• -Principe actif
• +Principes actifs
• -L'encorafenib en association au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +L'encorafenib en association
• +·au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +·au cétuximab est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +
• -Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
• -Posologie
• -La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib.
• -Mode d'administration
• -Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir rubriques «Mises en garde» et «Interactions»).
• +Le traitement par l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +Mélanome
• +La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib (posologie conformément à l'information professionnelle du binimetinib: 3 comprimés à 15 mg deux fois par jour).
• +Cancer colorectal
• +La dose recommandée d'encorafenib est de 300 mg (4 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle du cétuximab: dose initiale 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine).
• -Ajustement de la posologie
• -La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableaux 1 et 2).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Mélanome
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir ci-dessous et tableaux 1 et 3).
• -Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le tableau 1.
• -Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables
• +Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib en association au binimetinib dans l'indication du mélanome sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib utilisé en association au binimetinib dans l'indication du mélanome
• -Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans le tableau 2.
• +Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans le tableau 3.
• -Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des ajustements posologiques uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) sont: un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse (MTEV).
• +Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, les doses des deux médicaments doivent être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Des ajustements posologiques sont nécessaires uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) dans les cas suivants: un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse (MTEV).
• -Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables
• +Cancer colorectal
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir tableaux 2 et 3).
• +Pour toute information sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour le cétuximab, consultez la rubrique «Posologie/mode d'emploi» de l'information professionnelle du cétuximab.
• +Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib utilisé en association au cétuximab dans l'indication du cancer colorectal sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib utilisé en association au cétuximab dans l'indication du cancer colorectal
• +Niveau de dose Dose d'encorafenib utilisé en association au cétuximab
• +Dose initiale 300 mg une fois par jour
• +1re réduction de dose 225 mg une fois par jour
• +2e réduction de dose 150 mg une fois par jour
• +
• +Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le cétuximab doit être définitivement arrêté.
• +Si le cétuximab est définitivement arrêté, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +Mélanome et cancer colorectal
• +Les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables sont indiqués ci-dessous et dans le tableau 3.
• +En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives: aucun ajustement posologique n'est requis pour l'encorafenib.
• +En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS: l'arrêt définitif du traitement par l'encorafenib doit être envisagé.
• +Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables pour l'encorafenib en association au binimetinib ou au cétuximab
• -·QTcF >500 ms et allongement ≤60 ms par rapport à la valeur avant traitement L'encorafenib doit être interrompu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'encorafenib doit être repris à une dose réduite dès lors que l'intervalle QTcF ≤500 ms. En cas de récidive de l'allongement de l'intervalle QTc, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• -·QTcF >500 ms et allongement >60 ms par rapport aux valeurs avant traitement L'encorafenib doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·QTcF > 500 ms et allongement ≤60 ms par rapport à la valeur avant traitement L'encorafenib doit être interrompu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'encorafenib doit être repris à une dose réduite dès lors que l'intervalle QTcF ≤500 ms. En cas de récidive de l'allongement de l'intervalle QTc, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·QTcF > 500 ms et allongement > 60 ms par rapport aux valeurs avant traitement L'encorafenib doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2 >3×–≤5× la limite supérieure de la normale (LSN) L'encorafenib doit être maintenu. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement puis repris à la même dose.
• -·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• -·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté. Ou l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• -·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'arrêt définitif de l'encorafenib devra être envisagé.
• -·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2> 3x – ≤5x la limite supérieure de la normale (LSN) L'encorafenib doit être maintenu. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement puis repris à la même dose.
• +·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT > 5x la LSN et bilirubine sanguine > 2x la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT > 20x la LSN) L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté. Ou l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• +·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT > 5x la LSN et bilirubine sanguine > 2x la LSN) L'arrêt définitif de l'encorafenib devra être envisagé.
• +·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT > 20x la LSN) L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh). L'administration d'encorafenib est donc déconseillée chez ces patients.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés selon une analyse pharmacocinétique de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ne peut pas être déterminée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'encorafenib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh). L'administration d'encorafenib est donc déconseillée chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés selon une analyse pharmacocinétique de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ne peut pas être déterminée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'encorafenib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +
• -La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir rubriques «Mises en garde» et «Interactions»).
• +
• -Si l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, consulter impérativement l'information professionnelle du binimetinib avant de e l'associer à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.
• +Si l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib (chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs de la mutation BRAF V600) ou en association au cétuximab (chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteurs de la mutation BRAF V600E), consulter impérativement l'information professionnelle du binimetinib ou du cétuximab avant de l'associer à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par le binimetinib ou le cétuximab, voir l'information professionnelle du binimetinib ou du cétuximab.
• -Avant toute administration de l'encorafenib en association au binimetinib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.
• -L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF
• +Avant toute administration de l'encorafenib, le statut mutationnel BRAF V600 chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ou le statut mutationnel BRAF V600E chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, doit être confirmé par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E et V600K ou de cancer colorectal exprimant la mutation BRAF V600E. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage ou d'un cancer colorectal avec un BRAF de type sauvage.
• +L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients atteints d'un mélanome métastatique qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF
• -Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été rapportée lors de l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib.
• +Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été rapportée lors du traitement par l'encorafenib.
• -La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, l'encorafenib en association au binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l'encorafenib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10%, en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, l'encorafenib et le binimetinib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, l'encorafenib en association au binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l'encorafenib. En cas de DVG symptomatique, de diminution de la FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10%, en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, l'encorafenib et le binimetinib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• -Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi) et doit être prise en charge selon le tableau clinique.
• +Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et doit être prise en charge selon le tableau clinique.
• -Des effets indésirables oculaires, incluant des uvéites, des iridite et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a également été rapporté chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des effets indésirables oculaires, incluant des uvéites, des iridites et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a également été rapporté chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib en association au binimetinib.
• +De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib.
• -Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par l'encorafenib en association au binimetinib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• +Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• -Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par l'encorafenib et le binimetinib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales nécessitent une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales nécessitent une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'encorafenib doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib en association au binimetinib. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique. L'élévation de la créatinine nécessite un ajustement posologique ou l'arrêt définitif du traitement (voir les informations à la section «Autres effets indésirables», tableau 2, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.
• +L'encorafenib doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib administré seul ou en association au binimetinib ou au cétuximab. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique. L'élévation de la créatinine nécessite un ajustement posologique ou l'arrêt définitif du traitement (voir les informations à la section «Autres effets indésirables», tableau 3, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.
• -Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude ciblée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition. En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude ciblée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). Les patients présentant un QTcF supérieur à 480 ms ou une dysfonction cardiaque ont été exclus d'études cliniques. Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition. En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments
• +Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.
• +L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). L'administration concomitante de substrats du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution.
• +L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.
• +L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atorvastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.
• +In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques. De plus, il se peut que l'encorafenib inhibe le BCRP aux concentrations cliniques attendues.
• +L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.
• +
• -Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments
• -Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.
• -L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). L'administration concomitante de substrats du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution.
• -L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.
• -L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atovastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.
• -Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.
• -In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques. De plus, il se peut que l'encorafenib inhibe le BCRP aux concentrations cliniques attendues.
• -L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre l'encorafenib et le cétuximab lors de l'administration de la dose recommandée de 300 mg d'encorafenib associé au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine).
• +Grossesse, allaitement
• -À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.
• -Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et
• -la convention de fréquence suivante:
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.
• +La sécurité de l'encorafenib (300 mg par voie orale en une prise par jour) en association au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) a été évaluée chez 216 patients atteints de cancer colorectal métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, sur la base de l'étude de phase III ARRAY-818-302. Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) rapportés dans cette population étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleurs abdominales, arthralgies/douleurs musculosquelettiques, baisse de l'appétit, rash et vomissements.
• +Le taux d'arrêt de tous les médicaments de l'étude dû à un effet indésirable était de 1,9% chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab.
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «très rares» (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Fréquence Encorafenib 450 mg en association au binimetinib dans l'indication mélanome (n = 274) Encorafenib 300 mg en association au cétuximab dans l'indication cancer colorectal (n = 216)
• +
• -Fréquents: carcinome épidermoïde cutanéa, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*
• +Très fréquents Nævus mélanocytaire (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 0)
• +Fréquents Carcinome épidermoïde cutané (CEC)a Carcinome basocellulaire* Papillome cutané* Carcinome épidermoïde cutané (CEC)a Papillome cutané* Nouveau mélanome primitif*
• +Occasionnels Carcinome basocellulaire
• -Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• +Très fréquents Anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• -Fréquents: hypersensibilitéb
• +Fréquents Hypersensibilitéb Hypersensibilitéb
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Baisse de l'appétit (tous grades confondus: 31,0%; grade 3: 1,4%)
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents Insomnie (tous grades confondus: 13,4%; grade 3-4: 0%)
• -Très fréquents: neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)
• -Fréquents: dysgueusie*
• -Occasionnels: parésie facialec
• +Très fréquents Neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensation vertigineuse* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%) Neuropathie périphérique* (tous grades confondus: 14,8%; grade 3: 1,9%), Céphalées (tous grades confondus: 20,4%; grade 3-4: 0%)*
• +Fréquents Dysgueusie* Sensation vertigineuse* Dysgueusie
• +Occasionnels Parésie facialec
• -Très fréquents: troubles de la vision* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)* (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
• -Fréquents: uvéite*
• +Très fréquents Trouble visuel* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine* (DEPR; tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
• +Fréquents Uvéite*
• -Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, prolongation de l'intervalle QT*
• +Fréquents Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, Prolongation de l'intervalle QT* Tachycardie supraventriculaired
• -Très fréquents: hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)
• -Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
• +Très fréquents Hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), Hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%) Hémorragiese (tous grades confondus: 21,3%; grade 3: 1,4%)
• +Fréquents Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
• -Très fréquents: douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)
• -Fréquents: coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
• -Occasionnels: pancréatite*
• +Très fréquents Douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%) Nausées (tous grades confondus: 38,0%; grade 3: 0,5%), vomissements (tous grades confondus: 27,3%; grade 3: 1,4%), constipation (tous grades confondus: 18,1%; grade 3-4: 0%), douleur abdominale* (tous grades confondus: 36,6%; grade 3: 5,1%), diarrhée (tous grades confondus: 38,4%; grade 3: 2,8%)
• +Fréquents Coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
• +Occasionnels Pancréatite* Pancréatite*, amylase augmentée, lipase augmentée
• -Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)
• -Fréquents: photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite*
• +Très fréquents Rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%) Dermatite acnéiforme* (tous grades confondus: 33,3%; grade 3: 0,9%), rash* (tous grades confondus: 30,6%; grade 3: 0,5%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 0%), prurit* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 0%)
• +Fréquents Photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite* Hyperpigmentation cutanée* EPP, hyperkératose*, alopécie* Érythèmee
• +Occasionnels Exfoliation cutanéef
• -Très fréquents: arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgiesh (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)
• -Occasionnels: rhabdomyolyse
• +Très fréquents Arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgiesh (tous grades confondus: 25,9%; grade 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%) Arthralgie/douleurs musculosquelettiques* (tous grades confondus: 31,5%; grade 3: 1,4%), myopathie/troubles musculaires* (tous grades confondus: 17,6%; grade 3-4: 0,5%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 11,6%; grade 3-4: 0%), dorsalgie (tous grades confondus: 13,0%; grade 3: 1,4%)
• +Occasionnels Rhabdomyolyse
• -Fréquents: insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
• +Fréquents Insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée* Insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
• -Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)
• +Très fréquents Fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%) Fatigue* (tous grades confondus: 56,9%; grade 3-4: 7,9%), pyrexie* (tous grades confondus: 19,0%; grade 3-4: 1,9%)
• -Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
• -Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Très fréquents Transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
• +Fréquents Phosphatase alcaline sanguine augmentée Transaminases augmentées*
• +
• -a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau
• -b comprend urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
• +a comprend sans s'y limiter, kératoacanthome et carcinome épidermoïde
• +b comprend sans s'y limiter, urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité vascularite d'hypersensibilité et réaction anaphylactique
• -d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
• +d comprend sans s'y limiter dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque, fraction d'éjection ventriculaire anormale
• -f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
• +f comprend sans s'y limiter embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
• -i comprend rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
• +i comprend sans s'y limiter rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 1,4% des patients (3/216). Les délais de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) étaient de 0,5, 0,6 et 3,6 mois pour ces 3 patients.
• +Nouveau mélanome primitif
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 1,9% des patients (4/216) et ont été déclarés comme étant de grade 2 chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,9% des patients (2/216).
• +Mélanome
• +
• -Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• +Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients (1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• -Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
• +Mélanome
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients atteints de mélanome (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 21,3% des patients (46/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab; 1,4% des événements (3/216) étaient de grade 3 et un cas fatal a été rapporté. Des interruptions ou des réductions de dose ont été nécessaires chez 1,9% des patients (4/216). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,5%).
• +Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient une épistaxis chez 6,9% des patients (15/216), une hématochézie chez 2,8% des patients (6/216), une rectorragie chez 2,8% des patients (6/216) et une hématurie chez 2,8% des patients (6/216).
• +
• -L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. a nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).
• +Mélanome
• +L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients atteints de mélanome traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. Les effets indésirables à type d'hypertension ont nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).
• -Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
• +Mélanome
• +Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients atteints de mélanome (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une pancréatite de grade 3 avec événements de lipase et amylase augmentées a été rapportée chez 1 patient (0,5%) et a conduit à l'interruption du traitement.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, un rash est survenu chez 30,6% des patients (66/216). La plupart des événements étaient sans sévérité, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,5% des patients (1/216). Le rash a conduit à une interruption du traitement chez 0,5% des patients (1/216).
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (11/216). La plupart des effets de type EPP étaient de grade 1 chez 3,7% des patients (8/216). Des événements de grade 2 ont été rapportés chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,5% des patients (1/216). Aucune interruption du traitement, aucun ajustement posologique, ni aucun arrêt définitif du traitement n'a été nécessaire.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une dermatite acnéiforme a été rapportée chez 33,3% des patients (72/216) et était, dans la plupart des cas, de grade 1 (25,5% des patients (55/216)), ou de grade 2 [6,9% des patients (15/216]). Une réduction ou une interruption du traitement a été rapportée chez 2,3% des patients (5/216). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été rapporté. La dermatite acnéiforme a été réversible chez 71% (51/72) des patients.
• +
• -Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et
• -aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Mélanome
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Mélanome
• +
• -Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
• -Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• +Mélanome
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients atteints de mélanome (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
• +Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients atteints de mélanome (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Une augmentation de la créatinine sanguine a été rapportée chez 2,8% des patients (6/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab. Tous les événements étaient sans sévérité, à l'exception d'un événement de grade 4. Des événements de type d'insuffisance rénale étaient de grade 3 ou 4 et ont été rapportés comme une atteinte rénale aiguë chez 1,9% des patients (4/216) et comme une insuffisance rénale chez 0,5% des patients (1/216).
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +L'incidence de l'augmentation des transaminases chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab était de 8,8% des patients (19/216), avec des événements de grade 3 chez 1,4% des patients (3/216).
• +
• -Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274). et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274). et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
• +Mélanome
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274) et étaient de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une diarrhée a été rapportée chez 38,4% des patients (83/216) et était de grade 3-4 chez 2,8% des patients (6/216). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5% des patients (1/216) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 3,7% des patients (8/216).
• +Une douleur abdominale a été rapportée chez 36,6% des patients (79/216) et était de grade 3 chez 5,1% des patients (11/216). Des nausées sont survenues chez 38% des patients (82/216) avec un grade 3 observé chez 0,5% des patients (1/216). Des vomissements sont survenus chez 27,3% des patients (59/216) avec un grade 3 rapporté chez 1,4% des patients (3/216). Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 18,1% des patients (39/216).
• +Mélanome
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des céphalées se sont produites chez 20,4% des patients (44/216) et était de grade 1 ou 2.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, la fatigue a été rapportée chez 56,9% des patients (123/216), dont 7,9% (17/216) ont signalé une fatigue de grade 3.
• +Mélanome
• +Cancer colorectal
• +Parmi les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab (n = 216), 134 patients (62%) étaient âgés de moins de 65 ans, 62 patients (28,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 patients (9,3%) étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés aux patients âgés de moins de 65 ans comprenaient: anémie, asthénie, baisse de l'appétit et dyspnée.
• +Dans les populations atteintes de mélanome et de cancer colorectal, étant donné le très faible nombre de patients traités dans le sous-groupe d'âge 75 ans et plus, les différences d'incidence des événements indésirables entre ce groupe et le groupe de patients âgés de moins de 75 ans n'ont pu être évaluées.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, troubles de la fonction rénale (hypercréatinémie de grade 3) ont été observés chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient des nausées, des vomissements et une vision trouble de grade 1 tous résolutifs par la suite.
• +À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, troubles de la fonction rénale (hypercréatinémie de grade 3) ont été observés chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1 200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient des nausées, des vomissements et une vision trouble de grade 1 tous résolutifs par la suite.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: L01XE46
• +Code ATC
• +L01XE46
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était >30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage. In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.
• +L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était > 30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.
• -Efficacité et sécurité cliniques
• +Association avec le cétuximab
• +L'un des principaux mécanismes de résistance du CCR exprimant la mutation BRAF aux inhibiteurs du gène RAF a été identifié comme la réactivation du récepteur EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) avec contournement de la transduction du signal via la mutation BRAF. Une amélioration de l'efficacité antitumorale a été démontrée avec les associations d'un inhibiteur de BRAF, par exemple l'encorafenib, et d'agents ciblant le récepteur EGFR, par exemple le cétuximab, dans des modèles non cliniques.
• +Efficacité clinique
• -À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
• +À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) < 0,0001].
• -Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E – Étude ARRAY-818-302
• +L'encorafenib en association au cétuximab a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Les patients admissibles dans l'étude devaient être atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E qui avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs. Les patients recrutés pouvaient recevoir du cétuximab selon le statut mutationnel RAS de leur tumeur conformément à l'autorisation approuvée localement. Les patients ne devaient pas avoir été déjà traités par des inhibiteurs RAF, des inhibiteurs MEK ou des inhibiteurs EGFR. La randomisation a été stratifiée selon l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'utilisation antérieure d'irinotécan et la source de cétuximab.
• +Au total 665 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (n = 220), ou l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib 45 mg administré par voie orale deux fois par jour et au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) (n = 224) ou un traitement de contrôle (irinotécan en association au cétuximab ou irinotécan/5-fluorouracil/acide folinique (FOLFIRI) en association au cétuximab, n = 221). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Les critères d'évaluation en termes d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse globale (TRG), tels qu'évalués par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle (BIRC), comparant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les autres mesures de l'efficacité sont résumées dans le tableau 4 ci-dessous.
• +L'âge médian des patients était de 61 ans (de 26 à 91), 47% étaient des hommes et 83% étaient de race blanche. 51% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion et 51% avaient préalablement reçu de l'irinotécan. 46,8% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion.
• +La durée médiane d'exposition était de 3,2 mois chez les patients recevant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab et de 1,4 mois chez les patients traités par irinotécan/cétuximab ou FOLFIRI/cétuximab (bras contrôle). Chez les patients traités par l'association d'encorafenib 300 mg et de cétuximab, la dose-intensité relative (RDI) médiane était de 98% pour l'encorafenib et de 93,5% pour le cétuximab. Dans le bras contrôle, la RDI médiane était de 85,4% pour le cétuximab, de 75,7% pour l'irinotécan, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu de l'acide folinique et du 5-fluorouracil, la RDI médiane était de 75,2% et 75%, respectivement.
• +Une amélioration statistiquement significative de la SG, du TRG et de la SSP a été démontrée avec l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
• +Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'investigateur étaient concordants avec l'évaluation centrale indépendante.
• +Tableau 4: Étude ARRAY-818-302: Résultats d'efficacité
• + Encorafenib en association au cétuximab Irinotécan en association au cétuximab ou FOLFIRI en association au cétuximab (contrôle)
• +Analyse du 11 février 2019 (analyse primaire)
• +SG
• +Nombre de patientsa 220 221
• +Nombre d'événements (%) 93 (42,3) 114 (51,6)
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 8,4 (7,5; 11,0) 5,4 (4,8; 6,6)
• +HR (IC à 95%)b,c (vs contrôle) Valeur pb,c 0,60 (0,41; 0,88) 0,0002
• +Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95%) 7,6 (6,4; 9,2) 7,2 (6,1; 8,1)
• +TRG (selon le BIRC)
• +Nombre de patientse 113 107
• +TRG n (%) (IC à 95%)f 23 (20,4) (13,4; 29,0) 2 (1,9) (0,2; 6,6)
• +Valeur pb,d,g < 0,0001
• +RC, n (%) 6 (5,3) 0
• +RP, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9)
• +MS, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3)
• +TCM, n (%) (IC à 95%)f 84 (74,3) (65,3; 82,1) 33 (30,8) (22,3; 40,5)
• +SSP (selon le BIRC)
• +Nombre de patientsa 220 221
• +Nombre d'événements (%) 133 (60,5) 128 (57,9)
• +SSP médiane en mois (IC à 95%) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)
• +HR (IC à 95%)b,c Valeur pb,d 0,40 (0,30; 0,55) < 0,0001
• +Analyse actualisée, analyse du 15 août 2019
• +SG
• +Nombre de patientsa 220 221
• +Nombre d'événements (%) 128 (58,2) 157 (71,0)
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)
• +HR (IC à 95%)b (vs contrôle) Valeur pb,d,h 0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001
• +Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95%) 12,3 (11,1; 14,1) 12,9 (10,9; 14,6)
• +TRG (selon le BIRC)
• +Nombre de patientsa 220 221
• +TRG n (%) (IC à 95%)f 43 (19,5) (14,5; 25,4) 4 (1,8) (0,5; 4,6)
• +Valeur pb,d,g,h < 0,0001
• +RC, n (%) 7 (3,2) 0
• +RP, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8)
• +MS, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7)
• +TCM, n (%) (IC à 95%)f 167 (75,9) (69,7; 81,4) 69 (31,2) (25,2; 37,8)
• +SSP (selon le BIRC)
• +Nombre de patientsa 220 221
• +Nombre d'événements (%) 167 (75,9) 147 (66,5)
• +SSP médiane, en mois (IC à 95%) 4,3 (4,1; 5,5) 1,5 (1,5; 1,9)
• +
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; HR = Hazard ratio (rapport des risques instantanés); TRG = taux de réponse globale; SG = survie globale; RP = réponse partielle; MS = maladie stable; TCM: taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS + non-réponse complète (non-RC)/non-Progression de la maladie (non-PM); Non-RC/non-PM s'applique uniquement aux patients avec maladie non mesurable qui n'ont pas atteint la RC ou n'ont pas de PM)
• +a Phase III randomisée, set d'analyse complète
• +b Stratifié par IP ECOG, source du cétuximab et utilisation préalable d'irinotécan au moment de la randomisation
• +c IC répété dérivé des bornes de Lan DeMets O'Brien-Fleming associées à la fraction d'information observée à l'analyse intermédiaire
• +d Unilatéral
• +e Parmi les 331 premiers patients randomisés
• +f Méthode de Clopper-Pearson
• +g Test Cochran Mantel-Haenszel
• +h Valeur nominale de p
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans l'analyse de tolérance de l'étude de phase 3 (ARRAY-818-302) dans l'indication du cancer colorectal, l'incidence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 3,2% (7/216). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 8,8% des patients (19/216) dans le groupe encorafenib + cétuximab (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K. La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en %) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.
• +La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K et chez des patients adultes atteints de cancers colorectaux métastatiques.
• -L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en %) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).
• -Biotransformation
• +L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en%) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).
• +Métabolisme
• -Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T1/2) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).
• -Groupes de patients particuliers
• +Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en%) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T½) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en%) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib selon le groupe ou l'origine ethnique.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +Il n'existe pas de différences cliniquement pertinentes de pharmacocinétique de l'encorafenib entre les patients asiatiques et les patients non asiatiques. Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib pour d'autres origines ethniques ou dans d'autres groupes.
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) comparé aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) comparés aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +
• -Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO pour l'étude de 13 semaines était de 14 à 32 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO dans l'étude de 13 semaines était de plus de 10 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• +
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité subchronique d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 20 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à environ 14 fois l'exposition clinique à la dose recommandée) a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes, accompagnée d'une dégénérescence tubulaire et d'une oligospermie ou d'une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 6 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à plus de 5 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique) a entraîné une dégénérescence tubulaire et une oligospermie ou une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de lֹ'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
• -Novembre 2019.
• +Décembre 2020.