• -Principe actif: dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine).
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine).
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé à 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine).
• -Si le patient a oublié une dose de Juluca, il doit prendre cette dose avec un repas dès qu'il s'aperçoit de son oubli et s'il reste plus de 12 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose omise et doit poursuivre son schéma de prise habituel.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Juluca chez l’adulte est d’un comprimé une fois par jour à prendre par voie orale avec un repas.
• +Instructions posologiques particulières
• -Adultes
• -La dose recommandée de Juluca chez l'adulte est d'un comprimé une fois par jour à prendre par voie orale avec un repas.
• -Ajustement posologique
• -En cas d'administration concomitante de Juluca et de rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être pris aussi longtemps que la rifabutine est coadministrée.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents
• -Les données de sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, l'utilisation de Juluca chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Ajustement posologique: En cas d'administration concomitante de Juluca et de rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être pris aussi longtemps que la rifabutine est coadministrée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score A ou B de Child-Pugh). Les paramètres hépatiques cliniques et biologiques de ces patients doivent toutefois être surveillés comme chez les patients atteints d'hépatite B et/ou C, voir Mises en garde et précautions. Juluca n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh). Juluca n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Juluca doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, Juluca ne doit pas être associé à un inhibiteur puissant du CYP3A que si le bénéfice est supérieur aux risques (voir Pharmacocinétique). On ne dispose d'aucune donnée chez les patients dialysés; cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population de patients (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Juluca doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, Juluca ne doit être associé à un inhibiteur puissant du CYP3A que si le bénéfice est supérieur aux risques (voir Pharmacocinétique). On ne dispose d'aucune donnée chez les patients dialysés; cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population de patients (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement de la dose de Juluca n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score A ou B de Child-Pugh). Les paramètres hépatiques cliniques et biologiques de ces patients doivent toutefois être surveillés comme chez les patients atteints d'hépatite B et/ou C, voir Mises en garde et précautions. Juluca n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh). Juluca n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Enfants et adolescents
• +Les données de sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, l'utilisation de Juluca chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Prise retardée
• +Si le patient a oublié une dose de Juluca, il doit prendre cette dose avec un repas dès qu’il s’aperçoit de son oubli et s’il reste plus de 12 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose omise et doit poursuivre son schéma de prise habituel.
• -·Antiarythmiques: dofétilide ou pilsicaïnide
• +·Préparations à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), y compris, mais pas uniquement, les antiarythmiques dofétilide ou pilsicaïnide ou l'inhibiteur des canaux potassiques fampridine (également connu sous le nom de dalfampridine)
• -Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Juluca et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Juluca d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition (voir Grossesse).
• +Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui envisagent une grossesse, dans la mesure où il existe un traitement alternatif adapté.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Juluca.
• +Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement pour une alternative appropriée, à moins qu'il n'existe pas d'autre option de traitement appropriée (voir Grossesse).
• -Transmission de l'infection
• -Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, y compris le traitement par Juluca, ne préviennent pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou par voie sanguine. Des mesures de précautions appropriées restent donc nécessaires pour prévenir une transmission de l'infection par le VIH.
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir/de la rilpivirine
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Juluca
• +Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette coadministration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Juluca et de fampridine est contre-indiquée.
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer qui prennent Juluca doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement.
• +Grossesse, allaitement
• -Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Juluca et on exclura une grossesse. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Juluca, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• -Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir et de rilpivirine chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• -L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• -Un registre des grossesses sous traitement antirétroviral a été établi pour surveiller les données maternelles et fœtales des femmes enceintes (http://www.apregistry.com). Il s'agit d'une étude observationnelle prospective avec enregistrement facultatif de l'exposition, destinée à recueillir et à évaluer des données sur l'issue des grossesses sous antirétroviraux. Le nombre d'expositions à la rilpivirine, disponibles pendant le premier trimestre de la grossesse, est suffisant pour pouvoir démontrer un doublement du risque de malformations congénitales générales. Aucune élévation de ce risque n'a été constatée à ce jour.
• -On dispose de données limitées issues de l'administration de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux chez 19 femmes enceintes, pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles de 15 femmes montrent que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant la grossesse était inférieure à celle observée durant le post-partum (6 à 12 semaines) (voir Pharmacocinétique). Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude étaient virologiquement supprimées à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
• +Juluca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui envisagent une grossesse dans la mesure où il existe un traitement alternatif adapté.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Juluca.
• +Il est recommandé aux femmes chez lesquelles une grossesse est constatée pendant la prise de Juluca, de changer de traitement, à moins qu’il n’existe pas d'autre option de traitement appropriée.
• +Aucune étude clinique adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• +Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir au moment de la conception par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural chez 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés.
• +Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).
• +Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6748 naissances (0,07%).
• +Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.
• +L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.
• +Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni jusqu'à présent suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• +Le nombre d'expositions à la rilpivirine, disponibles dans le registre des grossesses sous traitement antirétroviral pendant le premier trimestre de la grossesse, est suffisant pour pouvoir démontrer un doublement du risque de malformations congénitales générales. Aucune élévation de ce risque n'a été constatée à ce jour.
• +On dispose de données limitées issues de l'administration de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux chez 19 femmes enceintes, pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles de 15 femmes montrent que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant la grossesse était inférieure à celle observée durant le post-partum (6 à 12 semaines) (voir Pharmacocinétique).
• +Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude étaient virologiquement supprimées à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
• -·de la fréquence accrue, inexpliquée à ce jour, d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement antirétroviral contenant du dolutégravir au moment de la conception (voir plus haut);
• +·de l'incidence numériquement plus élevée, inexpliquée à ce jour, d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement antirétroviral contenant du dolutégravir au moment de la conception (voir plus haut);
• -il est recommandé chez les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Juluca de changer de traitement anti-VIH, sauf s'il n'y a pas d'autre méthode thérapeutique appropriée.
• +il est recommandé chez les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Juluca de changer de traitement anti-VIH, sauf s'il n'y a pas d'autre possibilité thérapeutique appropriée.
• -Affections du système immunitaire Occasionnels Hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions) Syndrome de restauration immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Perte d'appétit
• +Affections du système immunitaire Occasionnels Hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions) Syndrome de restauration immunitaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Perte d'appétit
• -Affections du système nerveux Très fréquents Céphalées
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphalées
• -Occasionnels Somnolence
• -Affections gastro-intesitnales Très fréquents Nausées Diarrhées
• +Occasionnels Somnolence
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées Diarrhées
• -Occasionnels Gêne abdominale
• -Affections hépatobiliaires Fréquents Augmentation des transaminases
• -Occasionnels Hépatite
• +Occasionnels Gêne abdominale
• +Affections hépatobiliaires Fréquents Augmentation des transaminases
• +Occasionnels Hépatite
• -ALAT grade 2 (>2,5-5× LSN) 2% <1%
• -Grade 3-4 (>5,0× LSN) <1% <1%
• -ASAT grade 2 (>2,5-5× LSN) <1% 2%
• -Grade 3-4 (>5,0× LSN) <1% <1%
• +ALAT grade 2 (>2,5-5x LSN) 2% <1%
• +Grade 3-4 (>5,0x LSN) <1% <1%
• +ASAT grade 2 (>2,5-5x LSN) <1% 2%
• +Grade 3-4 (>5,0x LSN) <1% <1%
• -Grade 2 (1,6-2,5× LSN) 2% 4%
• -Grade 3-4 (>2,5× LSN) 0% 3%
• +Grade 2 (1,6-2,5x LSN) 2% 4%
• +Grade 3-4 (>2,5x LSN) 0% 3%
• -Grade 2 (6,0-9,9× LSN) <1% <1%
• -Grade 3-4 (≥10,0× LSN) 1% 2%
• +Grade 2 (6,0-9,9x LSN) <1% <1%
• +Grade 3-4 (≥10,0x LSN) 1% 2%
• -Grade 2 (126-250 mg/dl) 4% 5%
• -Grade 3-4 (>250 mg/dl) <1% <1%
• +Grade 2 (126-250 mg/dl) Grade 3-4 (>250 mg/dl) 4%<1% <1%
• -Grade 2 (>1,5-3,0× LSN) 5% 5%
• -Grade 3-4 (>3,0× LSN) 2% 2%
• +Grade 2 (>1,5-3,0x LSN) 5% 5%
• +Grade 3-4 (>3,0x LSN) 2% 2%
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: occasionnels: arthralgies, myalgies
• -Investigations: occasionnels: prise de poids
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgies, myalgies.
• +Investigations
• +Occasionnels: prise de poids.
• -Affections hépatobiliaires: Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir Mises en garde et précautions)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères, y compris syndrome DRESS
• +Affections hépatobiliaires
• +Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir Mises en garde et précautions)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères, y compris syndrome DRESS
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucune thérapie spécifique n'est disponible pour le traitement d'un surdosage de Juluca. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié, comprenant une surveillance adéquate, le contrôle des signes vitaux et des paramètres de l'ECG (intervalle QT) ainsi que la surveillance de l'état clinique. Du charbon activé peut être administré pour éliminer le médicament non absorbé. Le dolutégravir et la rilpivirine étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par dialyse.
• +Aucune thérapie spécifique n'est disponible pour le traitement d'un surdosage de Juluca. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié, comprenant une surveillance adéquate, le contrôle des signes vitaux et des paramètres de l'ECG (intervalle QT) ainsi que la surveillance de l'état clinique. Le dolutégravir et la rilpivirine étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par dialyse.
• -Code ATC: J05AR21
• +Code ATC
• +J05AR21
• -Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères de CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1'059'771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères de CVW.
• +Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères de CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1 059 771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères de CVW.
• -Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par la rilpivirine: dans l'analyse combinée de l'échec virologique à 96 semaines, avec une charge virale initiale ≤100'000 copies/ml et une résistance à la rilpivirine (n = 5), les patients ont présenté une résistance croisée à l'éfavirenz (n = 3), l'étravirine (n = 4) et la névirapine (n = 1).
• +Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par la rilpivirine: dans l'analyse combinée de l'échec virologique à 96 semaines, avec une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et une résistance à la rilpivirine (n = 5), les patients ont présenté une résistance croisée à l'éfavirenz (n = 3), l'étravirine (n = 4) et la névirapine (n = 1).
• -Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 pour le dolutégravir et 1,8% un FC >25 pour le DTG. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen respectivement de 1,2 et 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient respectivement de 4,8 et 6,0.
• +Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 pour le dolutégravir et 1,8% un FC > 25 pour le DTG. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen respectivement de 1,2 et 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient respectivement de 4,8 et 6,0.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Les études SWORD-1 et SWORD-2 sont des études de non-infériorité de phase III, identiques, de 148 semaines, randomisées, multicentriques, avec des groupes parallèles. Au total, 1024 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral suppressif stable (comprenant 2 INTI plus soit un INI soit un INNTI soit un IP) ont été traités dans le cadre de ces études. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour poursuivre leur CAR ou passer à un traitement associant les deux principes actifs dolutégravir et rilpivirine administrés une fois par jour. À la semaine 52, les patients assignés initialement à la poursuite du CAR et présentant une suppression virologique prolongée ont été passés à l'association de dolutégravir et de rilpivirine et ont été suivis jusqu'à la semaine 148. Le critère d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (analyse snapshot sur la population ITT-E).
• +Les études SWORD-1 et SWORD-2 sont des études de non-infériorité de phase III, identiques, de 148 semaines, randomisées, multicentriques, avec des groupes parallèles. Au total, 1024 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral suppressif stable (comprenant 2 INTI plus soit un INI soit un INNTI soit un IP) ont été traités dans le cadre de ces études. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour poursuivre leur CAR ou passer à un traitement associant les deux principes actifs dolutégravir et rilpivirine administrés une fois par jour. À la semaine 52, les patients assignés initialement à la poursuite du CAR et présentant une suppression virologique prolongée ont été passés à l'association de dolutégravir et de rilpivirine et ont été suivis jusqu'à la semaine 148. Le critère d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48 (analyse snapshot sur la population ITT-E).
• -L'analyse primaire combinée a montré la non-infériorité de l'association de dolutégravir et de rilpivirine par rapport au CAR, 95% des patients des deux bras ayant atteint le critère d'évaluation principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48, sur la base de l'analyse snapshot (Tableau 4).
• +L'analyse primaire combinée a montré la non-infériorité de l'association de dolutégravir et de rilpivirine par rapport au CAR, 95% des patients des deux bras ayant atteint le critère d'évaluation principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48, sur la base de l'analyse snapshot (Tableau 4).
• - Données combinées de SWORD-1 et SWORD-2
• + Données combinées de SWORD-1 et SWORD-2
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 95% 95%
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml 95% 95%
• -Raisons
• +Raisons
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml selon des covariables initiales
• - n/N (%) n/N (%)
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml selon des covariables initiales
• + n/N (%) n/N (%)
• -<350 51/58 (88%) 46/52 (88%)
• -≥350 435/455 (96%) 439/459 (96%)
• +<350 51 / 58 (88%) 46 / 52 (88%)
• +≥350 435 / 455 (96%) 439 / 459 (96%)
• -INI 99/105 (94%) 92/97 (95%)
• -INNTI 263/275 (96%) 265/278 (95%)
• -IP 124/133 (93%) 128/136 (94%)
• +INI 99 / 105 (94%) 92 / 97 (95%)
• +INNTI 263 / 275 (96%) 265 / 278 (95%)
• +IP 124 / 133 (93%) 128 / 136 (94%)
• -Masculin 375/393 (95%) 387/403 (96%)
• -Féminin 111/120 (93%) 98/108 (91%)
• +Masculin 375 / 393 (95%) 387 / 403 (96%)
• +Féminin 111 / 120 (93%) 98 / 108 (91%)
• -Caucasiens 395/421 (94%) 380/400 (95%)
• -Afro-américains/origine africaine/autres 91/92 (99%) 105/111 (95%)
• +Caucasiens 395 / 421 (94%) 380 / 400 (95%)
• +Afro-américains/origine africaine/autres 91 / 92 (99%) 105 / 111 (95%)
• -<50 350/366 (96%) 348/369 (94%)
• -≥50 136/147 (93%) 137/142 (96%)
• +<50 350 / 366 (96%) 348 / 369 (94%)
• +≥50 136 / 147 (93%) 137 / 142 (96%)
• +* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%. † La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine; INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
• +
• -* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%.
• -† La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%.
• -N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• -CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine;
• -INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
• -Enfants
• -Juluca n'a pas été évalué chez l'enfant et l'adolescent.
• -Patients âgés
• -L'analyse pharmacocinétique de population des données de patients adultes infectés par le VIH-1 ne montre pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 65 ans sont très limitées.
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• -L'élimination rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes ayant une fonction rénale normale. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés; aucune différence d'exposition n'est cependant attendue.
• -La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. La rilpivirine présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• +L'élimination rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et les personnes ayant une fonction rénale normale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés; aucune différence d'exposition n'est cependant attendue.
• +La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. La rilpivirine présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population des données de patients adultes infectés par le VIH-1 ne montre pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 65 ans sont très limitées.
• +Enfants et adolescents
• +Juluca n'a pas été évalué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Polymorphismes génétiques
• -Carcinogénicité/mutagénicité
• -Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
• -La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'ASC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).
• +Mutagénicité
• +Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.
• -Toxicité de reproduction
• +Carcinogénicité
• +Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
• +La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'ASC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).
• +Toxicité sur la reproduction
• -Remarque concernant le stockage
• -Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30°C. Tenir hors de la portée des enfants.
• -ViiV Healthcare Sàrl, 3053 Münchenbuchsee.
• +ViiV Healthcare Sàrl, 3053 Münchenbuchsee
• -Septembre 2018.
• +Juillet 2020