tubuli bedingt sind.
• -Auswirkungen auf den Knochen
• -In einer DEXA-Substudie nahm die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) bei Probanden, deren Behandlung auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt wurde, zwischen Studienbeginn und Woche 48 zu (1,34% Gesamthüfte und 1,46% Lendenwirbelsäule), verglichen mit Probanden, deren Behandlung mit einem TDF-haltigen antiretroviralen Regime fortgeführt wurde (0,05% Gesamthüfte und 0,15% Lendenwirbelsäule; p = 0,014 bzw. p = 0,039).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Juluca wird unterstützt durch Daten aus 2 randomisierten, offenen kontrollierten Studien, (SWORD-1 [201636] und SWORD-2 [201637]), an virologisch supprimierten Patienten, deren aktuelles antiretrovirales Regime (CAR) auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt wurde. Die Teilnehmer wurden eingeschlossen, wenn sie auf ihrem ersten oder zweiten antiretroviralen Regime waren ohne virologisches Versagen in der Anamnese, keine vermutete oder bekannte Resistenz gegenüber antiretroviralen Arzneistoffen hatten und mindestens 6 Monate lang stabil supprimiert waren (HIV-1-RNA <50 Kopien / ml) vor dem Screening. Die Teilnehmer hatten auch einen dokumentierten Nachweis von mindestens zwei Plasma-HIV-1-RNA-Messungen <50 Kopien/ ml in den 12 Monaten vor dem Screening: eine innerhalb des 6 bis 12-Monats-Fensters und eine innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• -Bei SWORD-1 und SWORD-2 handelt es sich um identische, 148-wöchige, randomisierte, multizentrische Studien der Phase III mit parallelen Gruppen zur Prüfung auf Nichtunterlegenheit. Im Rahmen dieser Studien wurden insgesamt 1'024 erwachsene HIV-1-infizierte Patienten behandelt, die ein stabiles suppressives antiretrovirales Regime erhalten hatten (bestehend aus 2 NRTI plus entweder ein INI, ein NNRTI oder ein PI). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Weiterführung ihrer CAR oder einer Umstellung auf ein Kombinationsregime mit den beiden Wirkstoffen Dolutegravir plus Rilpivirin einmal täglich zugewiesen. In Woche 52 wurden Patienten, die ursprünglich einer Weiterführung der CAR zugeteilt worden waren und eine anhaltende virologische Suppression aufwiesen, auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt und einer Nachbeobachtung bis Woche 148 unterzogen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der SWORD-Studien bestand im Anteil von Patienten mit HIV-1-RNA im Plasma von <50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).
• -Zu Studienbeginn (gepoolte Analyse) betrug das mediane Alter der Patienten 43 Jahre, 22% waren Frauen, 20% waren Nicht-Kaukasier, 11% entsprachen der CDC-Klasse C (AIDS) und 11% wiesen eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3 auf; diese Eigenschaften waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. In der gepoolten Analyse erhielten 54%, 26% und 20% der Patienten zu Studienbeginn, vor der Randomisierung, einen NNRTI, PI bzw. einen INI als 3rd Agent. Auch diese Verteilung war zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
• -In der gepoolten primären Analyse zeigte sich die Nichtunterlegenheit von Dolutegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR, wobei in Woche 48 95% der Patienten beider Arme den primären Endpunkt von HIV-1-RNA im Plasma <50 Kopien/ml auf Basis des Snapshot-Algorithmus erreicht hatten (Tabelle 4).
• -Der primäre Endpunkt sowie weitere Outcomes (einschliesslich der Outcomes nach wichtigen Baseline-Kovariaten) für die gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Virologische Outcomes der randomisierten Behandlung in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)
• - Gepoolte Daten aus SWORD-1 und SWORD-2
• -DTG + RPV N=513 CAR N=511
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 95% 95%
• -Behandlungsunterschied* -0,2 (-3,0; 2,5)
• -Kein virologisches Ansprechen <1% 1%
• -Behandlungsdifferenz† -0.6 (-1.7, 0.6)#
• -Daten im Untersuchungszeitfenster nicht <50 Kopien/ml 0 <1%
• -Abbruch wegen fehlender Wirksamkeit <1% <1%
• -Abbruch aus anderen Gründen, wobei nicht <50 Kopien/ml <1% <1%
• -Änderung der ART 0 <1%
• -Keine virologischen Daten im Untersuchungszeitfenster Woche 48 5% 4%
• -Gründe
• -Abbruch der Studie/Studienbehandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod 3% <1%
• -Abbruch der Studie/Studienbehandlung aus anderen Gründen 1% 3%
• -Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme 0 <1%
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline-Kovariaten
• +LSN = limite supérieure de la normale
• +Modifications de la créatinine sérique: le dolutégravir et la rilpivirine augmentent la créatinine sérique par inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine, sans affecter la fonction rénale glomérulaire (voir Propriétés/Effets/Effets sur la fonction rénale). Des augmentations de la créatinine sérique sont survenues dans les 4 premières semaines du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine, puis les valeurs sont restées stables pendant 48 semaines. Après 48 semaines de traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de 0,093 mg par dl (intervalle: de -0,30 à 0,58 mg par dl). Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Lipides sériques: à la semaine 48, le cholestérol total, le HDL-cholestérol, le LDL-cholestérol, les triglycérides et le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol étaient comparables entre les bras de traitement.
• +Population pédiatrique
• +Il n'existe aucune donnée issue d'études cliniques menées avec l'association de dolutégravir et de rilpivirine chez l'enfant et l'adolescent.
• +Co-infection par le virus de l'hépatite B ou C
• +Chez les patients traités par le dolutégravir et la rilpivirine, et co-infectés par le virus de l'hépatite C, l'incidence de l'augmentation des paramètres hépatiques (grade 1) était supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés. L'association de dolutégravir et de rilpivirine n'a pas été évaluée chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +Données post-commercialisation
• +Outre les effets indésirables provenant des données d'études cliniques, les effets indésirables observés depuis la commercialisation pendant l'utilisation du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux sont présentés ci-dessous. Ces événements ont été inclus en raison de leur lien de causalité potentiel avec le dolutégravir.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: occasionnels: arthralgies, myalgies
• +Investigations: occasionnels: prise de poids
• +L'événement suivant a été rapporté au cours d'un traitement contenant du dolutégravir. La contribution du dolutégravir est peu claire dans ce cas.
• +Affections hépatobiliaires: Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir Mises en garde et précautions)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères, y compris syndrome DRESS
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les données concernant le surdosage de Juluca ou de chacun des principes actifs, le dolutégravir et la rilpivirine, sont limitées.
• +Traitement
• +La marche à suivre dépend de l'indication clinique ou le cas échéant, des recommandations du centre d'information toxicologique national.
• +Aucune thérapie spécifique n'est disponible pour le traitement d'un surdosage de Juluca. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié, comprenant une surveillance adéquate, le contrôle des signes vitaux et des paramètres de l'ECG (intervalle QT) ainsi que la surveillance de l'état clinique. Du charbon activé peut être administré pour éliminer le médicament non absorbé. Le dolutégravir et la rilpivirine étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AR21
• +Mécanisme d'action
• +Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• +La rilpivirine est un analogue de la diarylpyrimidine du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
• +Activité antivirale sur des cellules en culture
• +Le dolutégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de CE50 (concentration moyenne de principe actif permettant d'inhiber la réplication virale de 50%) comprises entre 0,5 nM (0,21 ng par ml) et 2,1 nM (0,85 ng par ml) dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et les cellules MT-4.
• +Dans un test pour évaluer la sensibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du sous-type B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CE50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [sous-types A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et de 3 isolats cliniques de VIH-2, la CE50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats cliniques de VIH-2.
• +La rilpivirine a présenté une activité contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée de lymphocytes T lors d'une infection aigüe, avec une valeur médiane de CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng pro ml). Bien que la rilpivirine ait présenté une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10 830 nM, la rilpivirine n'est pas recommandée pour le traitement des infections par le VIH-2, étant donné l'absence de données cliniques.
• +La rilpivirine a également montré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs médianes de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM, et du groupe O avec des valeurs médianes de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM.
• +Efficacité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
• +Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir (études in vitro sur microplaque pour les associations avec: abacavir, adéfovir, amprénavir, éfavirenz, enfuvirtide, lopinavir, maraviroc, névirapine, raltégravir et stavudine). Par ailleurs, les principes actifs antiviraux sans efficacité inhérente contre le VIH (ribavirine) n'ont manifestement aucune influence sur l'efficacité du dolutégravir.
• +Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre la rilpivirine (abacavir, amprénavir, atazanavir, darunavir, didanosine, éfavirenz, emtricitabine, enfuvirtide, étravirine, indinavir, lamivudine, lopinavir, maraviroc, nelfinavir, névirapine, raltégravir, ritonavir, saquinavir, stavudine, ténofovir, tipranavir et zidovudine).
• +L'association de dolutégravir et de rilpivirine a été évaluée dans une étude in vitro avec l'association des deux médicaments et n'a pas montré d'interactions antagonistes.
• +Effet du sérum humain et des protéines sériques
• +Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une modification d'un facteur de 75 de la CE50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CE90 ajustée pour les protéines sériques (CE90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieure à la CE90-AP estimée.
• +Résistance in vitro
• +Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus hautement résistant au dolutégravir n'a été observé lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la sensibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions d'acides aminés en positions conservées S153Y et S153F sur le gène de l'IN. Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• +Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir de VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types ainsi qu'à partir de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquentes qui se sont développées ont été: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. La résistance à la rilpivirine a été définie comme un FC de la CE50 supérieure au seuil biologique (cut-off) de l'essai.
• +Résistance in vivo
• +Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères de CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1'059'771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères de CVW.
• +Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par le dolutégravir: dans les études menées chez les patients naïfs de traitement, aucune souche présentant des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou des résistances au traitement de fond par INTI, liées au traitement, n'a été observée sous 50 mg de dolutégravir une fois par jour.
• +Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par la rilpivirine: dans l'analyse combinée de l'échec virologique à 96 semaines, avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml et une résistance à la rilpivirine (n = 5), les patients ont présenté une résistance croisée à l'éfavirenz (n = 3), l'étravirine (n = 4) et la névirapine (n = 1).
• +Résistance croisée
• +Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus de 2 fois (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus de 2 fois (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
• +Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI (produits par mutagenèse dirigée): dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une substitution d'acides aminés au niveau de la TI, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a présenté une activité antivirale (FC ≤ seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les substitutions uniques d'acides aminés, associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine, étaient les suivantes: K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'a pas entraîné de diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
• +En prenant en compte l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles, il est probable que les substitutions d'acides aminés suivantes, lorsqu'elles sont présentes au début du traitement, diminuent l'activité de la rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ou M230L.
• +Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 pour le dolutégravir et 1,8% un FC >25 pour le DTG. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen respectivement de 1,2 et 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient respectivement de 4,8 et 6,0.
• +62% des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants, résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine, sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• +Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• +L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
• +Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales ajustées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après ajustement des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.
• +Effets sur la fonction rénale
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (responsable de la sécrétion tubulaire de la créatinine) dans les tubules proximaux.
• +Effets sur les os
• +Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse (DMO) moyenne a augmenté entre le début de l'étude et la semaine 48 (1,34% hanche totale et 1,46% colonne lombaire) chez les sujets qui étaient passés au traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine, comparé aux sujets qui avaient poursuivi le traitement par un schéma antirétroviral contenant du TDF (0,05% hanche totale et 0,15% colonne lombaire; respectivement p = 0,014 et p = 0,039).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Juluca repose sur les données de 2 études contrôlées, randomisées, ouvertes (SWORD-1 [201636] et SWORD-2 [201637]) menées auprès de patients présentant une suppression virologique chez lesquels le traitement antirétroviral en cours (CAR, current antiretroviral regimen) a été remplacé par l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Les sujets ont été inclus s'ils recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, n'avaient pas d'antécédent d'échec virologique, ni de résistance connue ou suspectée aux médicaments antirétroviraux et présentaient une suppression virologique stable (ARN du VIH-1<50 copies/ml) pendant au moins 6 mois avant l'inclusion. Les sujets disposaient également d'au moins deux mesures consignées d'un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml dans les 12 mois précédant l'inclusion: une mesure dans les 6 à 12 mois précédant l'inclusion et une mesure dans les 6 mois précédant l'inclusion.
• +Les études SWORD-1 et SWORD-2 sont des études de non-infériorité de phase III, identiques, de 148 semaines, randomisées, multicentriques, avec des groupes parallèles. Au total, 1024 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral suppressif stable (comprenant 2 INTI plus soit un INI soit un INNTI soit un IP) ont été traités dans le cadre de ces études. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour poursuivre leur CAR ou passer à un traitement associant les deux principes actifs dolutégravir et rilpivirine administrés une fois par jour. À la semaine 52, les patients assignés initialement à la poursuite du CAR et présentant une suppression virologique prolongée ont été passés à l'association de dolutégravir et de rilpivirine et ont été suivis jusqu'à la semaine 148. Le critère d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (analyse snapshot sur la population ITT-E).
• +Au début des études (analyse combinée), l'âge médian des patients était de 43 ans, 22% étaient des femmes, 20% étaient non Caucasiens, 11% étaient au stade C de la classification CDC (SIDA) et 11% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement. Dans l'analyse combinée, respectivement 54%, 26% et 20% des patients recevaient un INNTI, un IP ou un INI comme 3e agent au début de l'étude, avant la randomisation. Cette répartition était également similaire entre les bras de traitement.
• +L'analyse primaire combinée a montré la non-infériorité de l'association de dolutégravir et de rilpivirine par rapport au CAR, 95% des patients des deux bras ayant atteint le critère d'évaluation principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48, sur la base de l'analyse snapshot (Tableau 4).
• +Le critère d'évaluation principal ainsi que d'autres résultats (y compris les résultats selon d'importantes covariables initiales) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à la semaine 48 (analyse snapshot)
• + Données combinées de SWORD-1 et SWORD-2
• +DTG + RPV N = 513 CAR N = 511
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 95% 95%
• +Différence entre les traitements* -0,2 (-3,0; 2,5)
• +Aucune réponse virologique <1% 1%
• +Différence entre les traitements† -0,6 (-1,7, 0,6)#
• +Données dans la période d'examen, charge virale non inférieure à 50 copies/ml 0 <1%
• +Arrêt pour manque d'efficacité <1% <1%
• +Arrêt pour d'autres raisons, charge virale non inférieure à 50 copies/ml <1% <1%
• +Modification des ART 0 <1%
• +Aucune donnée virologique dans la période d'examen semaine 48 5% 4%
• +Raisons
• +Arrêt de l'étude/du traitement à l'étude à cause d'effets indésirables ou d'un décès 3% <1%
• +Arrêt de l'étude/du traitement à l'étude pour d'autres raisons 1% 3%
• +Données manquantes durant la période d'examen, mais poursuite de la participation à l'étude 0 <1%
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml selon des covariables initiales
• -CD4+ (Zellen/mm3) zu Studienbeginn
• +CD4+ (cellules/mm3) au début de l'étude
• -Klasse des 3rd Agent zu Studienbeginn
• -INSTI 99/105 (94%) 92/97 (95%)
• -NNRTI 263/275 (96%) 265/278 (95%)
• -PI 124/133 (93%) 128/136 (94%)
• -Geschlecht
• -Männlich 375/393 (95%) 387/403 (96%)
• -Weiblich 111/120 (93%) 98/108 (91%)
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Kaukasier 395/421 (94%) 380/400 (95%)
• -Afroamerikanisch/Afrikanisch stämmig/Andere 91/92 (99%) 105/111 (95%)
• -Alter (Jahre)
• +Classe du 3e agent au début de l'étude
• +INI 99/105 (94%) 92/97 (95%)
• +INNTI 263/275 (96%) 265/278 (95%)
• +IP 124/133 (93%) 128/136 (94%)
• +Sexe
• +Masculin 375/393 (95%) 387/403 (96%)
• +Féminin 111/120 (93%) 98/108 (91%)
• +Origine ethnique
• +Caucasiens 395/421 (94%) 380/400 (95%)
• +Afro-américains/origine africaine/autres 91/92 (99%) 105/111 (95%)
• +Âge (années)
• -* Adjustiert nach Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn und beurteilt mit einer Nichtunterlegenheitsgrenze von -8%.
• -† Der Nachweis der Nichtunterlegenheit von DTG + RPV gegenüber CAR bei dem Anteil von Patienten, die als virologische Non-Responder klassifiziert wurden (adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren), erfolgte mit einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4%.
• -N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -CAR = aktuelles antiretrovirales Regime; DTG+RPV = Dolutegravir plus Rilpivirin;
• -INSTI = Integrase-Hemmer; NNRTI = nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer; PI = Protease-Hemmer
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien mit Juluca an Kindern und Jugendlichen vor.
• -Pharmakokinetik
• -Juluca Tabletten sind bioäquivalent mit Dolutegravir 50 mg Tabletten und Rilpivirin 25 mg Tabletten, die zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Pharmakokinetik von Dolutegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Die Variabilität in der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist gering bis mässig. In Studien der Phase 1 an gesunden Probanden lag der studienübergreifende interindividuelle CVb% für AUC und Cmax zwischen ~20 und 40% und für CÏ„ zwischen 30 und 65%. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von DTG war bei HIV-infizierten Personen grösser als bei Gesunden. Die intraindividuelle Varianz (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten, die zuvor keine antiretroviralen Therapien erhalten hatten, beurteilt. Die systemische Exposition gegenüber Rilpivirin war bei HIV-1-infizierten Patienten generell niedriger als bei gesunden Probanden.
• +* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%.
• +† La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%.
• +N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• +CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine;
• +INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose pas de données issues d'études cliniques avec Juluca chez des enfants et des adolescents.
• +Pharmacocinétique
• +Les comprimés de Juluca sont bioéquivalents avec les comprimés de dolutégravir à 50 mg et les comprimés de rilpivirine à 25 mg, pris avec un repas.
• +La pharmacocinétique du dolutégravir est semblable chez les personnes saines et chez les personnes infectées par le VIH. La variabilité pharmacocinétique du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité (CVb%) interindividuel se situait dans toutes les études entre ~20 et 40% pour l'ASC et la Cmax et entre 30 et 65% pour la CÏ„. La variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du DTG était plus élevée chez les personnes infectées par le VIH que chez les sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité interindividuelle.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition systémique à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
• -Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch absorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Tablettenformulierung. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung von Tablettenformulierungen zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik, wobei die Plasma-Exposition zwischen 2 und 100 mg subproportional zur Dosis ansteigt, während der Anstieg der systemischen Exposition im Bereich zwischen 25 mg und 50 mg dosisproportional erscheint.
• -Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen von Rilpivirin im Plasma allgemein innerhalb von 4-5 Stunden erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir oder Rilpivirin wurde nicht bestimmt.
• -Auswirkungen von Nahrung
• -Juluca sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach Einnahme von Juluca zusammen mit Nahrung wurden sowohl Dolutegravir als auch Rilpivirin stärker absorbiert. Mahlzeiten mit mittlerem und hohem Fettgehalt führten zu einer Zunahme der AUC(0-∞) von Dolutegravir um etwa 87% und der Cmax um etwa 75%. Im Vergleich zur Nüchterngabe kam es bei Einnahme zusammen mit Mahlzeiten mit mittlerem oder hohem Fettgehalt zu einer Zunahme der AUC(0-∞) von Rilpivirin um 57% bzw. 72% und der Cmax um 89% bzw. 117%.
• -Nahrungsmittel erhöhen den Umfang und verlangsamen die Rate der Absorption von Dolutegravir. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir hängt vom Fettgehalt der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem und hohem Fettgehalt erhöhten die AUC (0-∞) von Dolutegravir um 33%, 41% bzw. 66%, erhöhten seine Cmax um 46%, 52% bzw. 67% und verlängerten seine Tmax von 2 Stunden bei Nüchterngabe auf 3, 4 bzw. 5 Stunden. Diese Anstiege sind klinisch nicht signifikant.
• -Die Exposition gegenüber Rilpivirin war nach Nüchterngabe etwa 40% niedriger als nach Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit mit normaler Kalorienzahl (533 kcal) oder einer hochkalorischen Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (928 kcal). Wenn Rilpivirin lediglich mit einer proteinreichen Trinknahrung eingenommen wurde, war die Exposition 50% niedriger als bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnelle des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement atteintes en 4 à 5 heures.
• +La biodisponibilité absolue du dolutégravir ou de la rilpivirine n'a pas été établie.
• +Effets des aliments
• +Juluca doit être pris avec les repas. Après la prise de Juluca avec des aliments, l'absorption du dolutégravir ainsi que de la rilpivirine a été augmentée. Des repas moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir d'environ 87% et la Cmax d'environ 75%. Lors de la prise avec des repas moyennement riches et riches en graisses, l'ASC(0-∞) de la rilpivirine a augmenté respectivement de 57% et 72%, et la Cmax de 89% et 117%, par rapport à la prise à jeun.
• +Les aliments augmentent l'importance de l'absorption et ralentissent le taux d'absorption du dolutégravir. La biodisponibilité du dolutégravir dépend de la teneur en graisses du repas: des repas peu riches, moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC (0-∞) du dolutégravir respectivement de 33%, 41% et 66%, ont augmenté sa Cmax de 46%, 52% et 67%, et ont prolongé sa Tmax, de 2 heures lors d'une prise à jeun à respectivement 3, 4 et 5 heures. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
• +Après une prise à jeun, l'exposition à la rilpivirine était environ de 40% inférieure à celle observée après la prise avec un repas normocalorique (533 kcal) ou hypercalorique riche en graisses (928 kcal). Lorsque la rilpivirine a été prise seulement avec une boisson riche en protéines, l'exposition était de 50% inférieure à celle observée lors de la prise avec un repas.
• -Nach den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen wird Dolutegravir in starkem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (ca. 99,3%). Das scheinbare Distributionsvolumen (nach oraler Gabe einer Suspensionsformulierung) wird auf 12,5 l geschätzt. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrations-verhältnis der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität in Blut bzw. Plasma lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hindeutet, dass die Assoziation der Radioaktivität mit zellulären Blutbestandteilen minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma wird bei Gesunden auf ca. 0,2 bis 1,1% geschätzt, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung auf ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten auf 0,5%.
• -Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin erhielten, betrug die Konzentration von Dolutegravir in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in Woche 2 und 12,6 ng/ml in Woche 16, Bereich 3,7 bis 23,2 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag im Bereich von 0,11 bis 2.04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach 2 Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen.
• -Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie in Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und in Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady State.
• -Rilpivirin wird in vitro stark (zu etwa 99,7%) an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Albumin. Die Distribution von Rilpivirin in Kompartimente ausserhalb des Plasmas (z.B. Zerebrospinalflüssigkeit, Genitaltraktsekrete) wurde beim Menschen nicht untersucht.
• -Metabolismus
• -Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, mit einer kleineren CYP3A-Komponente (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung ist Dolutegravir; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist jedoch gering (<1% der Dosis).
• -In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirin primär einen oxidativen Metabolismus durchläuft, der über das Cytochrom-P450-(CYP-)3A-System vermittelt wird.
• -Elimination
• -Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf. 53% Prozent der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das biliär ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzolkohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis) zusammen.
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin liegt bei rund 45 Stunden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-Rilpivirin wurden im Mittel 85% der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1% im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin im Durchschnitt 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurde unverändertes Rilpivirin nur in Spuren gefunden (<1% der Gesamtdosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder
• -Juluca wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Aus der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist unbedeutend. Daher wird davon ausgegangen, dass die Auswirkungen einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Elimination von Rilpivirin minimal sind. Da Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Dolutegravir und Rilpivirin werden in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) mit 8 passenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war zwischen den beiden Gruppen ähnlich.
• -In einer Studie wurden 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) mit 8 passenden Kontrollen sowie 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen. Die Exposition nach multiplen Dosen von Rilpivirin fiel bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 5% höher aus.
• -Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir oder Rilpivirin wurde nicht untersucht.
• -Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
• -Hinweise darauf, dass sich häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen in klinisch relevantem Mass auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Metaanalyse der Daten von für pharmakogenomische Untersuchungen in klinischen Studien entnommenen Proben von gesunden Probanden hatten Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Dolutegravir-Metabolismus bedingen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden hinsichtlich der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
• -Es wird nicht erwartet, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin durch Polymorphismen bei Arzneimittel metabolisierenden Enzymen beeinflusst werden.
• -Geschlecht
• -Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Dolutegravir.
• -Zwischen Frauen und Männern wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Rilpivirin festgestellt.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Exposition gegenüber Dolutegravir. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und Studienteilnehmern aus den USA offenbar ähnlich.
• -Populationspharmakokinetische Analysen von Rilpivirin bei HIV-infizierten Patienten deuteten darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Rilpivirin besitzt.
• -Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition. Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion waren von Studien mit Juluca ausgeschlossen.
• -Schwangerschaft und postpartale Phase
• -Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 5).
• -Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Rilpivirin gesamt (Mittelwert ± SD, tmax: Median [Bereich]) Postpartal (6-12 Wochen) (n=11) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=15) 3. Schwangerschaft-trimenon (n=13)
• -Cmin, ng/ml 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4
• -Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5
• -tmax, h 4.00 (2.03 - 25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93)
• -AUC24h, ng·h/m 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• +D'après les résultats des études in vitro, le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (env. 99,3%). Le volume de distribution apparent (après administration orale d'une formulation de suspension) est estimé à 12,5 l. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques était indépendante de la concentration. Le rapport moyen entre les concentrations de radioactivité liée au médicament dans le sang et dans le plasma était compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est estimée à env. 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, à env. 0,4 à 0,5% chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée, à 0,8 à 1,0% chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère et à 0,5% chez les patients infectés par le VIH-1.
• +Le dolutégravir est détectable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines.
• +Le dolutégravir est détectable dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
• +La rilpivirine est fortement liée (à environ 99,7%) in vitro aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (p.ex. liquide céphalorachidien, sécrétions génitales) n'a pas été évaluée chez l'être humain.
• +Métabolisme
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose).
• +Les expériences in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif, médié par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A.
• +Élimination
• +Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance apparente (CL/F) de 0,56 l/h. 53% de la dose orale totale sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces. On ne sait pas dans quelle mesure il s'agit du principe actif non absorbé ou du glucurono-conjugué excrété par voie biliaire, qui peut ensuite être dégradé pour former la substance mère dans la lumière intestinale. Trente-et-un pour cent de la dose orale totale sont excrétés dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• +La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration d'une dose orale unique de 14C-rilpivirine, 85% en moyenne de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 6,1% dans l'urine. Dans les fèces, la proportion de rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (<1% de la dose totale) ont été détectées dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants
• +Juluca n'a pas été évalué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population des données de patients adultes infectés par le VIH-1 ne montre pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 65 ans sont très limitées.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• +L'élimination rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes ayant une fonction rénale normale. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés; aucune différence d'exposition n'est cependant attendue.
• +La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. La rilpivirine présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
• +Insuffisance hépatique
• +Le dolutégravir et la rilpivirine sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée (score A ou B de Child-Pugh).
• +Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• +Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score A de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle, et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle. L'exposition à des doses multiples de rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• +L'influence d'une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine n'a pas été étudiée.
• +Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
• +Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, les sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences dans la pharmacocinétique du dolutégravir.
• +Les polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament ne devraient pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine.
• +Sexe
• +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
• +Origine ethnique
• +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir. Après administration d'une dose unique orale, la pharmacocinétique du dolutégravir était similaire chez des sujets japonais et chez des sujets des États-Unis.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH ont indiqué que l'origine ethnique n'avait aucune influence cliniquement significative sur l'exposition à la rilpivirine.
• +Co-infection par le virus de l'hépatite B ou C
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B étaient exclus des études menées avec Juluca.
• +Grossesse et post-partum
• +L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2e et 3e trimestres de la grossesse) que durant le post-partum (voir Tableau 5).
• +Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, l'ASC24h et la Cmin étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.
• +Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, au cours du 2e trimestre de la grossesse, du 3e trimestre de la grossesse et pendant le post-partum
• +Pharmacocinétique de la rilpivirine totale (Moyenne ± ET, tmax: médiane [intervalle]) Post-partum (6-12 semaines) (n=11) 2e trimestre de grossesse (n=15) 3e trimestre de grossesse (n=13)
• +Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4
• +Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47,5
• +tmax, h 4,00 (2,03 – 25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)
• +ASC24h, ng·h/m 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Dolutegravir während der Schwangerschaft vor.
• -Präklinische Daten
• -Karzinogenese/Mutagenese
• -Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren nicht als mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte sich keine Karzinogenität von Dolutegravir.
• -Das karzinogene Potential von Rilpivirin wurde mittels oraler Verabreichung über Sonden an Mäuse und Ratten über bis zu 104 Wochen untersucht. Tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg wurden bei Mäusen appliziert und Dosen von 40, 200, 500 und 1'500 mg/kg/Tag bei Ratten. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Bei Ratten zeigte sich zudem ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse. Die Gabe von Rilpivirin verursachte bei Mäusen oder Ratten keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von anderen benignen oder malignen Neoplasien. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nagerspezifisch und mit der Induktion von Leberenzymen assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus existiert, sind diese Tumoren für die Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Befunde werden als rattenspezifisch, mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance assoziiert und daher für die Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Unter den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien entsprach die systemische Exposition gegenüber Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) dem 21-Fachen (Mäuse) bzw. 3-Fachen (Ratten) der beim Menschen beobachteten Exposition unter der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich).
• -Rilpivirin wurde in vitro im Rückmutationstest (Ames), in vitro im Chromosomen-aberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in vitro im Maus-Lymphom-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.
• -Reproduktionstoxizität
• -Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1'000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 33-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Bei Ratten wurde nach Gabe von Rilpivirin-Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag (Dosis, die mit maternaler Toxizität verbunden war) kein Einfluss auf Paarung oder Fertilität festgestellt. Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die dem etwa 40-Fachen der Exposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich entspricht.
• -Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosen bis 1'000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 37,9-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Nach oraler Applikation von Dolutegravir ab Tag 6 bis Tag 18 der Gestation bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis 1'000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,56-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden unter einer Dosis von 1'000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,56-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) maternaltoxische Erscheinungen (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme) beobachtet.
• -Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf eine relevante Rilpivirin-induzierte Embryo- oder Fetotoxizität oder Wirkung auf die Reproduktionsfunktion. Rilpivirin hat sich bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen erwiesen. Die Exposition beim embryofetalen NOAEL (No Observed Adverse Effects Level) lag bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten besass Rilpivirin während der Säugezeit oder nach dem Absetzen, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten, keinen Einfluss auf die Entwicklung der Nachkommen.
• -Juvenile Toxizität
• -In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir in der Stillperiode kann durch eine Reduktion der Dolutegravir Clearance bei den Jungtieren erklärt werden.
• -Pharmakologische und/oder toxikologische Studien am Tier
• -Die Wirkung einer täglichen Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 30-Fachen bzw. dem 1,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf den oralen Verabreichungsweg zurückzuführen ist, bilden die Messgrössen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Toxizitätsform. Die GI-Unverträglichkeit bei Affen trat bei einer Dosis auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit einem Gewicht von 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Tagesgesamtdosis von 50 mg entsprach.
• -Tierexperimentelle Toxizitätsstudien mit Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Mäuse, Ratten, Hunde, Cynomolgusaffen), die Reproduktionsorgane (weibliche Mäuse, männliche und weibliche Hunde), die Leber (Mäuse, Ratten, Hunde), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratten), die Niere (Mäuse, Hunde), das hämatopoetische System (Mäuse, Ratten, Hunde) und das Gerinnungssystem (Ratten).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweis
• -Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche gut verschlossen halten. Trockenmittel nicht entfernen.
• -Zulassungsnummer
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse.
• +Données précliniques
• +Carcinogénicité/mutagénicité
• +Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
• +La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'ASC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).
• +Les études de clastogénicité réalisées in vitro avec la rilpivirine dans le test de mutation inverse (Ames), dans le test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains et dans le test sur le lymphome de souris, ont été négatives, en présence et en l'absence de système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit de lésion des chromosomes in vivo dans le test du micronoyau chez la souris.
• +Toxicité de reproduction
• +Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (correspondant à 33 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé après l'administration de doses de rilpivirine atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour (dose ayant été associée à une toxicité maternelle). Cette dose équivaut à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.
• +L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (correspondant à 37,9 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité sur le développement, ni tératogénicité.
• +L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides du 6e au 18e jour de gestation, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité sur le développement ni tératogénicité. Chez le lapin, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 1000 mg/kg (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC).
• +Les expérimentations animales n'ont pas montré de toxicité embryonnaire ou fÅ“tale importante, ni d'effets sur la fonction de reproduction, induits par la rilpivirine. La rilpivirine ne s'est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryofÅ“tal a été 15 fois supérieure chez le rat et 70 fois supérieure chez le lapin à l'exposition humaine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat a montré que la rilpivirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant la lactation ou après l'arrêt de celle-ci, lorsque les mères ont reçu une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour.
• +Toxicité juvénile
• +Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
• +Études pharmacologiques et/ou toxicologiques chez l'animal
• +L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe à des doses produisant des expositions systémiques environ 30 fois et 1,2 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose correspondant à 30 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 11 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique totale de 50 mg par jour.
• +Des expérimentations animales sur la toxicité de la rilpivirine ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe cynomolgus. Les organes et systèmes cibles de la toxicité ont été la corticosurrénale et la biosynthèse des stéroïdes y étant reliée (souris, rat, singe cynomolgus), les organes de reproduction (souris femelle, chien mâle et femelle), le foie (souris, rat, chien), la thyroïde et l'hypophyse (rat), le rein (souris, chien), le système hématopoïétique (souris, rat, chien) et le système de la coagulation (rat).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarque concernant le stockage
• +Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver le flacon fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Juluca: 30 Filmtabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• -Stand der Information
• -September 2018.
• +Présentation
• +Juluca: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +ViiV Healthcare Sàrl, 3053 Münchenbuchsee.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2018.