• -Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
• +La teneur totale en lactose est de 55,15 mg de lactose (sous forme monohydratée) par comprimé pelliculé.
• +La teneur totale en sodium est de 4,61 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• -Ajustement posologique: En cas d'administration concomitante de Juluca et de rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être pris aussi longtemps que la rifabutine est coadministrée.
• +Ajustement posologique: en cas d'administration concomitante de Juluca et de rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être pris aussi longtemps que la rifabutine est coadministrée.
• -Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement, à moins qu’il n’existe pas d'autre option de traitement appropriée (voir Grossesse).
• +Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement, à moins qu'il n'existe pas d'autre option de traitement appropriée (voir Grossesse).
• -Les résultats des études d’observation ont montré qu’il n’y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n’est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n’a pas été atteinte et maintenue.
• +Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• +In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT1 sont donc peu probables. Les effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT sont donc peu probables. Les effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
• -La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Par conséquent, les principes actifs qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient affecter la clairance de la rilpivirine (voir Pharmacocinétique). L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine. L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
• +La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les principes actifs qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient affecter la clairance de la rilpivirine (voir Pharmacocinétique). L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine. L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
• -Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette coadministration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Juluca et de fampridine est contre-indiquée.
• +Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Juluca et de fampridine est contre-indiquée.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Juluca.
• -Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement, à moins qu'il n'existe pas d'autre option de traitement appropriée.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Juluca. Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement, à moins qu'il n'existe pas d'autre option de traitement appropriée.
• -Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude étaient virologiquement supprimées à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
• +Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude présentaient une suppression virologique à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir Données précliniques).
• -Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes infectées par le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir Données précliniques). Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes infectées par le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
• -Les effets indésirables (EI) observés dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase IIb et de phase III avec les principes actifs pris séparément sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes de MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés rapportés.
• +Les effets indésirables (EI) observés dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase IIb et de phase III avec les principes actifs pris séparément sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes de MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés rapportés.
• -Données post-commercialisation
• -Outre les effets indésirables provenant des données d'études cliniques, les effets indésirables observés depuis la commercialisation pendant l'utilisation du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux sont présentés ci-dessous. Ces événements ont été inclus en raison de leur lien de causalité potentiel avec le dolutégravir.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Outre les effets indésirables provenant des données d'études cliniques, les effets indésirables observés depuis l'autorisation pendant l'utilisation du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux sont présentés ci-dessous. Ces événements ont été inclus en raison de leur lien de causalité potentiel avec le dolutégravir.
• -Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir Mises en garde et précautions).
• +Insuffisance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir Mises en garde et précautions).
• -Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• -La rilpivirine est un analogue de la diarylpyrimidine du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
• +Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 nM et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• +La rilpivirine est un analogue de la diarylpyrimidine du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
• -Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus hautement résistant au dolutégravir n'a été observé lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la sensibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions d'acides aminés en positions conservées S153Y et S153F sur le gène de l'IN. Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• +Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus hautement résistant au dolutégravir n'a été observé lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours. La variation maximale de la sensibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions d'acides aminés en positions conservées S153Y et S153F sur le gène de l'IN. Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• -Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères de CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1 059 771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères de CVW.
• +Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1 059 771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères CVW.
• -* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%. † La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine; INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
• +* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%.
• +† La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%.
• +N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• +CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine;
• +INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
• -Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance apparente (CL/F) de 0,56 l/h. 53% de la dose orale totale sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces. On ne sait pas dans quelle mesure il s'agit du principe actif non absorbé ou du glucurono-conjugué excrété par voie biliaire, qui peut ensuite être dégradé pour former la substance mère dans la lumière intestinale. Trente-et-un pour cent de la dose orale totale sont excrétés dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• +Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance apparente (CL/F) de 0,56 l/h. 53% de la dose orale totale sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces. On ne sait pas dans quelle mesure il s'agit du principe actif non absorbé ou du glucurono-conjugué excrété par voie biliaire, qui peut ensuite être dégradé pour former la substance mère dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont excrétés dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• -Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, l'ASC24h et la Cmin étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, l'ASC24h et la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.
• -tmax, h 4,00 (2,03 – 25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)
• +tmax, h 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)
• -Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
• +Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
• -L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe à des doses produisant des expositions systémiques environ 30 fois et 1,2 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose correspondant à 30 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 11 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique totale de 50 mg par jour.
• +L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études sur la toxicité chronique avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe à des doses produisant des expositions systémiques environ 30 fois et 1,2 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose correspondant à 30 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 11 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique totale de 50 mg par jour.
• -Juillet 2023
• +Août 2023