• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sitagliptinmalat.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sitagliptine malate.
• +Excipients
• -Der Filmüberzug enthält:
• +L'enrobage des comprimés pelliculés contient
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivitäten ungenügend gesenkt werden kann:
• -·als Monotherapie
• -·in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
• -·in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.
• -Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung von Sitagliptin-Mepha beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Sitagliptin-Mepha kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Wenn Sitagliptin-Mepha zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können).
• -Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Da die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion anzupassen ist, sollte die Nierenfunktion vor Therapiebeginn mit Sitagliptin-Mepha und danach in regelmässigen Abständen beurteilt werden.
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung von Sitagliptin-Mepha erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) beträgt die Dosis von Sitagliptin-Mepha 50 mg einmal täglich.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m2 bis <30 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m2), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin-Mepha 25 mg einmal täglich. Sitagliptin-Mepha kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die Dosis nicht angepasst werden. Sitagliptin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die antihyperglykämische Wirksamkeit von Sitagliptin als initiale orale Therapie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nicht erwiesen und es kann keine Empfehlung bezüglich der Dosierung gegeben werden. Derzeit verfügbare Daten sind unter den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» aufgeführt. Sitagliptin wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kontraindikationen
• -Sitagliptin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Sitagliptin-Mepha sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.
• -Pankreatitis
• -Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin-Mepha und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Sitagliptin wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörung).
• -Myopathie/Rhabdomyolyse
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• -Die Ärzte sollten Sitagliptin-Mepha mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• -In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• -In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können
• -In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• -Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Sitagliptin-Mepha eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Sitagliptin-Mepha abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• -Bullöses Pemphigoid
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Sitagliptin-Mepha ihren Arzt zu kontaktieren. Sitagliptin-Mepha sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Ãœberweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin-Mepha ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.
• -Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden mit höherer Wahrscheinlichkeit an einer Nierenfunktionsstörung; bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• -Andere
• -In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• -Interaktionen
• -In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glyburid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.
• -Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin senkende Arzneimittel ( z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Sitagliptin-Mepha wird nicht empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als nicht klinisch signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin-Mepha bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.Bsp. Ketokonazol) wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt; deshalb ist die Sicherheit von Sitagliptin für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Sitagliptin-Mepha wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.
• -Verwendung während der Stillzeit
• -Sitagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Sitagliptin-Mepha von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Sitagliptin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Sitagliptin-Mepha die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In kontrollierten klinischen Studien wurde Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.
• -In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Sitagliptin bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.
• -In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
• -In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1.2%; Placebo 0.9%).
• -In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Sitagliptin bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Sitagliptin 2.3%; Placebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).
• -In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.
• -In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N = 222; Placebo, N = 219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9.5%; Placebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.
• -Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.
• -Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N = 322) und häufiger als unter Placebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15.5%; Placebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
• -Pädiatrische Population: In klinischen Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten mit Diabetes Typ 2 im Alter von 10 bis 17 Jahren war das Profil der unerwünschten Wirkungen ähnlich zu jenem bei Erwachsenen.
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).
• -Erfahrungen seit der Markteinführung
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt (da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden):
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Ãœberempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Bullöses Pemphigoid);Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• -Laborwerte
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar.
• -In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Während der Behandlung mit Sitagliptin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Andere).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• -Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• -Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• -In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.
• -Im Fall einer Ãœberdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht aufgenommenem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Ãœberwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.
• -Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Diabète de type 2
• +Dans les situations où un régime alimentaire et une augmentation de l'activité physique ne permettent pas de diminuer suffisamment la glycémie:
• +·en monothérapie
• +·en association avec la metformine ou une sulfonylurée chez les patients chez lesquels la metformine ou un autre antidiabétique oral ne permet pas d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +·en association avec la metformine et une sulfonylurée lorsqu'un traitement associant ces deux médicaments ne suffit pas pour obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Lorsqu'un régime alimentaire, une augmentation de l'activité physique et l'insuline ne permettent pas à eux seuls de diminuer suffisamment la glycémie: en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée de Sitagliptin-Mepha se monte à 100 mg une fois par jour en monothérapie ou en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec les deux à la fois ou avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine). Sitagliptin-Mepha peut être pris au cours des repas ou en dehors de ceux-ci.
• +Si Sitagliptin-Mepha est pris en association avec une sulfonylurée ou une insulinothérapie, il est recommandé d'utiliser la sulfonylurée ou l'insuline à une dose réduite afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée ou l'insuline (voir «Mises en garde et précautions», «En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie»).
• +Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale
• +Étant donné que la dose doit être adaptée à la fonction rénale, celle-ci doit être évaluée avant le début du traitement par Sitagliptin-Mepha et à intervalles réguliers au cours du traitement.
• +Aucune adaptation de la dose de Sitagliptin-Mepha n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de ≥60 ml/min/1.73 m2 à <90 ml/min/1.73 m2) ou d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1.73 m2 à <60 ml/min/1.73 m2).
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1.73 m2 à <45 ml/min/1.73 m2, la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 50 mg une fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 à <30 ml/min/1.73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease [ESRD]: DFGe <15 ml/min/1.73 m2), y compris ceux qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 25 mg une fois par jour. Sitagliptin-Mepha peut être pris indépendamment du moment de la dialyse.
• +Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• +La dose ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de la sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +L'efficacité antihyperglycémique de la sitagliptine en traitement oral initial n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2 et aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». La sitagliptine n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.
• +Emploi chez les patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Contre-indications
• +Sitagliptin-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité», et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation».
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +Sitagliptin-Mepha ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptin-Mepha et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Trouble de la fonction rénale
• +La sitagliptine est éliminée par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale», et «Pharmacocinétique», «Trouble de la fonction rénale»).
• +Myopathie/rhabdomyolyse
• +En rapport avec l'utilisation de sitagliptine des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• +La prescription de Sitagliptin-Mepha à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale.
• +·Hypothyroïdie non contrôlée.
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• +·Dépendance à l'alcool.
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
• +En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie
• +Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seul ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin-Mepha.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Il existe des rapports post-commercialisation signalant des réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions englobent: anaphylaxie, angio-Å“dème et troubles cutanés exfoliatifs, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par sitagliptine, parfois même après la première dose déjà. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il est globalement impossible de fournir des informations fiables sur leur incidence. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Sitagliptin-Mepha doit être arrêté (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation»).
• +Pemphigoïde bulleuse
• +Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin-Mepha. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin-Mepha devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine ont augmenté respectivement de 21% et 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sitagliptin-Mepha chez les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• +Il n'existe aucune expérience clinique avec des patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). La sitagliptine est éliminée principalement par voie rénale. C'est pourquoi on ne s'attend à aucune influence significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine lors d'un trouble sévère de la fonction hépatique. La prudence est tout de même de mise chez ces patients.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été examinées.
• +Emploi chez les patients âgés
• +Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• +Autres
• +Au cours d'études cliniques contrôlées chez des volontaires sains, des doses uniques pouvant aller jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Sous la dose de 800 mg de sitagliptine, des allongements minimaux de l'intervalle QT ont été observés au cours d'une étude. Toutefois, ces allongements n'ont pas été considérés comme étant cliniquement significatifs. On ne dispose d'aucune donnée concernant les doses supérieures à 800 mg chez l'être humain. Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez les patients ayant un allongement de l'intervalle QT (par exemple les patients avec le syndrome du QT long) ou chez les patients ayant reçu la sitagliptine en association avec des substances allongeant l'intervalle QT.
• +Interactions
• +Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Chez des patients souffrant de diabète de type 2, l'administration répétée de metformine deux fois par jour en association avec la sitagliptine n'a pas provoqué de modification significative de la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), des antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
• +L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptin-Mepha n'est recommandée.
• +L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine-p, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptin-Mepha lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine-p (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +La sitagliptine ne s'est avérée tératogène durant l'organogenèse ni chez des rats ayant reçu des doses orales pouvant aller jusqu'à 250 mg/kg, ni chez des lapins ayant reçu des doses pouvant aller jusqu'à 125 mg/kg (jusqu'à respectivement 32 fois ou 22 fois l'exposition chez l'être humain, conformément à la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez les adultes, voir également sous «Données précliniques»).
• +Aucune étude adéquate et strictement contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. C'est pourquoi la sécurité de sitagliptine chez la femme enceinte n'est pas connue. La prise de Sitagliptin-Mepha, ainsi que celle d'autres antidiabétiques oraux, n'est pas recommandée durant la grossesse.
• +Emploi en période d'allaitement
• +La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la sitagliptine passe également dans le lait maternel humain. C'est pourquoi Sitagliptin-Mepha ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les effets de sitagliptine sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin-Mepha influence l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Au cours d'études cliniques contrôlées, sitagliptine était généralement bien toléré, pris aussi bien sous forme de monothérapie que sous forme de traitement combiné. La fréquence des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables cliniques était similaire à celle observée sous placebo.
• +Au cours des études cliniques, la sécurité de sitagliptine a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont certains ont été traités durant des périodes pouvant aller jusqu'à deux ans.
• +Au cours de quatre études contrôlées par placebo, dont trois études sur 24 semaines et une étude sur 18 semaines, 1082 patients ont été traités quotidiennement avec sitagliptine 100 mg et 778 patients ont reçu un placebo. Chez les patients ayant reçu sitagliptine 100 mg, aucune réaction indésirable associée au médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
• +Dans une analyse des données groupées des études susnommées, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de leur cause qu'en a faite le médecin investigateur) chez les patients traités par sitagliptine était similaire à celle observée lors de la prise du placebo (sitagliptine 100 mg 1.2%, placebo 0.9%).
• +Cette analyse a inclus tous les effets secondaires qualifiés d'hypoglycémie, confirmés ou non par un contrôle de la glycémie.
• +Incidence de troubles gastro-intestinaux chez les patients sous sitagliptine et les patients sous placebo: douleurs abdominales (sitagliptine 2.3%; placebo 2.1%), nausées (1.4%; 0.6%), vomissements (0.8%; 0.9%) et diarrhée (3.0%; 2.3%).
• +Au cours d'une étude clinique, le profil de sécurité chez 588 patients traités jusqu'à un an par sitagliptine 100 mg en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine a généralement été similaire à celui observé dans le cadre des études contrôlées par placebo citées plus haut.
• +Dans toutes les études, tous les effets secondaires considérés comme des épisodes d'hypoglycémie – avec ou sans confirmation par un contrôle de la glycémie – ont été pris en compte.
• +Traitement adjuvant combiné à une sulfonylurée: dans une étude de 24 semaines contrôlée par placebo avec sitagliptine 100 mg en association avec le glimépiride ou en association avec le glimépiride et la metformine (sitagliptine, n = 222; placebo, n = 219), l'hypoglycémie a été le seul effet indésirable médicamenteux constaté chez ≥1% des patients sous sitagliptine et survenu plus fréquemment sous sitagliptine que sous placebo (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%).
• +Association avec la metformine: dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo avec sitagliptine 100 mg en association avec la metformine dosée à 1000 mg ou à 2000 mg par jour chez des patients présentant des résultats insuffisants lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique, les effets indésirables suivants associés aux médicaments ont été constatés (les effets indésirables pris en compte sont ceux qui ont été rapportés chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (n = 372) et ont été plus fréquents dans ce groupe que chez les patients traités à la metformine seule (n = 364)): diarrhée (sitagliptine plus metformine 3.5%; metformine 3.3%), dyspepsie (1.3%; 1.1%), flatulence (1.3%; 0.5%), vomissements (1.1%; 0.3%) et céphalées (1.3%; 1.1%). L'incidence des hypoglycémies a été de 1.1% sous l'association sitagliptine plus metformine et de 0,5% sous metformine seule.
• +Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie: dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant sitagliptine 100 mg en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les effets indésirables suivants ont été observés dans le groupe traité par sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 322) et plus souvent que sous placebo (n = 319): hypoglycémie (sitagliptine 15.5%; placebo 7.8%), influenza (4.0%; 3.8%) et céphalées (2.8%; 0.9%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu sitagliptine en traitement adjuvant, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo (N=329), étaient: constipation (stagliptine, 1.5%; placebo, 0.9%), diarrhée (5.2%; 3.3%), vomissements (2.7%; 1.5%), Å“dème périphérique (2.1%; 1.2%), cellulite (1.2%; 0.9%), cystite (1.2%; 0.0%), pharyngite (1.5%; 1.2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1.8%), douleurs musculo-squelettiques (1.2%; 0.9%), vertiges (1.5%; 1.2%), toux (2,7%; 1.8%) et hypertension (1.8%; 1.5%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 25.2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36.8% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine).
• +Population pédiatrique: les études cliniques menées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 et âgés de 10 à 17 ans ont montré que le profil d'effets indésirables était semblable à celui observé chez les adultes.
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2.7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2.5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1.0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0.7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0.3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0.2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3.7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4.0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Expériences post-commercialisation
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés lors de l'utilisation de sitagliptine seul et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
• +réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-Å“dème, éruptions cutanées, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +Investigations
• +L'incidence des effets indésirables concernant des valeurs de laboratoire a été comparable entre les patients sous sitagliptine 100 mg et les patients sous placebo.
• +Dans les études cliniques, une faible augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/μl par rapport au placebo; taux initial moyen de leucocytes environ 6600 cellules/µl) a été observée. Cette augmentation est due à une hausse des neutrophiles. Cette observation a été réalisée dans la plupart des études mais non dans toutes. Ces modifications au niveau des paramètres de laboratoire n'ont pas été considérées comme étant cliniquement significatives.
• +Durant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris de l'intervalle QT) n'a été observée (voir sous «Mises en garde et précautions», «Autres»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées auprès de volontaires sains, des doses individuelles allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées.
• +À la dose de 800 mg de sitagliptine, une étude a constaté des allongements minimes de l'intervalle QT qui n'ont cependant pas été considérés comme cliniquement significatifs.
• +Dans le cadre d'études cliniques il n'existe pas de données sur les doses supérieures à 800 mg.
• +Dans des études de phase I avec administrations multiples de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant ≤10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes couvrant jusqu'à 28 jours, aucun effet indésirable dépendant de la dose n'a été observé cliniquement.
• +Dans le cas d'un surdosage, il convient de prendre les mesures de soutien habituelles, par exemple l'élimination des substances non absorbées dans le tractus gastro-intestinal, la surveillance clinique (y compris par ECG) et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement de soutien.
• +La sitagliptine n'est que modérément dialysable. Au cours d'études cliniques, près de 13.5% de la dose ont été éliminés durant une hémodialyse de trois à quatre heures. Une hémodialyse plus longue peut être envisagée si elle est cliniquement utile. On ignore si la sitagliptine peut être dialysée par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -An den Studien nahmen rund 4700 erwachsene Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m2). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.
• -Bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Sitagliptin eine gegenüber Placebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A1c (HbA1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Sitagliptin verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• -Klinische Monotherapiestudien
• -Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin zu beurteilen.
• -Die Behandlung mit täglich 100 mg Sitagliptin erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Sitagliptin auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.
• -Tabelle 1:
• -HbA1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2†, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA1c-Ausgangswerte
• - 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• -Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• +Mécanisme d'action
• +La sitagliptin appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +Les sept études cliniques de phase III, randomisées, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, ont inclus 4700 patients adultes atteints de diabète de type 2. Elles ont été réalisées afin d'examiner l'effet de la sitagliptine sur le contrôle de la glycémie. Les co-morbidités telles que dyslipidémie et hypertension étaient fréquentes chez les patients étudiés et plus de 50% présentaient un excès pondéral (BMI ≥30 kg/m2). Les participants à ces études – Caucasiens, Latino-américains, Afro-américains, Asiatiques, et personnes appartenant à d'autres races et groupes ethniques – étaient âgés de 55 ans en moyenne.
• +Chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, le traitement par sitagliptine a permis des améliorations cliniquement significatives, par rapport au placebo, des taux d'hémoglobine A1c (HbA1c), de glucose plasmatique à jeun (Fasting Plasma Glucose, FPG) et de glucose deux heures après les repas (Post-Prandial Glucose, PPG). sitagliptine en monothérapie et en association a amélioré le contrôle de la glycémie dans des études cliniques allant jusqu'à 2 ans.
• +Études cliniques sur la monothérapie
• +Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
• +Le traitement par 100 mg de sitagliptine par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1c, de FPG (Fasting Plasma Glucose), et de PPG à 2 heures (Tableaux 1 et 2) par rapport au placebo. Les améliorations du taux d'HbA1c ont été indépendantes du sexe, de l'âge, de la race, du traitement hypoglycémiant antérieur, de la valeur initiale du BMI ou du HOMA-IR (indice standard d'insulinorésistance). Les patients dont le diagnostic du diabète était plus récent (<3 ans) ou les patients présentant une valeur initiale plus élevée d'HbA1c ont présenté une réduction plus importante du taux d'HbA1c. Dans les deux études, sitagliptine a permis, par rapport au placebo, une réduction significative du FPG à 3 semaines (moment de la première mesure du FPG). L'effet de sitagliptine sur les paramètres lipidiques était similaire à celui du placebo. La fréquence des hypoglycémies observée chez les patients traités par sitagliptine était comparable à celle relevée chez les patients sous placebo.
• +Tableau 1:
• +Valeurs d'HbA1c issues d'études contrôlées* par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†, y compris stratification sur la base des valeurs initiales d'HbA1c
• + Étude de 18 semaines Étude de 24 semaines
• +sitagliptine 100 mg Placebo sitagliptine 100 mg Placebo
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8.04 8.05 8.01 8.03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.48 0.12 -0.61 0.18
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.60§ -0.79§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 69 (35.8) 16 (15.5) 93 (40.6) 41 (16.8)
• -HbA1c-Ausgangswert
• -HbA1c-Ausgangswert (%) ≥9% N = 27 N = 20 N = 37 N = 35
• -Ausgangswert (Mittel) 9.48 9.48 9.59 9.46
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.83 0.37 -1.27 0.25
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -1.20 -1.52
• -HbA1c-Ausgangswert (%) ≥8% bis <9% N = 70 N = 25 N = 62 N = 82
• -Ausgangswert (Mittel) 8.40 8.38 8.36 8.41
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.42 0.19 -0.64 0.16
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -0.61 -0.80
• -HbA1c-Ausgangswert(%) <8% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• -Ausgangswert (Mittel) 7.37 7.41 7.39 7.39
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.42 0.02 -0.40 0.17
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -0.44 -0.57
• +Valeur initiale (moyenne) 8.04 8.05 8.01 8.03
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée ‡) -0.48 0.12 -0.61 0.18
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0.60§ -0.79§
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 69 (35.8) 16 (15.5) 93 (40.6) 41 (16.8)
• +Valeur initiale de HbA1c
• +Valeur initiale de HbA1c (%) ≥9% N = 27 N = 20 N = 37 N = 35
• +Valeur initiale (moyenne) 9.48 9.48 9.59 9.46
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.83 0.37 -1.27 0.25
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1.20 -1.52
• +Valeur initiale de HbA1c (%) ≥8% à <9% N = 70 N = 25 N = 62 N = 82
• +Valeur initiale (moyenne) 8.40 8.38 8.36 8.41
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.42 0.19 -0.64 0.16
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0.61 -0.80
• +Valeur initiale de HbA1c (%) <8% N = 96 N = 58 N = 130 N = 127
• +Valeur initiale (moyenne) 7.37 7.41 7.39 7.39
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.42 0.02 -0.40 0.17
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0.44 -0.57
• -* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo
• -Tabelle 2:
• -Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2†
• - 18-wöchige Studie 24-wöchige Studie
• -Sitagliptin 100 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Placebo
• +* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p<0.001 par rapport au placebo.
• +Tableau 2:
• +Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†
• + Étude de 18 semaines Étude de 24 semaines
• +sitagliptine 100 mg Placebo sitagliptine 100 mg Placebo
• -Ausgangswert (Mittel) 9.99 10.20 9.46 9.78
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.71 0.39 -0.69 0.26
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -1.09§ -0.95§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) ** ** N = 201 N = 204
• -Ausgangswert (Mittel) 14.29 15.04
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.72 -0.12
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) -2.59§
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 172 N = 77 N = 193 N = 174
• -Ausgangswert (Mittel) 89.5 91.3 83.9 83.3
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.6 -0.7 -0.2 -1.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡) 0.1# 0.9††
• +Valeur initiale (moyenne) 9.99 10.20 9.46 9.78
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.71 0.39 -0.69 0.26
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1.09§ -0.95§
• +PPG à 2 h (mmol/l) ** ** N = 201 N = 204
• +Valeur initiale (moyenne) 14.29 15.04
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2.72 -0.12
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2.59§
• +Poids corporel (kg)¶ N = 172 N = 77 N = 193 N = 174
• +Valeur initiale (moyenne) 89.5 91.3 83.9 83.3
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.6 -0.7 -0.2 -1.1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0.1# 0.9††
• -* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
• -† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -** Keine Daten erhältlich.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -†† p<0.01 im Vergleich zu Placebo.
• -Weitere Monotherapie-Studien
• -Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Sitagliptin und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Sitagliptin. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Sitagliptin erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörung).
• -Kombinationstherapie mit Metformin
• -Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.
• -Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.
• -Tabelle 3:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin und Metformin allein oder in Kombination bei mit Diät und Bewegung ungenügend kontrollierten Patienten†
• - Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 mg b.i.d. Metformin 1000 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d + Metformin 1000 mg b.i.d.
• +* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p<0.001 par rapport au placebo.
• +** Pas de données disponibles
• +¶ «All Patients as Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +#Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
• +†† p<0.01 par rapport au placebo.
• +Autres études sur la monothérapie
• +Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
• +Association avec la metformine
• +1091 patients souffrant de diabète de type 2 et n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique ont été inclus dans une étude factorielle randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, pour une évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement initial à la sitagliptine en association avec la metformine.
• +Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p <0.001; Tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont l'équilibre glycémique était mal contrôlé lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMA-β de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1.06%; metformine 500 mg 2×/j (n = 90), -1.09%; metformine 1000 mg 2×/j (n = 87), -1.24%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 500 mg 2×/j (n = 100), -1.59%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 1000 mg 2×/j (n = 86), -1.94%; placebo (n = 83), -0.17%.
• +Tableau 3:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final après administration de sitagliptine, de metformine ou d'une association des deux médicaments (étude de 24 semaines) chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique par un régime alimentaire et de l'exercice physique†
• + Placebo sitagliptine 100 mg 1×/j Metformine 500 mg 2×/j sitagliptine 50 mg 2×/j + metformine 500 mg 2x/j Metformine 1000 mg 2×/j sitagliptine 50 mg 2×/j + metformine 1000 mg 2x/j
• -Ausgangswert (Mittel) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• +Valeur initiale (moyenne) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• +Patients (%) avec un taux d'HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• -Ausgangswert (Mittel) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Ausgangswert (Mittel) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.90§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• -Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• +Valeur initiale (moyenne) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +Valeur initiale (moyenne) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) -2.90§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• +Poids corporel (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +Valeur initiale (moyenne) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 gegenüber Placebo.
• -** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -¶ p=0.005 gegenüber Placebo.
• -# Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo.
• -Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15.56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA1c von 11.15% im Mittel, FPG von 17.47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24.50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA1c um -2.94%, des FPG-Werts um -7.04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um -11.55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1.3 kg zu beobachten.
• -Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• -Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Sitagliptin zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
• -Sitagliptin induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Placebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA1C gegenüber Placebo erwies sich als unabhängig von HbA1C-Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Sitagliptin eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.
• -Tabelle 4:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin†
• - Sitagliptin 100 mg + Metformin Placebo + Metformin
• +† Population «All-Patients-Treated» (analyse ITT).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p <0.001 versus placebo.
• +** Population «All-Patients-as-Treated» (APaT) à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ p = 0.005 versus placebo.
• +# Non significatif statistiquement (p ≥0.05) versus placebo.
• +En outre, cette étude a inclus 117 patients présentant une hyperglycémie plus prononcée (HbA1c >11% ou glycémie >15.56 mmol/l) qui avaient reçu un traitement ouvert de 50 mg de sitagliptine et 1000 mg de metformine deux fois par jour. Ce groupe de patients avait les valeurs initiales suivantes: HbA1c 11.15% en moyenne, FPG 17.47 mmol/l et PPG à 2 h 24.50 mmol/l. Au bout de 24 semaines, on a enregistré les réductions suivantes: HbA1c -2.94%, FPG -7.04 mmol/l et PPG à 2 h –11.55 mmol/l par rapport aux valeurs initiales. Dans cette cohorte sous traitement ouvert, on a également constaté à 24 semaines une légère augmentation de 1.3 kg du poids corporel.
• +Ajout à un traitement en cours à la metformine
• +Une étude randomisée de 24 semaines a été effectuée en double aveugle, avec contrôle de placebo, pour évaluer l'efficacité de sitagliptine administré en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine, chez un total de 701 patients atteints de diabète de type 2. Tous les patients ont commencé par la metformine en monothérapie, avec augmentation de la dose à 1500 mg par jour au moins.
• +En association avec la metformine, sitagliptine a permis des améliorations significatives en termes de HbA1C, de FPG et de PPG à 2 heures par rapport au placebo avec metformine (Tableau 4). L'amélioration au niveau de HbA1C était indépendante du taux initial de HbA1C, du traitement antidiabétique antérieur, du sexe, de l'âge, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β). En comparaison avec les patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère réduction des taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL et de triglycérides.
• +Tableau 4:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine traitement adjuvant combiné à la metformine†
• + sitagliptine 100 mg + metformine Placebo + metformine
• -Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.67 -0.02
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.65§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +Valeur initiale (moyenne) 7.96 8.03
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.67 -0.02
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0.65§
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.94 0.47
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -1.41§
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -3.44 -0.63
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -2.81§
• -Körpergewicht (kg)** N = 399 N = 169
• -Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• -Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.7 -0.6
• -Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.1¶
• +Valeur initiale (moyenne) 9.44 9.64
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.94 0.47
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1.41§
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Valeur initiale (moyenne) 15.25 15.13
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3.44 -0.63
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2.81§
• +Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• +Valeur initiale (moyenne) 86.9 87.6
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.7 -0.6
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0,1¶
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 gegenüber Placebo + Metformin.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
• -¶ Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo + Metformin.
• -Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin
• -Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Sitagliptin täglich (N=588) oder Glipizid (N=584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Sitagliptin zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert (Sitagliptin -1.68%, Glipizid -1.76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Sitagliptin nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1kg).
• -Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon
• -In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Sitagliptin, im Vergleich zur Kombination von Placebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Sitagliptin ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.
• -Tabelle 5:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon†
• - Sitagliptin 100 mg + Pioglitazon Placebo + Pioglitazon
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p<0.001 par rapport au placebo + metformine.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo + metformine.
• +Étude sur le traitement associé à la metformine, avec contrôle par rapport au glipizide
• +L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=588) soit le glipizide (N=584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10.3 mg.
• +Les deux traitements ont permis une amélioration statistiquement significative du contrôle de la glycémie par rapport à la valeur initiale. Après 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% pour sitagliptine 100 mg/jour et de 0.67% pour le glipizide, ce qui a confirmé la non-infériorité de sitagliptine par rapport au glipizide. La réduction du glucose plasmatique à jeun (FPG) était de 0.56 mmol/l pour sitagliptine et de 0.41 mmol/l pour le glipizide. Dans une analyse post-hoc, les patients présentant une valeur initiale plus élevée du taux d'HbA1c (≥9%) ont manifesté, dans les deux groupes, une réduction plus importante par rapport à la valeur initiale du taux d'HbA1c (sitagliptine –1.68%, glipizide –1.76%). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sous sitagliptine (4.9%) a été significativement plus faible que dans le groupe sous glipizide (32%). Chez les patients traités par sitagliptine, le poids corporel a diminué de manière significative, alors que les patients sous glipizide ont présenté une augmentation significative du poids corporel (-1.5 kg par rapport à +1.1kg).
• +Traitement adjuvant combiné à la pioglitazone
• +En association avec la pioglitazone, sitagliptine a permis, par rapport à l'association d'un placebo et de pioglitazone, des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG (Tableau 5). Les améliorations du taux d'HbA1c en comparaison avec le placebo n'ont pas été influencées par le taux initial d'HbA1c, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMA-β). Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère chute des triglycérides. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée sur le traitement adjuvant associé à la pioglitazone sur plus de 24 semaines.
• +Tableau 5:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à la pioglitazone†
• + sitagliptine 100 mg + pioglitazone Placebo + pioglitazone
• -Ausgangswert (Mittel) 8.05 8.00
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.85 -0.15
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) -0.70§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 74 (45.4) 40 (23.0)
• +Valeur initiale (moyenne) 8.05 8.00
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.85 -0.15
• +Différence par rapport au placebo + pioglitazone (moyenne ajustée‡) -0.70§
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 74 (45.4) 40 (23.0)
• -Ausgangswert (Mittel) 9.35 9.20
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.93 0.05
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) -0.98§
• -Körpergewicht (kg)** N = 133 N = 136
• -Ausgangswert (Mittel) 90.0 85.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 1.8 1.5
• -Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡) 0.2¶
• +Valeur initiale (moyenne) 9.35 9.20
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.93 0.05
• +Différence par rapport au placebo + pioglitazone (moyenne ajustée‡) -0.98§
• +Poids corporel (kg)** N = 133 N = 136
• +Valeur initiale (moyenne) 90.0 85.6
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 1.8 1.5
• +Différence par rapport au placebo + pioglitazone (moyenne ajustée‡) 0.2¶
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
• -Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich zurandomisiert.
• -Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Sitagliptin signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Placebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Placebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
• -Patienten unter Sitagliptin wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine leichte Gewichtszunahme auf.
• -Tabelle 6:
• -Glykämische Parameter* und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin†
• - Sitagliptin 100 mg + Glimepirid Placebo + Glimepirid Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Placebo + Glimepirid + Metformin
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p<0.001 par rapport au placebo + pioglitazone.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo + pioglitazone.
• +Traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine
• +441 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, dans le cadre de laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en association avec le glimépiride (≥4 mg par jour) ou en association avec le glimépiride et la metformine (≥1500 mg par jour). Les patients ont été assignés de façon randomisée à l'administration supplémentaire de sitagliptine 100 mg ou d'un placebo.
• +En association avec le glimépiride ou avec le glimépiride et la metformine, sitagliptine a induit des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG par rapport au placebo (Tableau 6). Pour l'ensemble de la population de l'étude, on a observé par rapport au placebo une réduction de 0,74% du taux d'HbA1c et une réduction de 1.12 mmol/l du taux de FPG par rapport aux valeurs initiales. Les améliorations des taux d'HbA1c par rapport aux résultats observés sous placebo ont été cohérentes à travers tous les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis l'identification du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β).
• +Les patients sous sitagliptine ont présenté une légère prise de poids en comparaison avec les patients sous placebo.
• +Tableau 6:
• +Paramètres glycémiques* et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine†
• + sitagliptine 100 mg + glimépiride Placebo + glimépiride sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• -Ausgangswert (Mittel) 8.41 8.46 8.27 8.28
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.30 0.27 -0.59 0.30
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.57§ -0.89§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 11 (10.8) 9 (8.7) 26 (22.6) 1 (1.0)
• +Valeur initiale (moyenne) 8.41 8.46 8.27 8.28
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.30 0.27 -0.59 0.30
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) -0.57§ -0.89§
• +Patients (%) avec un taux d'HbA1c <7% 11 (10.8) 9 (8.7) 26 (22.6) 1 (1.0)
• -Ausgangswert (Mittel) 10.19 10.26 9.96 9.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.05 1.02 -0.43 0.72
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.07¶ -1.15§
• -Körpergewicht (kg)** N = 76 N = 73 N = 102 N = 74
• -Ausgangswert (Mittel) 85.7 81.5 86.5 84.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 1.1 0.0 0.4 -0.7
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.1# 1.1††
• +Valeur initiale (moyenne) 10.19 10.26 9.96 9.94
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.05 1.02 -0.43 0.72
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) -1.07¶ -1.15§
• +Poids corporel (kg)** N = 76 N = 73 N = 102 N = 74
• +Valeur initiale (moyenne) 85.7 81.5 86.5 84.6
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 1.1 0.0 0.4 -0.7
• +Différence vs placebo (moyenne ajustée‡) 1.1# 1.1††
• -* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
• -† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 gegenüber Placebo.
• -** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ p=0.003 gegenüber Placebo.
• -# p=0.016 gegenüber Placebo.
• -††p=0.007 gegenüber Placebo.
• -Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
• -In Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) zeigte sich unter Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG (Tabelle 7). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. Patienten unter Sitagliptin wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo keine signifikante Änderung des Körpergewichts auf.
• -Tabelle 7:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) †
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin (+/- Metformin) Placebo + Insulin (+/- Metformin)
• +*Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glucose à jeun
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p<0.001 versus placebo.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population,à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ p=0.003 versus placebo.
• +# p=0.016 versus placebo.
• +††p=0.007 versus placebo.
• +Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie (avec ou sans metformine)
• +641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en tant que traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine). Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant de sitagliptine 100 mg par jour ou un placebo. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• +En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et du PPG au bout de 2 heures (Tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMA-β). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
• +Tableau 7:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine) †
• + sitagliptine 100 mg + insuline (+/- metformine) Placebo +insuline (+/- metformine)
• -Ausgangswert (Mittel) 8.72 8.64
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.59 -0.03
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§) -0.56**
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 39 (12.8) 16 (5.1)
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 310 N = 313
• -Ausgangswert (Mittel) 9.7 9.8
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.0 -0.2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.8**
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 240 N = 257
• -Ausgangswert (Mittel) 16.0 16.1
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.7 0.3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.0**
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 266 N = 266
• -Ausgangswert (Mittel) 86.6 87.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.1 0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.0#
• +Valeur initiale (moyenne) 8.72 8.64
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.59 -0.03
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0.56**
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 39 (12.8) 16 (5.1)
• +FPG (mmol/l) N = 310 N = 313
• +Valeur initiale (moyenne) 9.7 9.8
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1.0 -0.2
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0.8**
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 240 N = 257
• +Valeur initiale (moyenne) 16.0 16.1
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1.7 0.3
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2.0**
• +Poids corporel (kg)¶ N = 266 N = 266
• +Valeur initiale (moyenne) 86.6 87.4
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.1 0.1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0.0#
• -† «All-Patients-Treated» Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Metformin Behandlung bei Visite 1 (ja/nein), Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• -§ Behandlung nach Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10) für Metformin Stratum und Insulin Stratum.
• -** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8.74% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Zu Woche 24 war der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.009).
• -Hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten von -1.31% verglichen mit -0.87% bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.60, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten betrug -3.1 mmol/l verglichen mit -2.5 mmol/l bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.6 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.2].
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• -Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.68-0.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0.70; 95% KI, 0.63-0.79; p<0.001).
• -Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 8).
• -Tabelle 8:
• -Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% KI) p-Wert†
• -N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• -Analyse der Intention-to-Treat Population
• -Anzahl Patienten 7332 7339
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• -Sekundäre Ereignisse
• -Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• -Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• -Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• -Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• -Tod jeglicher Ursache 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• -Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 (0.83–1.20) 0.983
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement à la metformine lors de la visite 1 (oui/non), de l'insulinothérapie lors de la visite 1 (insuline prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) et de la valeur initiale.
• +§ Stratification par traitements; l'interaction n'était pas significative (p>0.10) dans les sous-groupes sous metformine et sous insulinothérapie.
• +** p<0.001 versus placebo.
• +¶ All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +# Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de sitagliptine en traitement adjuvant combiné sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Le taux initial d'HbA1c était de 8.74% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Chez les patients sous sitagliptine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible (19 UI/jour) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour). Cette différence était statistiquement significative (p=0.009).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1.31% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) contre -0.87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.45% [IC à 95%: -0.60; -0.29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -3.1 mmol/l contre -2.5 mmol/l chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.6 mmol/l [IC à 95%: -1.0; -0.2].
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6.5 à 8.0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit sitagliptine 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2) soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1.73 m2).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0.72; IC à 95%, 0.68-0.77; p ≤0.001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0.70; IC à 95%, 0.63-0.79; p <0.001).
• +Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
• +Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque sitagliptine était administré chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 8).
• +Tableau 8:
• +Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• + sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• +N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• +Analyse de la population en intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• +Critère d'évaluation primaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• +Critère d'évaluation secondaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• +Événements secondaires
• +Décès cardiovasculaires 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• +Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• +Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• +Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• +Décès toutes causes 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• +Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• -* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• -‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• -Pädiatrische Population
• -Eine 54-wöchige, doppelblinde Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich wurde bei 190 pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 durchgeführt, die während mindestens 12 Wochen keine blutzuckersenkende Therapie hatten (mit HbA1c zwischen 6,5% bis 10%) oder während mindestens 12 Wochen mit einer stabilen Dosis Insulin (mit HbA1c zwischen 7% bis 10%) behandelt wurden. In der 20-wöchigen Phase A wurden die Patienten randomisiert mit Sitagliptin 100 mg (N=95) einmal täglich oder Placebo (N=95) behandelt. In der darauffolgenden 34-wöchigen Phase B, setzten die Patienten der Sitagliptin-Gruppe die Therapie von Phase A fort, während die Patienten der Placebo-Gruppe zu einer Metformin-Therapie wechselten.
• -Zu Studienbeginn war der mittlere HbA1c Wert 7,5%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c bei Woche 20. Die antihyperglykämische Wirkung von Sitagliptin 100 mg war der von Placebo nicht überlegen (mittlere Differenz in der Änderung von HbA1c [95% KI]: -0,2% [-0,7; 0,3]).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 µM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1.3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• +‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• +Population pédiatrique
• +Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'effacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6.5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N=95) une fois par jour soit un placebo (N=95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
• +Au début de l'étude, le taux moyen d'HbA1c était de 7.5%. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c à la semaine 20. L'effet antihyperglycémique de la sitagliptine 100 mg n'était pas supérieur à celui du placebo (différence moyenne de variation de l'HbA1c [IC à 95%]: -0.2% [-0.7; 0.3]).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine a été examinée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après la prise orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, la sitagliptine a été absorbée rapidement et a atteint des concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) une à quatre heures plus tard. L'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. Après la prise par voie orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, l'AUC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8.52 µM•hr, la Cmax était de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t½) était de 12.4 heures. Par rapport à la première dose, l'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de près de 14% après la prise de 100 mg dans des conditions d'état stationnaire. Les coefficients de variations intraindividuelles et interindividuelles de l'AUC de la sitagliptine étaient faibles (5.8% et 15.1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik hatte, darf Sitagliptin-Mepha mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. Étant donné que la prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique, Sitagliptin-Mepha peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
• -Metabolismus
• -Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Nach einer oral eingenommenen [14C]Sitagliptin Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• -Elimination
• -Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Sitagliptin (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
• -Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
• -Leberfunktionsstörung
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
• -Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -Verwendung bei älteren Personen
• -Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -Verwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 18% geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2, was nicht als klinisch bedeutsamer Unterschied erachtet wird.
• -Geschlecht
• -Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.
• -Rasse
• -Eine rassenspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.
• +Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%)
• +Métabolisme
• +La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolismes ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces traces ont contribué à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +Élimination
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale t½ après une dose orale de 100 mg était de près de 12.4 heures et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la p-glycoprotéine, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +Trouble de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique après administration d'une dose unique de sitagliptine (50 mg) a été examinée dans une étude ouverte menée chez des patients atteints d'un trouble chronique de la fonction rénale de degré variable (léger, modéré, sévère et ESRD sous hémodialyse) et a été comparée avec celle chez des sujets témoins en bonne santé. En outre, les effets du trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (y compris ESRD) ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population.
• +L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2 à <90 ml/min/1.73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1.11 [0.78-1.59] IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1.73 m2 à <60 ml/min/1.73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1.19-2.40] IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
• +Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1.73 m2 à <45 ml/min/1.73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2.04 [1.39-3.00] IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13.5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1.73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• +Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population de données de phase I et II, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine plus élevées d'environ 19%.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine a été évaluée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine était inférieure d'environ 18% à celle de patients adultes atteints de diabète de type 2, ce qui a été considéré comme non cliniquement significatif.
• +Sexe
• +Une adaptation de la dose en fonction du sexe n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Race
• +Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Eine Dosisanpassung entsprechend dem BMI ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Diabetes Typ 2
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ist im Allgemeinen ähnlich wie diejenige gesunder Probanden.
• -Präklinische Daten
• -Studien mit Sitagliptin
• -In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxisch noch als mutagen.
• -In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• -Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• -Studien mit Sitagliptin und Metformin
• -In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2,5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.
• -Es wurden keine Studien mit Sitagliptin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Ablaufdatum «EXP» verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Une adaptation de la dose en fonction du BMI n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Diabète de type 2
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints du diabète de type 2 est généralement similaire à celle de volontaires sains.
• +Données précliniques
• +Études sur la sitagliptine
• +Lors d'études non cliniques chez des rats, des effets de la sitagliptine n'ont été observés qu'à des expositions largement supérieures à la dose humaine, de sorte qu'ils ne doivent pas être pris en compte pour l'utilisation normale chez l'être humain. Au cours d'études précliniques sur la sécurité, la sitagliptine ne s'est avérée ni génotoxique, ni mutagène.
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ six fois la dose recommandée pour l'être humain adulte de 100 mg/jour, aucun effet toxique n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois la dose humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une salivation, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution des activités et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude sur 27 semaines (2 mg/kg/jour), comparable à celle atteinte chez l'homme lors d'un traitement à la dose recommandée de 100 mg/jour. Les données pharmacocinétiques de l'étude sur 53 semaines ne sont pas disponibles.
• +D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +Dans l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level (dose sans aucun effet) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles ayant reçu de la sitagliptine par voie orale avant ou durant l'accouplement, à des doses pouvant aller jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à près de cent fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour l'adulte) n'a été observé.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fÅ“tales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
• +Études sur la sitagliptine et la metformine
• +Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le No-observed-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2.5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
• +Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Sitagliptin-Mepha 25 mg, 50 mg und 100 mg: 28 und 98 Lactab (B).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Sitagliptin-Mepha 25 mg, 50 mg und 100 mg: 28 et 98 Lactab (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2020
• -Interne Versionsnummer: 2.2
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020
• +Numéro de version interne: 2.2