• -Zusammensetzung
• -Durchstechflasche mit Pulver:
• -Wirkstoff: Caplacizumab*.
• -Hilfsstoffe: Saccharose, wasserfreie Citronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, Polysorbat 80.
• -* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA- Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.
• -Fertigspritze mit Lösungsmittel:
• -Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Flacon de poudre:
• +Principe actif: caplacizumab*.
• +Excipients: saccharose, acide citrique anhydre, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80.
• +* Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé, produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Seringue préremplie de solvant:
• +Eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Cablivi wird zur Behandlung von Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathien erfahren sind, begonnen und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Erstdosis
• -Intravenöse Injektion von 10 mg Caplacizumab vor der Plasmapherese.
• -Folgedosen
• -Tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.
• -Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankung vorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind (z.B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-Aktivitätsniveaus).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab täglich bis zu 65 Tage lang verabreicht. Es liegen keine Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie vor.
• -Vergessene Dosis
• -Wenn eine Dosis von Cablivi vergessen wurde, kann diese innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wenn mehr als 12 Stunden seit der Verabreichung der letzten Dosis vergangen sind, sollte die vergessene Dosis NICHT verabreicht und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• -Ältere Patienten
• -Obgleich die Erfahrungen mit der Anwendung von Caplacizumab bei älteren Patienten begrenzt sind, gibt es keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung oder besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caplacizumab bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Die erste Dosis Cablivi ist als intravenöse Injektion zu verabreichen.
• -Nach Rekonstitution von Cablivi (siehe «Sonstige Hinweise»), kann die Injektionslösung intravenös verabreicht werden, indem die vorbereitete Spritze über genormte Luer-Lock-Verbindungen mit Infusionsschläuchen verbunden oder eine geeignete Nadel verwendet wird. Die Leitung kann mit Natriumchlorid 0,9% gespült werden.
• -Die Folgedosen sind mittels subkutaner Injektion in das Abdomen zu verabreichen.
• -Injektionen im Bereich um den Nabel herum sind zu vermeiden, und aufeinanderfolgende Injektionen sollten nicht in denselben abdominalen Quadranten verabreicht werden.
• -Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den Patienten oder einer Pflegekraft injiziert werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution von Cablivi vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungen
• -Aktive, klinisch relevante Blutung
• -Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sollte die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden. Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden.
• -Erhöhtes Risiko für Blutungen
• -Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin
• -Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos erfordert die Einleitung oder Fortsetzung der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien oder hochdosiertem Heparin eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Ãœberwachung.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und/oder niedermolekularem Heparin (low molecular weight heparin, LMWH)
• -Obgleich in klinischen Prüfungen kein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde, erfordert die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und/oder LMWH eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Ãœberwachung.
• -Bei Patienten mit Koagulopathien
• -Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos muss die Anwendung von Cablivi bei Patienten mit zugrunde liegenden Koagulopathien (z.B. Hämophilie, sonstige Gerinnungsfaktormängel) mit einer engmaschigen klinischen Ãœberwachung einhergehen.
• -Bei Patienten, die sich einem operativen Eingriff unterziehen
• -Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff oder ein zahnmedizinischer Eingriff ansteht, sollte dem Patienten geraten werden, den Arzt oder Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Cablivi anwendet, und die Behandlung sollte mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abgebrochen werden. Der Patient sollte auch den Arzt, der die Behandlung mit Cablivi überwacht, über den geplanten Eingriff informieren. Wenn eine Notoperation erforderlich ist, kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden.
• -Schwere Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schweren akuten oder chronischen Leberfunktionsstörungen wurde keine formale Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei diesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei dieser Population erfordert eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Ãœberwachung.
• -Cablivi enthält Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAC], wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) oder hochdosiertem Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Caplacizumab kann das Risiko von Blutungen in schwangeren Frauen, Föten oder Neugeborenen erhöhen. Schwangere und Neugeborene sind auf jegliche Anzeichen starker Blutungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Föten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Stillenden vor. Es ist nicht bekannt, ob Caplacizumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Caplacizumab auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. In toxikologischen tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung von Caplacizumab auf männliche und weibliche Fertilitätsparameter beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Cablivi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren Epistaxis (29%), Kopfschmerzen (21%), Zahnfleischblutungen (16%), Ermüdung (15%), Urtikaria (14%) und Fieber (13%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Epistaxis.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen gemäss MedDRA und Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Hirninfarkt
• -Augenerkrankungen Augenblutung*
• -Gefässerkrankungen Hämatom*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis* Dyspnoe, Hämoptoe*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Zahnfleischblutungen* Hämatoemesis*, Hämatochezie*, Meläna*, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt*, Hämorrhoidalblutung*, Rektalblutung*, Bauchdeckenhämatom*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie*
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menorrhagie*, vaginale Blutung*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Ermüdung Blutung an der Injektionsstelle*, Jucken an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Subarachnoidalblutung*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cablivi est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Cablivi doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients présentant une microangiopathie thrombotique.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +Première dose
• +Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.
• +Doses suivantes
• +Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.
• +Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (p. ex. normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).
• +Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 65 jours. Aucune donnée sur une reprise du traitement par caplacizumab n'est disponible.
• +Dose oubliée
• +En cas d'oubli d'une dose de Cablivi, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de la dernière dose, la dose oubliée NE doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir «Mises en garde et précautions».
• +Patients âgés
• +Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du caplacizumab n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +La première dose de Cablivi doit être administrée par injection intraveineuse.
• +Après reconstitution de Cablivi (voir «Remarques particulières»), la solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse en connectant la seringue préparée à une tubulure de perfusion par un embout Luer-Lock standard, ou en utilisant une aiguille adaptée. La ligne peut être rincée avec du chlorure de sodium à 0,9%.
• +Les doses suivantes doivent être administrées par injection sous-cutanée dans l'abdomen.
• +Éviter d'injecter dans la zone située autour du nombril, et les injections consécutives ne doivent pas être pratiquées dans le même quadrant abdominal.
• +Les patients ou les aidants peuvent injecter le médicament après avoir reçu une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Saignements
• +Saignement actif, cliniquement significatif
• +En cas de saignement actif et cliniquement significatif, le traitement par Cablivi doit être interrompu. Si nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand peut être envisagée pour corriger l'hémostase. Le traitement par Cablivi ne doit être repris que sur l'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des microangiopathies thrombotiques.
• +Risque accru de saignement
• +Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose
• +En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'instauration ou la poursuite du traitement par des anticoagulants oraux ou de l'héparine à haute dose nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.
• +Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires et/ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
• +Bien qu'aucun risque accru de saignement n'ait été observé lors des essais cliniques, un traitement concomitant par des antiagrégants plaquettaires et/ou de l'HBPM nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.
• +Chez les patients atteints de coagulopathies
• +En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'utilisation de Cablivi chez les patients atteints de coagulopathies sous-jacentes (p.ex. hémophilie, autres déficits en facteur de coagulation) doit s'accompagner d'une étroite surveillance clinique.
• +Chez les patients nécessitant une intervention chirurgicale
• +En cas d'intervention chirurgicale programmée ou d'intervention dentaire, il convient de conseiller au patient d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de l'utilisation de Cablivi et le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par Cablivi de cette intervention prévue. Si une intervention chirurgicale en urgence est nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand pourra être envisagée pour corriger l'hémostase.
• +Insuffisance hépatique sévère
• +Aucune étude formelle sur le caplacizumab n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique sévère, et aucune donnée sur l'utilisation du caplacizumab n'est disponible dans ces populations. L'utilisation de Cablivi dans cette population nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.
• +Cablivi contient du sodium
• +Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p.ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa) ou avec de l'héparine à haute dose n'a été réalisée (voir «Mises en garde et précautions/Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme enceinte. Le caplacizumab peut augmenter le risque de saignements chez la femme enceinte, le fÅ“tus ou le nouveau-né. Les femmes enceintes et les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter tout signe de saignements importants (voir «Mises en garde et précautions»). Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fÅ“tus (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme allaitante. On ignore si le caplacizumab passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant ne peut pas être exclu.
• +Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/l'abstinence de traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'être humain ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Cablivi n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques ont été: épistaxis (29%), céphalées (21%), saignements gingivaux (16%), fatigue (15%), urticaire (14%) et fièvre (13%). L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de système d'organe Très fréquents Fréquents
• +Affections du système nerveux Céphalées Infarctus cérébral
• +Affections oculaires Hémorragie oculaire*
• +Affections vasculaires Hématome*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis* Dyspnée, hémoptysie*
• +Affections gastro-intestinales Saignements gingivaux* Hématémèse*, hématochézie*, méléna*, hémorragie gastro-intestinale supérieure*, hémorragie hémorroïdale*, hémorragie rectale*, hématome de la paroi abdominale*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie
• +Affections du rein et des voies urinaires Hématurie*
• +Affections des organes de reproduction et du sein Ménorragie*, hémorragie vaginale*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre, fatigue Hémorragie au site d'injection*, prurit au site d'injection, érythème au site d'injection, réaction au site d'injection
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Hémorragie sous-arachnoïdienne*
• -* Blutungsereignisse: siehe unten
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Blutungen
• -Cablivi erhöht das Blutungsrisiko. In klinischen Studien wurden bei 1% der Patienten jeweils schwerwiegende Blutungsereignisse wie Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Metrorrhagie berichtet. Insgesamt traten bei 58% der Patienten unter Cablivi Blutungen auf, gegenüber 43% der Patienten unter Placebo.
• -Obgleich diese Ereignisse in einigen Fällen schwerwiegend waren und medizinisch behandelt werden mussten, waren die meisten selbstbegrenzt und klangen alle wieder ab. Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sind die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung» beschriebenen Massnahmen zu erwägen.
• -Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Caplacizumab die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos. Es wird eine engmaschige Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome einer Blutung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B01AX07.
• -Wirkungsmechanismus
• -Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus zwei identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.
• -Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine erworbene TTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Verfügbarkeit des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.
• -Pharmakodynamik
• -Zielhemmung
• -Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von zwei Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt, und zwar ristocetininduzierte Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und Ristocetin-Kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10% bzw. 20% absinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit erworbener TTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von <20% während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.
• -Zielverteilung
• -Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Gabe von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50%ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1-2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C- Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener TPP leiden, wurden in zwei randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen: die Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und die Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN».
• -Wirksamkeit
• -Studie ALX0681-C301
• -In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von erworbener TTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmaphereseperiode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
• -In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von erworbener TTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer erworbenen TTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine erworbene TTP.
• -Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in dem doppelblinden Abschnitt betrug 35 Tage.
• -Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p <0,01). Patienten, die mit Caplacizumab behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen der Thrombozytenzahl zu erreichen.
• -Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74%igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP- Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p <0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe und 3 Todesfälle in der Placebo-Gruppe.
• -Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtung nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo- Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67% geringer (p <0,001).
• -Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der mit Caplacizumab behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
• -Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer von Krankenhausaufenthalten während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.
• +* Événements hémorragiques: voir ci-dessous
• +Description de certains effets indésirables
• +Saignements
• +Cablivi augmente le risque hémorragique. Au cours des études cliniques, des événements hémorragiques sévères tels qu'épistaxis, saignements gingivaux, hémorragies gastro-intestinales supérieures et métrorragies ont été rapportés chez 1% des patients. Des saignements sont survenus au total chez 58% des patients sous Cablivi contre 43% des patients sous placebo.
• +Bien que, dans certains cas, ces événements aient été graves et aient nécessité un traitement médical, la plupart étaient spontanément résolutifs et tous se sont résolus. En cas de saignement actif cliniquement significatif, il convient d'envisager les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il existe un risque potentiel accru de saignement en raison de l'action pharmacologique du caplacizumab. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B01AX07.
• +Mécanisme d'action
• +Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
• +Pharmacodynamique
• +Inhibition de la cible
• +L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10% et de 20%. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO <20% pendant toute la période de traitement.
• +Élimination de la cible
• +L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50% des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées: l'étude de phase III ALX0681-C301 «HERCULES» et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN».
• +Efficacité
• +Étude ALX0681-C301
• +Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
• +Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
• +La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.
• +Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p <0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
• +Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74% du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p <0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
• +La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67% dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p <0,001).
• +Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).
• +Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
• -Anzahl der Tage mit Plasmapherese (Tage) N Mittelwert (SE) 73 9,4 (0,81) 71 5,8 (0,51)
• -Insgesamt angewendetes Plasmavolumen (Liter) N Mittelwert (SE) 73 35,93 (4,17) 71 21,33 (1,62)
• -Dauer von Krankenhausaufenthalten (Tage) N Mittelwert (SE) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70)
• -Anzahl der Tage auf der Intensivstation N Mittelwert (SE) 27 9,7 (2,12) 28 3,4 (0,40)
• +Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours) N Moyenne (ET) 73 9,4 (0,81) 71 5,8 (0,51)
• +Volume total de plasma utilisé (litres) N Moyenne (ET) 73 35,93 (4,17) 71 21,33 (1,62)
• +Durée d'hospitalisation (jours) N Moyenne (ET) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70)
• +Nombre de jours en unité de soins intensifs N Moyenne (ET) 27 9,7 (2,12) 28 3,4 (0,40)
• -N: Anzahl der untersuchten Patienten; SE: Standardfehler
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien entwickelten bis zu 9% der Patienten behandlungsbedingte Anti-Drug- Antikörper (ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit beobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen ADA-Reaktionen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Siehe «Dosierung/Anwendung» bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligen intravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit erworbener TTP wurde nach einmaligen intravenösen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch die zielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan 10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6-7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.
• +N: nombre de patients évalués; ET: écart-type
• +Immunogénicité
• +Dans les études cliniques, jusqu'à 9% des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.
• +Enfants et adolescents
• +Voir «Posologie/Mode d'emploi» concernant les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du caplacizumab a été étudiée chez des volontaires sains après perfusion intraveineuse unique et après des injections sous-cutanées uniques et répétées. La pharmacocinétique chez les patients atteints d'un PTTa a été étudiée lors d'une injection intraveineuse unique et des injections sous-cutanées répétées.
• +La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose, l'élimination médiée par la cible la caractérisant. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.
• -Nach subkutaner Gabe wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F >0,901).
• +Après administration sous-cutanée, le caplacizumab est rapidement et presque complètement absorbé (F estimé >0,901) dans la circulation générale.
• -Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei Patienten mit erworbener TTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.
• -Metabolismus/Elimination
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit erworbener TTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Die t1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig. Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde basierend auf gepoolten pharmakokinetischen Daten anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bestimmt. Das Körpergewicht wurde allometrisch in das Modell mit aufgenommen. Es wurden Unterschiede in den unterschiedlichen Subpopulationen untersucht. Bei den untersuchten Populationen hatten Geschlecht, Alter, Blutgruppe und ethnische Zugehörigkeit keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab.
• -Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hatte die Nierenfunktion (CRCL) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunktionsstörungen war. In den klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nierenfunktionsstörungen kein zusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -In Ãœbereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eine erhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen, Nasenbluten, übermässige Menstruationsblutung, Hämatome an Kontakt- oder Versuchsstellen, anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit von Faktor VIII:C bei Javaneraffen und, in geringerem Ausmass bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.
• -Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine Anzeichen einer Toxizität berichtet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Feten beurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und, in erheblich geringerem Ausmass, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung berichtet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, vermutlich nicht frei die Plazentaschranke durchdringen.
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials durchgeführt, da solche Tests für Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte Studien als nicht notwendig erachtet.
• -Dedizierte tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Caplacizumab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Toxizitätstests mit wiederholter Dosisgabe bei Javaneraffen wurden keine Auswirkungen von Caplacizumab auf Fertilitätsparameter bei männlichen (Testikelgrösse, Spermienfunktion, histopathologische Analyse der Hoden und Nebenhoden) und weiblichen (histopathologische Analyse der Fortpflanzungsorgane, zyklische Vaginalzytologie) Tieren beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Rekonstituierte Lösung
• -Die rekonstituierte Injektionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgte. Falls dies nicht möglich ist, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Cablivi kann bei einer Temperatur von maximal 25 °C über einen einmaligen Zeitraum von bis zu 2 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Nach Lagerung bei Raumtemperatur darf Cablivi nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Verabreichung muss das in der Durchstechflasche enthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugegeben und vorsichtig vermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit der verbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.
• -Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss visuell auf Partikel hin überprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.
• -Das Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung zurück in die Glasspritze überführen und das Gesamtvolumen in der Spritze sofort verabreichen (siehe «Haltbarkeit»).
• -Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.
• +Métabolisme/Élimination
• +La pharmacocinétique du caplacizumab dépend de l'expression du facteur Willebrand ciblé. Des taux plus élevés d'antigène du facteur Willeband, comme chez les patients atteints d'un PTTa, augmentent la fraction du complexe médicament-cible retenue dans la circulation. La t1/2 du caplacizumab est par conséquent concentration-dépendante et concentration cible-dépendante. Le caplacizumab lié à la cible est supposé être catabolisé dans le foie, tandis que le caplacizumab non lié est supposé être éliminé par voie rénale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique du caplacizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir de données pharmacocinétiques combinées. Le poids corporel a été inclus de façon allométrique dans le modèle. Les différences entre les différentes sous-populations ont été étudiées. Dans les populations étudiées, le sexe, l'âge, le groupe sanguin et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du caplacizumab.
• +Troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune étude formelle de l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du caplacizumab n'a été menée. Dans le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique en population, la fonction rénale (ClCr) a eu un effet statistiquement significatif qui s'est traduit par une augmentation limitée de l'exposition prévue (AUCss) dans les cas d'insuffisance rénale grave. Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant un PTT, les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas présenté de risque supplémentaire d'événements indésirables.
• +Données précliniques
• +Conformément au mode d'action du caplacizumab, les études toxicologiques sur ce produit ont montré une tendance accrue aux saignements chez le cobaye (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection) et le singe cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection, saignement nasal, saignements menstruels exagérés, hématome aux points de manipulation de l'animal ou des procédures expérimentales réalisées sur l'animal, saignements prolongés aux sites d'injection). En outre, des diminutions liées à la pharmacologie de l'antigène du facteur Willebrand, et par conséquent, du facteur VIII:C, ont été observées chez le singe cynomolgus et, dans une moindre mesure pour le facteur VIII:C, chez le cobaye.
• +Une étude sur le développement embryo-fÅ“tal a été effectuée chez des cobayes et aucun signe de toxicité n'a été signalé. Une étude toxicocinétique de suivi chez des cobayes gravides a évalué l'exposition au caplacizumab chez les mères et les fÅ“tus. Les résultats ont montré une exposition au caplacizumab chez les femelles et, dans une moindre mesure, chez les fÅ“tus, sans aucun effet signalé sur le développement du fÅ“tus. L'exposition fÅ“tale au caplacizumab chez les primates et l'homme demeure incertaine, car les protéines dépourvues d'un fragment Fc ne traversent probablement pas la barrière placentaire.
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer le potentiel mutagène du caplacizumab, étant donné que ces tests ne sont pas pertinents pour les agents biologiques. Sur la base de l'évaluation du risque de carcinogénicité, des études spécifiques n'ont pas été jugées nécessaires.
• +Aucune étude animale spécifique évaluant les effets du caplacizumab sur la fertilité mâle et femelle n'a été effectuée. Lors de tests de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet du caplacizumab sur les paramètres de fertilité n'a été observé chez les animaux mâles (taille des testicules, fonction des spermatozoïdes, analyse histopathologique des testicules et de l'épididyme) et femelles (analyse histopathologique des organes reproducteurs, cytologie vaginale au cours du cycle).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Solution reconstituée
• +La solution injectable reconstituée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Conservation».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer pendant 5 minutes à température ambiante.
• +La solution reconstituée est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. Il faut impérativement l'inspecter visuellement pour déceler la présence de particules. Ne pas utiliser une solution contenant des particules visibles.
• +Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir «Conservation»).
• +Cablivi est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung à 1 Durchstechflasche. Die Packung enthält:
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver
• -·1 Fertigspritze mit Lösungsmittel
• -·1 Durchstechflaschen-Adapter
• -·1 Injektionsnadel (30 Gauge)
• -·2 Alkoholtupfer
• +Présentation
• +Emballage contenant 1 flacon. L'emballage contient:
• +·1 flacon de poudre
• +·1 seringue préremplie de solvant
• +·1 adaptateur pour flacon
• +·1 aiguille hypodermique (30 G)
• +·2 tampons imbibés d'alcool
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2019