• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• -Kapselhülle: Gelatine (E441), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: copovidone (E1208), poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460i), acide succinique (E363), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
• +Enveloppe de la gélule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib.
• -Art der Anwendung
• -Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Dauer der Behandlung
• -Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Vergessene Dosen
• -Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
• -Erbrechen
• -Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
• -Dosisanpassung
• -Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 2).
• -Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• -Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird, sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Binimetinib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Binimetinib.
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen
• -Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib
• -Anfangsdosis 450 mg einmal täglich
• -1. Dosisreduktion 300 mg einmal täglich
• -2. Dosisreduktion 200 mg einmal täglich
• -Folgende Dosisanpassungen Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +L'encorafenib en association au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
• +Posologie
• +La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib.
• +Mode d'administration
• +Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir rubriques «Mises en garde» et «Interactions»).
• +Durée du traitement
• +Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
• +Omissions de doses
• +En cas d'oubli d'une dose d'encorafenib, la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
• +Vomissements
• +En cas de vomissement après l'administration d'encorafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
• +Ajustement de la posologie
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableaux 1 et 2).
• +Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
• +Si l'encorafenib est interrompu, le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
• +Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.
• +Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables
• +Niveau de dose Dose d'encorafenib utilisé en association au binimetinib
• +Dose initiale 450 mg une fois par jour
• +1re réduction de dose 300 mg une fois par jour
• +2e réduction de dose 200 mg une fois par jour
• +Ajustements posologiques consécutifs Il existe seulement des données limitées sur la réduction de la dose à 100 mg une fois par jour. L'encorafenib doit être arrêté définitivement si le patient n'est pas en mesure de tolérer une dose de 100 mg une fois par jour.
• -Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 2 angegeben.
• -Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib ist zu erwägen.
• -Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).
• -Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen
• -Schweregrad der Nebenwirkunga Encorafenib
• -Hautreaktionen
• -·Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3).
• -·Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
• -·Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib und Einleitung unterstützender Massnahmen (z.B. topische Therapie). ·Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz unterstützender Behandlung keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben oder einer reduzierten Dosis.
• -·Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib, Einleitung unterstützender Massnahmen (z.B. topische Therapie) und wöchentliche Beurteilung des Patienten. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme auf derselben oder einer reduzierten Dosisstufe.
• -Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis
• -·Grad 1-3 Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (d.h. topische) Augenbehandlung anspricht oder bei Uveitis Grad 3 Encorafenib aussetzen und ophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochen wiederholen. ·Wenn eine Uveitis Grad 1 auf Grad 0 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis. ·Wenn eine Uveitis Grad 2 oder 3 auf Grad 0 oder 1 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis. ·Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt Wiederholung der ophthalmologischen Kontrolle und dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib und Nachbeobachtung mit ophthalmologischer Ãœberwachung.
• -QTc-Verlängerung
• -·QTcF >500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• -·QTcF >500 ms und Anstieg um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abnormale Leberwerte
• -·Grad 2 (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT] >3×–≤5× Obergrenze des Normbereichs [ULN]) Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. ·Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -Sonstige Nebenwirkungen
• -·Wiederkehrende oder nicht akzeptable Nebenwirkungen Grad 2 ·Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3 Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erstes Auftreten einer Nebenwirkung Grad 4 Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 3 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans le tableau 2.
• +En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives: aucun ajustement posologique n'est requis pour l'encorafenib.
• +En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS: l'arrêt définitif du traitement par le binimetinib et l'encorafenib doit être envisagé.
• +Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des ajustements posologiques uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) sont: un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse (MTEV).
• +Si l'une de ces toxicités se produit, consultez la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib pour connaître les instructions d'ajustement posologique du binimetinib.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables
• +Sévérité de l'effet indésirablea Encorafenib
• +Réactions cutanées
• +·Grade 2 L'encorafenib doit être maintenu. Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de 2 semaines de traitement, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même dose.
• +·Grade 3 L'encorafenib doit être interrompu jusqu'à une amélioration à un grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 3.
• +·Grade 4 L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
• +·Grade 2 L'encorafenib doit être maintenu et des traitements d'appoint tels que des traitements locaux doivent être instaurés. ·En l'absence d'amélioration malgré ces mesures dans les 2 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 puis repris à la même dose ou à une dose réduite.
• +·Grade 3 L'encorafenib doit être interrompu et des traitements d'appoint tels que des traitements locaux doivent être instaurés et l'état du patient doit être réévalué toutes les semaines. ·L'encorafenib doit être repris soit à la même dose soit à une dose réduite, une fois revenu à un grade 0 ou 1.
• +Uvéite comprenant iridite et iridocyclite
• +·Grade 1 à 3 En cas d'uvéite de grade 1 ou 2 n'ayant pas répondu à un traitement oculaire spécifique (tel qu'un traitement local) ou en cas d'uvéite de grade 3, l'encorafenib doit être interrompu et un contrôle ophtalmologique doit être répété dans les 2 semaines. ·En cas d'uvéite de grade 1 qui s'améliore au grade 0, le traitement doit être repris à la même dose. ·En cas d'uvéite de grade 2 ou 3 qui s'améliore à un grade 0 ou 1, le traitement doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration après 6 semaines, le contrôle ophtalmologique doit être répété et l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Grade 4 L'encorafenib doit être définitivement arrêté et un suivi avec contrôle ophtalmologique doit être réalisé.
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +·QTcF >500 ms et allongement ≤60 ms par rapport à la valeur avant traitement L'encorafenib doit être interrompu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'encorafenib doit être repris à une dose réduite dès lors que l'intervalle QTcF ≤500 ms. En cas de récidive de l'allongement de l'intervalle QTc, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·QTcF >500 ms et allongement >60 ms par rapport aux valeurs avant traitement L'encorafenib doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Valeurs hépatiques anormales
• +·Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2 >3×–≤5× la limite supérieure de la normale (LSN) L'encorafenib doit être maintenu. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement puis repris à la même dose.
• +·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté. Ou l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'arrêt définitif de l'encorafenib devra être envisagé.
• +·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +Autres effets indésirables
• +·Effets indésirables de grade 2 récidivants ou non acceptables ·Premier épisode d'effets indésirables de grade 3 L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Premier épisode d'effet indésirable de grade 4 L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté. Ou l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Récidive d'effets indésirables de grade 3 L'arrêt définitif de l'encorafenib devra être envisagé.
• +·Récidive d'effets indésirables de grade 4 L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• -Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
• -Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib.
• -Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• -Vor der Einnahme von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden.
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
• -Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
• -Unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA(Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
• -Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
• -Blutungen
• -Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
• -Okuläre Nebenwirkungen
• -Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden. Falls Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung festgestellt werden, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.
• -Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• -Neue primäre maligne Erkrankungen
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib auftreten.
• -Kutane maligne Erkrankungen
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten traten kutane maligne Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom auf.
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• -Nicht-kutane maligne Erkrankungen
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit positiver RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.
• -Abnormale Leberwerte
• -Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht bei reduzierter Dosis erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eine engmaschigere Ãœberwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen, einschliesslich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungen entsprechend der klinischen Indikation.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• -Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib
• -Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 als wichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomen bestimmt (~83,3%), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0% bzw. 0,71%).
• -Die Anwendung von starken (Posaconazol) und moderaten (Diltiazem) CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit Encorafenib (als Einmalgabe) führte zu einem Anstieg der Gesamtexposition (3- bzw. 2fach höhere AUC) und der Spitzenexposition (um 68,3% bzw. 44,6% höhere Cmax) gegenüber alleiniger Gabe von Encorafenib.
• -Aufgrund der erhöhten Encorafenib-Exposition und des potentiellen Toxizitätsanstiegs ist die Anwendung von Encorafenib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir und Imatinib.
• -Bei Patienten, bei denen die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren für notwendig erachtet wird, sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Encorafenib sorgfältig zu überwachen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Moderate bis starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit geringen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.
• -Encorafenib ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Der Einfluss eines P-pg Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht untersucht.
• -Die Beteiligung mehrerer hepatischer Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro unter Verwendung von relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schliessen, dass hepatische Aufnahmetransporter nicht in die Aufnahme von Encorafenib in primäre humane Hepatozyten involviert sind.
• -Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel
• -Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten.
• -Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
• -In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib BCRP in den erwarteten klinischen Konzentrationen hemmen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z. B.Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Encorafenib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Encorafenib abzusetzen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• -Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
• -Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitb
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)
• -Häufig: Geschmacksstörung*
• -Gelegentlich: Gesichtslähmungc
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• -Häufig: Uveitis*
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Ãœbelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Kolitis, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• -Gelegentlich: Pankreatitis*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
• -a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut
• -b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Ãœberempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
• -c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
• -d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• -e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie
• -f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• -g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
• -h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• -i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• -Die Augen betreffende Ereignisse
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Population um 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -Blutungen
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• -Hypertonie
• -Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -Pankreatitis
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -Dermatologische Reaktionen
• -Hautausschlag
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -Akneiforme Dermatitis
• -Unter Combo 450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• -Photosensitivität
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der
• -Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Gesichtslähmung
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut/Rhabdomyolyse
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis um Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• -Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörung
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -Abnormale Leberwerte
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Ãœbelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
• -Anämie
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kopfschmerzen
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
• +a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh). L'administration d'encorafenib est donc déconseillée chez ces patients.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés selon une analyse pharmacocinétique de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ne peut pas être déterminée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'encorafenib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Patients d'origine non caucasienne
• +Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Si l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, consulter impérativement l'information professionnelle du binimetinib avant de e l'associer à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.
• +Détermination du statut mutationnel BRAF
• +Avant toute administration de l'encorafenib en association au binimetinib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.
• +L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF
• +Les données concernant l'association de l'encorafenib au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
• +Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
• +Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été rapportée lors de l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib.
• +Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le traitement par l'encorafenib et le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de survenue d'une DVG pendant le traitement, voir l'information professionnelle du binimetinib.
• +La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, l'encorafenib en association au binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l'encorafenib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10%, en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, l'encorafenib et le binimetinib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +Hémorragies
• +Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi) et doit être prise en charge selon le tableau clinique.
• +Effets indésirables oculaires
• +Des effets indésirables oculaires, incluant des uvéites, des iridite et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a également été rapporté chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.
• +En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iridite pendant le traitement, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Si pendant le traitement le patient développe un DEPR ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), voir les instructions à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib.
• +Nouvelles tumeurs primitives
• +De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib en association au binimetinib.
• +Tumeurs malignes cutanées
• +Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.
• +De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par l'encorafenib en association au binimetinib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• +Tumeurs malignes non cutanées
• +En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, selon l'indication clinique. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par l'encorafenib et le binimetinib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales nécessitent une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Compte tenu du métabolisme de l'encorafenib et de son élimination principalement par le foie, les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent avoir une exposition à l'encorafenib supérieure à la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères.
• +L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers est recommandée, notamment des examens cliniques, des tests de la fonction hépatique et des ECG selon l'indication clinique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +L'encorafenib doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib en association au binimetinib. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique. L'élévation de la créatinine nécessite un ajustement posologique ou l'arrêt définitif du traitement (voir les informations à la section «Autres effets indésirables», tableau 2, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude ciblée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition. En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement en cas d'indication clinique. La survenue d'un allongement de l'intervalle QT peut être prise en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib
• +L'encorafenib est principalement métabolisé par CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6. In vitro, CYP3A4 s'est avérée être la principale enzyme contribuant à la clairance oxydative totale de l'encorafenib dans les microsomes hépatiques humains (~83,3%), suivie par CYP2C19 et CYP2D6 (respectivement, ~16,0% et 0,71%).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 puissants (posaconazole) et modérés (diltiazem) avec des doses uniques d'encorafenib a entraîné une augmentation de l'exposition totale (ASC multipliée par 3 et 2 resp.) et une augmentation du pic d'exposition (Cmax accrue de 68,3% et 44,6% resp.) par rapport à l'encorafenib utilisé seul.
• +L'administration concomitante d'encorafenib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison de l'exposition accrue à l'encorafenib et de l'augmentation possible de la toxicité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole et le jus de pamplemousse. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent entre autres l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir et l'imatinib.
• +Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est jugée nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour évaluer la sécurité et la tolérance de l'encorafenib.
• +L'administration concomitante d'encorafenib et d'un inducteur du CYP3A4 n'a pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques; cependant, une réduction de l'exposition à l'encorafenib est probable et risquerait d'en compromettre l'efficacité. Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 comprennent entre autres la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis. L'utilisation d'autres substances dépourvues de propriétés inductrices du CYP3A ou dotées de propriétés inductrices faibles doit être envisagée.
• +L'encorafenib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur. L'effet d'un inhibiteur de P-pg sur la pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudié.
• +Des études in vitro sur l'implication de plusieurs familles de transporteurs hépatiques qui contribuent à l'absorption (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 et OATPB1) ont été réalisées à l'aide d'inhibiteurs des transporteurs concernés. Les données indiquent que les transporteurs hépatiques contribuant à l'absorption ne sont pas impliqués dans l'absorption de l'encorafenib dans les hépatocytes primaires humains.
• +Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments
• +Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.
• +L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). L'administration concomitante de substrats du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution.
• +L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.
• +L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atovastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.
• +In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques. De plus, il se peut que l'encorafenib inhibe le BCRP aux concentrations cliniques attendues.
• +L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique «Interactions»). Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• +Grossesse
• +Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'encorafenib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +L'encorafenib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si l'encorafenib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par l'encorafenib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'encorafenib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par l'encorafenib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur les effets de l'encorafenib sur la fertilité chez les humains.
• +Selon les résultats obtenus chez des rats mâles, l'utilisation de l'encorafenib pourrait avoir un effet sur la fertilité des hommes ayant un potentiel reproducteur (voir rubrique «Données précliniques»). Comme la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue, les patients de sexe masculin doivent être informés du risque éventuel d'une spermatogenèse altérée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'encorafenib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par l'encorafenib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).
• +À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et
• +la convention de fréquence suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +Fréquents: carcinome épidermoïde cutanéa, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilitéb
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)
• +Fréquents: dysgueusie*
• +Occasionnels: parésie facialec
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles de la vision* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)* (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
• +Fréquents: uvéite*
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, prolongation de l'intervalle QT*
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)
• +Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)
• +Fréquents: coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
• +Occasionnels: pancréatite*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)
• +Fréquents: photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgiesh (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)
• +Occasionnels: rhabdomyolyse
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), Å“dème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
• +Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
• +a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau
• +b comprend urticaire, Å“dème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
• +c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale
• +d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
• +e comprend hémorragies à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie
• +f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
• +g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
• +h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
• +i comprend rétention hydrique, Å“dème périphérique et Å“dème localisé
• +Description de certains effets indésirables
• +Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
• +Atteintes oculaires
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), Å“dème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).
• +Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• +Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
• +Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
• +Hypertension
• +L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. a nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).
• +Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• +Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
• +Pancréatite
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).
• +Réactions cutanées
• +Rash
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).
• +Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).
• +Dermatite acnéiforme
• +Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).
• +Photosensibilité
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et
• +aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Parésie faciale
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
• +Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.
• +Affections gastro-intestinales
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274). et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274). et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
• +Anémie
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).
• +Céphalées
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
• -Ãœberdosierung
• -In einer Encorafenib-Dosierung zwischen 600 mg und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (alle Grad 1) waren Ãœbelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung bei Ãœberdosierung. Im Fall einer Ãœberdosierung sollte die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen werden und die Nierenfunktion sowie Nebenwirkungen sind zu überwachen. Gegebenenfalls sind eine symptomatische Behandlung und unterstützende Massnahmen anzuwenden.
• -Da Encorafenib in moderatem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Encorafenib-Ãœberdosierung wahrscheinlich nicht wirksam. Es ist kein Antidot für Encorafenib bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE46
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt. Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E, -D- und -K-Mutation. In vivo wurde die Fähigkeit von Encorafenib zur Hemmung von pERK und pMEK sowie des Tumorwachstums an zahlreichen Xenograftmodellen bei Nacktmäusen beurteilt.
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib
• -Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• -Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib.
• -Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung, waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
• -Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].
• -Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC [16,6 Monate (95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI 6,9; 16,9)].
• -Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.
• -Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9: 50,2) für Vemurafenib.
• -Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Es wurde keine umfassende QT-Studie zur Beurteilung des QT-Verlängerungspotentials von Encorafenib durchgeführt. Insgesamt weisen die Ergebnisse einer Analyse aus gepoolten Studien mit Encorafenib 450 mg einmal täglich in Kombination mit 45 mg Binimetinib zweimal täglich darauf hin, dass Encorafenib in klinisch relevanten Dosen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Erhöhung der Herzfrequenz führen kann.
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF-Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht. Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV %) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
• +Surdosage
• +À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, troubles de la fonction rénale (hypercréatinémie de grade 3) ont été observés chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient des nausées, des vomissements et une vision trouble de grade 1 tous résolutifs par la suite.
• +Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, l'encorafenib doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée ainsi que la survenue des effets indésirables. Un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques d'appoint doivent être instaurés si besoin.
• +Compte tenu de la liaison modérée de l'encorafenib aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par l'encorafenib. Il n'y a pas d'antidote connu contre l'encorafenib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE46
• +Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était >30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage. In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.
• +Encorafenib en association au binimetinib
• +L'encorafenib et le binimetinib (un inhibiteur de MEK, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle du binimetinib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
• +La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
• +Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour plus le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib.
• +Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
• +La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
• +L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
• +À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
• +Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
• +Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
• +Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (7 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
• +Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
• +Électrocardiographie
• +Aucune étude approfondie de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib n'a été conduite. Globalement les résultats d'une analyse des études poolées portant sur l'administration de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour indiquent que l'encorafenib peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et une augmentation de la fréquence cardiaque.
• +Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K. La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en %) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.
• -Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• -Verteilung
• -Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).
• +Après administration, l'encorafenib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 à 2 heures. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, au moins 86% de la dose d'encorafenib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 100 mg d'encorafenib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 36%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition à l'encorafenib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
• +Distribution
• +L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en %) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).
• -Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.
• -Elimination
• -Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).
• -Besondere Patientengruppen
• -Alter
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde das Alter als signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch. Angesichts des geringen Ausmasses dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dies wahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen sind für ältere Patienten nicht erforderlich.
• -Geschlecht
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse stellt das Geschlecht keine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keine wesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.
• -Körpergewicht
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen, als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formale klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Encorafenib durchgeführt.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist die Pharmakokinetik von Encorafenib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• -In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der NOAEL aus der 13-wöchigen Studie lag bei dem 14- bis 32-Fachen der therapeutischen Exposition im Menschen.
• -In den 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschan lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.
• -Encorafenib erwies sich in folgendenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von 5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.
• -Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.
• -Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur subchronischen Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag (dem ca. 14fachen der klinischen Exposition mit der empfohlenen Dosis) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
• -In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und verzögerter Skelettentwicklung. Es gab in keiner Dosisstufe Hinweise auf Embryoletalität oder Teratogenität.
• -In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 75 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und vorübergehenden Veränderungen in der Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt, die gegenüber den historischen Kontrolldaten erhöht war.
• -Encorafenib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le métabolisme s'est révélé la principale voie de la clairance pour l'encorafenib (environ 88% de la dose radioactive récupérée). La principale réaction de biotransformation de l'encorafenib était la N-désalkylation. D'autres voies métaboliques majeures ont impliqué l'hydroxylation, l'hydrolyse de carbamates, la glycurono-conjugaison indirecte et la formation de conjugués au glucose.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T1/2) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).
• +Groupes de patients particuliers
• +Âge
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'est avéré que l'âge était une covariable significative sur le volume de distribution de l'encorafenib, mais avec une grande variabilité. Étant donné la faible amplitude de ces changements et la grande variabilité, ces résultats ne sont probablement pas significatifs du point de vue clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Sexe
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'apparaît pas comme étant une covariable importante sur la clairance ou le volume de distribution. Par conséquent, aucun changement majeur au niveau de l'exposition à l'encorafenib n'est attendu en fonction du sexe.
• +Poids corporel
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'avère que le poids corporel est une covariable importante sur la clairance et le volume de distribution. Cependant, étant donné la faible amplitude du changement au niveau de la clairance et la grande variabilité du volume de distribution prédit dans le modèle, il est peu probable que le poids ait une influence considérable du point de vue clinique sur l'exposition à l'encorafenib.
• +Origine ethnique
• +Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib selon le groupe ou l'origine ethnique.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique indiquent des expositions à l'encorafenib 25% plus élevées chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) comparés aux sujets dont la fonction hépatique est normale. Cela se traduit par une augmentation de 55% de l'exposition à l'encorafenib libre. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh). Comme l'encorafenib est principalement métabolisé et éliminé par le foie, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères peuvent être confrontés à des augmentations plus importantes de l'exposition que les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers. Il n'est pas possible de recommander une dose chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'encorafenib est minime. Aucune étude clinique officielle n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'encorafenib.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) comparé aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Patients âgés
• +D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de l'encorafenib associé au binimetinib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.
• +Données précliniques
• +Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO pour l'étude de 13 semaines était de 14 à 32 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.
• +Dans les études de toxicité chez le singe d'une durée de 4 et 13 semaines, des épisodes isolés/sporadiques de vomissements et de diarrhée ainsi que des lésions ophtalmiques ont été observés à un niveau légèrement supérieur à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme. Les lésions ophtalmiques étaient partiellement réversibles et consistaient en une séparation ou un décollement de la rétine entre la couche externe, constituée par les bâtonnets et les cônes, et l'épithélium pigmentaire de la rétine au niveau de la fovéa, la zone centrale de la macula. Cette observation était semblable à celle décrite chez les humains sous les termes de choriorétinopathie de type séreuse centrale ou rétinopathie séreuse centrale.
• +L'encorafenib ne s'est pas révélé génotoxique lors des tests suivants: in vitro dans l'épreuve de rétromutation bactérienne jusqu'à une concentration de 5 000 µg/plaque (avec et sans activation métabolique), in vitro dans le test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains jusqu'à 400 µg/ml (sans activation métabolique) et jusqu'à 550 µg/ml (avec activation métabolique), et in vivo dans le test du micronoyau chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 2 000 mg/kg.
• +Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été effectuée.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité subchronique d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 20 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à environ 14 fois l'exposition clinique à la dose recommandée) a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes, accompagnée d'une dégénérescence tubulaire et d'une oligospermie ou d'une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).
• +L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez des rats a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 20 mg/kg/j induisait une toxicité fÅ“tale avec des fÅ“tus de poids moins élevés et des retards de développement du squelette. Quelle que soit la dose, aucun signe d'embryolétalité ou de tératogénicité n'a été mis en évidence.
• +L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez les lapins a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 75 mg/kg/j induisait une toxicité fÅ“tale avec des fÅ“tus de poids moins élevés et des changements temporaires au niveau du développement du squelette. Une dilatation de l'arc aortique, supérieure aux données de contrôle historiques, a été observée chez certains fÅ“tus.
• +L'encorafenib s'est révélé phototoxique lors du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). L'encorafenib ne s'est pas révélé sensibilisant lors du test de sensibilisation in vivo réalisé chez la souris.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de lÖ¹'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Braftovi 50 mg Hartkapseln
• -Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 4 Kapseln.
• -Jede Packung enthält 28 oder 112 Hartkapseln. (A)
• -Braftovi 75 mg Hartkapseln
• -Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackung mit 6 Kapseln.
• -Jede Packung enthält 42 oder 168 Hartkapseln. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Braftovi 50 mg gélules
• +Plaquette thermoformée en polyamide/aluminium/PVC-aluminium contenant 4 gélules.
• +Chaque emballage contient 28 ou 112 gélules. (A)
• +Braftovi 75 mg gélules
• +Plaquette thermoformée en polyamide/aluminium/PVC-aluminium contenant 6 gélules.
• +Chaque emballage contient 42 ou 168 gélules. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2019.