• +Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• +La dose ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• -Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1.73 m2 à <45 ml/min/1.73 m2, la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 50 mg une fois par jour.
• -Chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe ≥15 ml/min/1.73 m2 à <30 ml/min/1.73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease [ESRD]: DFGe <15 ml/min/1.73 m2), y compris ceux qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 25 mg une fois par jour. Sitagliptin-Mepha peut être pris indépendamment du moment de la dialyse.
• -Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• -La dose ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de la sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -L'efficacité antihyperglycémique de la sitagliptine en traitement oral initial n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2 et aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». La sitagliptine n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1.73 m2 à <45 ml/min/1.73 m2), la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 50 mg une fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe de ≥15 ml/min/1.73 m2 à <30 ml/min/1.73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease [ESRD]: DFGe <15 ml/min/1.73 m2), y compris ceux qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Sitagliptin-Mepha se monte à 25 mg une fois par jour. Sitagliptin-Mepha peut être pris indépendamment du moment de la dialyse.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +Sitagliptin-Mepha n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• -Sitagliptin-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité», et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation».
• +Sitagliptin-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité», et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation»).
• -Myopathie/rhabdomyolyse
• -En rapport avec l'utilisation de sitagliptine des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +En rapport avec l'utilisation de sitagliptine, des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une insuffisance rénale aiguë suite à une myoglobinurie, et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• -·Insuffisance rénale.
• -·Hypothyroïdie non contrôlée.
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• -·Dépendance à l'alcool.
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Insuffisance rénale
• +·Hypothyroïdie non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seul ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• -On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin-Mepha.
• +Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seul ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ [thiazolidinediones]), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou des insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin-Mepha.
• -Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin-Mepha. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin-Mepha devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• +Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont généralement récupéré sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin-Mepha. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin-Mepha devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• -Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine ont augmenté respectivement de 21% et 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sitagliptin-Mepha chez les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• +Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine ont augmenté respectivement de près de 21% et 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sitagliptin-Mepha chez les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été examinées.
• -Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• +Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• -Excipients
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la sitagliptine
• +Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
• -Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), des antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
• -L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptin-Mepha n'est recommandée.
• -L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine-p, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptin-Mepha lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine-p (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.
• +Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Digoxine
• +L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces élévations ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptin-Mepha n'est recommandée.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P
• +L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptin-Mepha lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine P (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.
• +Grossesse
• +
• -Emploi en période d'allaitement
• +Allaitement
• -Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie: dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant sitagliptine 100 mg en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les effets indésirables suivants ont été observés dans le groupe traité par sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 322) et plus souvent que sous placebo (n = 319): hypoglycémie (sitagliptine 15.5%; placebo 7.8%), influenza (4.0%; 3.8%) et céphalées (2.8%; 0.9%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu sitagliptine en traitement adjuvant, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo (N=329), étaient: constipation (stagliptine, 1.5%; placebo, 0.9%), diarrhée (5.2%; 3.3%), vomissements (2.7%; 1.5%), œdème périphérique (2.1%; 1.2%), cellulite (1.2%; 0.9%), cystite (1.2%; 0.0%), pharyngite (1.5%; 1.2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1.8%), douleurs musculo-squelettiques (1.2%; 0.9%), vertiges (1.5%; 1.2%), toux (2,7%; 1.8%) et hypertension (1.8%; 1.5%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 25.2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36.8% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine).
• +Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie: dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant sitagliptine 100 mg en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les effets indésirables suivants ont été observés dans le groupe traité par sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 322) et plus souvent que sous placebo (n = 319): hypoglycémie (sitagliptine 15.5%; placebo 7.8%), influenza (4.0%; 3.8%) et céphalée (2.8%; 0.9%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine), ont reçu sitagliptine en traitement adjuvant, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (n =329) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo (n =329), étaient: constipation (stagliptine, 1.5%; placebo, 0.9%), diarrhée (5.2%; 3.3%), vomissement (2.7%; 1.5%), œdème périphérique (2.1%; 1.2%), cellulite (1.2%; 0.9%), cystite (1.2%; 0.0%), pharyngite (1.5%; 1.2%), infection des voies aériennes supérieures (4,6%; 1.8%), douleurs musculosquelettiques (1.2%; 0.9%), vertiges (1.5%; 1.2%), toux (2,7%; 1.8%) et hypertension (1.8%; 1.5%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 25.2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36.8% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine).
• -Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables graves était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés lors de l'utilisation de sitagliptine seul et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable): réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruptions cutanées, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• +Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés avec de sitagliptine en monothérapie ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
• +réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash cutané, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -Dans le cadre d'études cliniques il n'existe pas de données sur les doses supérieures à 800 mg.
• +Dans le cadre d'études cliniques, il n'existe pas de données sur les doses supérieures à 800 mg.
• -Mécanisme d'action
• -La sitagliptin appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
• -Pharmacodynamique
• -Non pertinent.
• -
• +Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• +La sitagliptin appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
• -Études cliniques
• -Les sept études cliniques de phase III, randomisées, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, ont inclus 4700 patients adultes atteints de diabète de type 2. Elles ont été réalisées afin d'examiner l'effet de la sitagliptine sur le contrôle de la glycémie. Les co-morbidités telles que dyslipidémie et hypertension étaient fréquentes chez les patients étudiés et plus de 50% présentaient un excès pondéral (BMI ≥30 kg/m2). Les participants à ces études – Caucasiens, Latino-américains, Afro-américains, Asiatiques, et personnes appartenant à d'autres races et groupes ethniques – étaient âgés de 55 ans en moyenne.
• +Études clinique
• +Les sept études cliniques de phase III, randomisées, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, ont inclus 4700 patients adultes atteints de diabète de type 2. Elles ont été réalisées afin d'examiner l'effet de la sitagliptine sur le contrôle de la glycémie. Les co-morbidités telles que dyslipidémie et hypertension étaient fréquentes chez les patients étudiés, dont plus de 50% présentaient un excès pondéral (BMI ≥30 kg/m2). Les participants à ces études – Caucasiens, Latino-Américains, Afro-Américains, Asiatiques, et personnes appartenant à d'autres races et groupes ethniques – étaient âgés de 55 ans en moyenne.
• -Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
• -Le traitement par 100 mg de sitagliptine par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1c, de FPG (Fasting Plasma Glucose), et de PPG à 2 heures (Tableaux 1 et 2) par rapport au placebo. Les améliorations du taux d'HbA1c ont été indépendantes du sexe, de l'âge, de la race, du traitement hypoglycémiant antérieur, de la valeur initiale du BMI ou du HOMA-IR (indice standard d'insulinorésistance). Les patients dont le diagnostic du diabète était plus récent (<3 ans) ou les patients présentant une valeur initiale plus élevée d'HbA1c ont présenté une réduction plus importante du taux d'HbA1c. Dans les deux études, sitagliptine a permis, par rapport au placebo, une réduction significative du FPG à 3 semaines (moment de la première mesure du FPG). L'effet de sitagliptine sur les paramètres lipidiques était similaire à celui du placebo. La fréquence des hypoglycémies observée chez les patients traités par sitagliptine était comparable à celle relevée chez les patients sous placebo.
• +Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études en double aveugle contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
• +Le traitement par 100 mg de sitagliptine par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1c, de FPG (Fasting Plasma Glucose), et de PPG à 2 heures (tableaux 1 et 2) par rapport au placebo. Les améliorations du taux d'HbA1c ont été indépendantes du sexe, de l'âge, de la race, du traitement hypoglycémiant antérieur, de la valeur initiale du BMI ou du HOMA-IR (indice standard d'insulinorésistance). Les patients dont le diagnostic du diabète était plus récent (<3 ans) ou les patients présentant une valeur initiale plus élevée d'HbA1c ont présenté une réduction plus importante du taux d'HbA1c. Dans les deux études, sitagliptine a permis, par rapport au placebo, une réduction significative du FPG à 3 semaines (moment de la première mesure du FPG). L'effet de sitagliptine sur les paramètres lipidiques était similaire à celui du placebo. La fréquence des hypoglycémies observée chez les patients traités par sitagliptine était comparable à celle relevée chez les patients sous placebo.
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†
• +Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées* par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +† «All-PatientsTreated Population» (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -** Pas de données disponibles
• -¶ «All Patients as Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• -#Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
• +** Pas de données disponibles.
• +¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +# Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
• -Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
• +Une étude multinationale, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
• -1091 patients souffrant de diabète de type 2 et n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique ont été inclus dans une étude factorielle randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, pour une évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement initial à la sitagliptine en association avec la metformine.
• -Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p <0.001; Tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont l'équilibre glycémique était mal contrôlé lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMA-β de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1.06%; metformine 500 mg 2×/j (n = 90), -1.09%; metformine 1000 mg 2×/j (n = 87), -1.24%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 500 mg 2×/j (n = 100), -1.59%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 1000 mg 2×/j (n = 86), -1.94%; placebo (n = 83), -0.17%.
• +Au total, 1091 patients souffrant de diabète de type 2 et n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique ont été inclus dans une étude factorielle randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, pour une évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement initial par la sitagliptine en association avec la metformine.
• +Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p <0.001; tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont la glycémie était mal contrôlée lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMA-β de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1.06%; metformine 500 mg 2×/j (n = 90), -1.09%; metformine 1000 mg 2×/j (n = 87), -1.24%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 500 mg 2×/j (n = 100), -1.59%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 1000 mg 2×/j (n = 86), -1.94%; placebo (n = 83), -0.17%.
• -Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final après administration de sitagliptine, de metformine ou d'une association des deux médicaments (étude de 24 semaines) chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique par un régime alimentaire et de l'exercice physique†
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final après administration de sitagliptine, de metformine ou d'une association des deux médicaments (étude de 24 semaines) chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant par un régime alimentaire et de l'exercice physique†
• -† Population «All-Patients-Treated» (analyse ITT).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +† «All-Patients-Treated» Population (analyse ITT).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -** Population «All-Patients-as-Treated» (APaT) à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +** «All-Patients-as-Treated» Population (APaT) à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• -# Non significatif statistiquement (p ≥0.05) versus placebo.
• +# Statistiquement non significatif (p ≥0.05) versus placebo.
• -Ajout à un traitement en cours à la metformine
• -Une étude randomisée de 24 semaines a été effectuée en double aveugle, avec contrôle de placebo, pour évaluer l'efficacité de sitagliptine administré en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine, chez un total de 701 patients atteints de diabète de type 2. Tous les patients ont commencé par la metformine en monothérapie, avec augmentation de la dose à 1500 mg par jour au moins.
• -En association avec la metformine, sitagliptine a permis des améliorations significatives en termes de HbA1C, de FPG et de PPG à 2 heures par rapport au placebo avec metformine (Tableau 4). L'amélioration au niveau de HbA1C était indépendante du taux initial de HbA1C, du traitement antidiabétique antérieur, du sexe, de l'âge, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β). En comparaison avec les patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère réduction des taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL et de triglycérides.
• +Ajout à un traitement en cours par metformine
• +Une étude randomisée de 24 semaines a été effectuée en double aveugle, avec contrôle par placebo, pour évaluer l'efficacité de sitagliptine administré en plus d'un traitement déjà en cours par metformine, chez un total de 701 patients atteints de diabète de type 2. Tous les patients ont commencé par la metformine en monothérapie, avec augmentation de la dose à 1500 mg par jour au moins.
• +En association avec la metformine, sitagliptine a permis des améliorations significatives en termes de HbA1C, de FPG et de PPG à 2 heures par rapport au placebo avec metformine (tableau 4). L'amélioration au niveau de HbA1C était indépendante du taux initial de HbA1C, du traitement antidiabétique antérieur, du sexe, de l'âge, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, et de l'indice standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β). En comparaison avec les patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère réduction des taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL et de triglycérides.
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• +** «All-Patients-asTreated» (APaT) Population, à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
• -L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=588) soit le glipizide (N=584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10.3 mg.
• -Les deux traitements ont permis une amélioration statistiquement significative du contrôle de la glycémie par rapport à la valeur initiale. Après 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% pour sitagliptine 100 mg/jour et de 0.67% pour le glipizide, ce qui a confirmé la non-infériorité de sitagliptine par rapport au glipizide. La réduction du glucose plasmatique à jeun (FPG) était de 0.56 mmol/l pour sitagliptine et de 0.41 mmol/l pour le glipizide. Dans une analyse post-hoc, les patients présentant une valeur initiale plus élevée du taux d'HbA1c (≥9%) ont manifesté, dans les deux groupes, une réduction plus importante par rapport à la valeur initiale du taux d'HbA1c (sitagliptine –1.68%, glipizide –1.76%). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sous sitagliptine (4.9%) a été significativement plus faible que dans le groupe sous glipizide (32%). Chez les patients traités par sitagliptine, le poids corporel a diminué de manière significative, alors que les patients sous glipizide ont présenté une augmentation significative du poids corporel (-1.5 kg par rapport à +1.1kg).
• +L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double aveugle avec contrôlé par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (n =588) soit le glipizide (n =584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10.3 mg.
• +Les deux traitements ont permis une amélioration statistiquement significative du contrôle de la glycémie par rapport à la valeur initiale. Après 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% pour sitagliptine 100 mg/jour et de 0.67% pour le glipizide, ce qui a confirmé la non-infériorité de sitagliptine par rapport au glipizide. La réduction du glucose plasmatique à jeun (FPG) était de 0.56 mmol/l pour sitagliptine et de 0.41 mmol/l pour le glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients présentant une valeur initiale plus élevée du taux d'HbA1c (≥9%) ont manifesté, dans les deux groupes, une réduction plus importante par rapport à la valeur initiale du taux d'HbA1c (sitagliptine –1.68%, glipizide –1.76%). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sous sitagliptine (4.9%) a été significativement plus faible que dans le groupe sous glipizide (32%). Chez les patients traités par sitagliptine, le poids corporel a diminué de manière significative, alors que les patients sous glipizide ont présenté une augmentation significative du poids corporel (-1.5 kg par rapport à +1.1kg).
• -En association avec la pioglitazone, sitagliptine a permis, par rapport à l'association d'un placebo et de pioglitazone, des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG (Tableau 5). Les améliorations du taux d'HbA1c en comparaison avec le placebo n'ont pas été influencées par le taux initial d'HbA1c, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMA-β). Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère chute des triglycérides. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée sur le traitement adjuvant associé à la pioglitazone sur plus de 24 semaines.
• +En association avec la pioglitazone, sitagliptine a permis, par rapport à l'association d'un placebo et de pioglitazone, des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG (tableau 5). Les améliorations du taux d'HbA1c en comparaison avec le placebo n'ont pas été influencées par le taux initial d'HbA1c, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMA-β). Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère chute des triglycérides. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée sur le traitement adjuvant associé à la pioglitazone sur plus de 24 semaines.
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +** «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• -441 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, dans le cadre de laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en association avec le glimépiride (≥4 mg par jour) ou en association avec le glimépiride et la metformine (≥1500 mg par jour). Les patients ont été assignés de façon randomisée à l'administration supplémentaire de sitagliptine 100 mg ou d'un placebo.
• -En association avec le glimépiride ou avec le glimépiride et la metformine, sitagliptine a induit des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG par rapport au placebo (Tableau 6). Pour l'ensemble de la population de l'étude, on a observé par rapport au placebo une réduction de 0,74% du taux d'HbA1c et une réduction de 1.12 mmol/l du taux de FPG par rapport aux valeurs initiales. Les améliorations des taux d'HbA1c par rapport aux résultats observés sous placebo ont été cohérentes à travers tous les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis l'identification du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β).
• -Les patients sous sitagliptine ont présenté une légère prise de poids en comparaison avec les patients sous placebo.
• +Au total, 441 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans le cadre de laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en association avec le glimépiride (≥4 mg par jour) ou en association avec le glimépiride et la metformine (≥1500 mg par jour). Les patients ont été assignés de façon randomisée à l'administration supplémentaire de sitagliptine 100 mg ou d'un placebo une fois par jour.
• +En association avec le glimépiride ou avec le glimépiride et la metformine, sitagliptine a induit des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG par rapport au placebo (tableau 6). Pour l'ensemble de la population de l'étude, on a observé par rapport au placebo une réduction de 0,74% du taux d'HbA1c et une réduction de 1.12 mmol/l du taux de FPG par rapport aux valeurs initiales. Les améliorations des taux d'HbA1c par rapport aux résultats observés sous placebo ont été cohérentes à travers tous les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β).
• +Les patients sous sitagliptine ont présenté un légèr gain pondéral en comparaison avec les patients sous placebo.
• -*Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glucose à jeun
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glucose à jeun
• +† «All-PatientsTreated» Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population,à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +** «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• -641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en tant que traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine). Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant de sitagliptine 100 mg par jour ou un placebo. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• -En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et du PPG au bout de 2 heures (Tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMA-β). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
• +Au total, 641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en tant que traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine). Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant de sitagliptine 100 mg par jour ou un placebo. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• +En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis, en comparaison avec le placebo, une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et de la PPG au bout de 2 heures (tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMA-β). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
• -† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement à la metformine lors de la visite 1 (oui/non), de l'insulinothérapie lors de la visite 1 (insuline prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) et de la valeur initiale.
• +† «All-PatientsTreated» Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement par metformine lors de la visite 1 (oui/non), de l'insulinothérapie lors de la visite 1 (insuline prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) et de la valeur initiale.
• -¶ All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• -Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de sitagliptine en traitement adjuvant combiné sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Le taux initial d'HbA1c était de 8.74% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, destinée à analyser l'effet de sitagliptine en traitement adjuvant combiné sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg de sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Le taux initial d'HbA1c était de 8.74% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1.31% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) contre -0.87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.45% [IC à 95%: -0.60; -0.29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -3.1 mmol/l contre -2.5 mmol/l chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.6 mmol/l [IC à 95%: -1.0; -0.2].
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1.31% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) contre -0.87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.45% [IC à 95%: -0.60; -0.29]. La réduction de la FPG chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -3.1 mmol/l contre -2.5 mmol/l chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.6 mmol/l [IC à 95%: -1.0; -0.2].
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6.5 à 8.0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit sitagliptine 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2) soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1.73 m2).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6.5 à 8.0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit sitagliptine 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2), soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1.73 m2).
• -Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'effacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6.5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N=95) une fois par jour soit un placebo (N=95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
• +Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6.5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N=95) une fois par jour, soit un placebo (N=95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
• -La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
• -Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolismes ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces traces ont contribué à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolismes ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces traces ont contribué à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• -L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la p-glycoprotéine, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de près de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de la sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• +Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +
• -L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2 à <90 ml/min/1.73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1.11 [0.78-1.59] IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1.73 m2 à <60 ml/min/1.73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1.19-2.40] IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
• +L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe de ≥60 ml/min/1.73 m2 à <90 ml/min/1.73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1.11 [0.78-1.59] IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1.73 m2 à <60 ml/min/1.73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1.19-2.40] IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
• -Trouble de la fonction hépatique
• -Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• -Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Utilisation chez les patients âgés
• +Patients âgés
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• +Enfants et adolescents
• -Race
• -Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Body-Mass-Index (BMI)
• +Polymorphismes génétiques
• +Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-Américains, des Afro-Américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques, ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Body Mass Index (BMI)
• -Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ six fois la dose recommandée pour l'être humain adulte de 100 mg/jour, aucun effet toxique n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois la dose humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une salivation, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution des activités et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude sur 27 semaines (2 mg/kg/jour), comparable à celle atteinte chez l'homme lors d'un traitement à la dose recommandée de 100 mg/jour. Les données pharmacocinétiques de l'étude sur 53 semaines ne sont pas disponibles.
• -D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ six fois la dose recommandée pour l'être humain adulte de 100 mg/jour, aucun effet toxique n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois la dose humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude sur 27 semaines (2 mg/kg/jour), comparable à celle atteinte chez l'homme lors d'un traitement à la dose recommandée de 100 mg/jour. Les données pharmacocinétiques de l'étude sur 53 semaines ne sont pas disponibles.
• +D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine; l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• -La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level (dose sans aucun effet) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +Carcinogénicité
• +La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-Effect-Level (dose sans effet observé) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que, chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le No-Observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
• -Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le No-observed-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2.5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
• +Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le No-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2.5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
• -Sitagliptin-Mepha 25 mg: 28 und 98 comprimés pelliculés (B).
• -Sitagliptin-Mepha 50 mg (avec rainure, sécable): 28 und 98 comprimés pelliculés (B).
• -Sitagliptin-Mepha 100 mg (avec rainure, sécable): 28 und 98 comprimés pelliculés (B).
• +Sitagliptin-Mepha 25 mg: 28 und 98 comprimés pelliculés [B].
• +Sitagliptin-Mepha 50 mg (avec rainure, sécable): 28 und 98 comprimés pelliculés [B].
• +Sitagliptin-Mepha 100 mg (avec rainure, sécable): 28 und 98 comprimés pelliculés [B].
• -Octobre 2023
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Avril 2024
• +Numéro de version interne: 5.1