• -Poudre à inhaler en doses unitaires.
• +Poudre à inhaler en doses unitaires
• -L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut entraîner une exposition accrue aux corticostéroïdes ainsi qu’au vilantérol et, par là même, une augmentation du risque d’effets indésirables, notamment ceux liés aux corticostéroïdes systémiques. L’administration concomitante doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque accru d’effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes; dans ce cas, les patients devront être surveillés afin de détecter d’éventuels effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut entraîner une exposition accrue aux corticostéroïdes ainsi qu'au vilantérol et, par là même, une augmentation du risque d'effets indésirables, notamment ceux liés aux corticostéroïdes systémiques. L'administration concomitante doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes; dans ce cas, les patients devront être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le profil de sécurité de Trelegy Ellipta repose sur les données de 2 études cliniques de phase III (CTT116853 et CTT116855).
• -La première étude (CTT116853 avec contrôle actif) a inclus 911 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines, dont 210 patients ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
• -La deuxième étude (CTT116855, IMPACT avec 2 contrôles actifs) a inclus 4151 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
• +Le profil de sécurité de Trelegy Ellipta repose sur les données de 3 études cliniques de phase III.
• +La première étude (CTT116853, FULFIL avec contrôle actif) a inclus des données de sécurité de 911 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines, dont 210 patients ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
• +La deuxième étude a inclus des données de sécurité de 527 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines et de 528 patients atteints de BPCO ayant reçu l'association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 µg + uméclidinium 55 µg une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines (étude 200812).
• +La troisième étude (CTT116855, IMPACT avec 2 contrôles actifs) a inclus des données de sécurité de 4151 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
• -* Pneumonies (voir «Mises en garde et précautions»)
• +* Pneumonies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Code ATC: R03AL08
• +Code ATC
• +R03AL08
• -L'efficacité du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administré une fois par jour à des patients avec un diagnostic clinique de BPCO a été examinée dans un sous-groupe de patients inclus dans une étude de 24 semaines contrôlée contre traitement actif, avec une extension jusqu'à 52 semaines (CTT116853).
• +L'efficacité du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administré une fois par jour à des patients avec un diagnostic clinique de BPCO a été examinée dans un sous-groupe de patients inclus dans une étude de 24 semaines contrôlée contre traitement actif, avec une extension jusqu'à 52 semaines (CTT116853, FULFIL).
• -Etude CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1×/j. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2×/j. (n = 899) Comparaison avec BUD/FOR
• +Etude CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1x /j. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2x /j. (n = 899) Comparaison avec BUD/FOR
• -a Critères d'évaluation coprimaires b Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée aux semaines 2, 4 et 12 c Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée à la semaine 4 Abréviations: 2×/j. = deux fois par jour; BUD = budésonide; FOR = formotérol; IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; l = litre; µg = microgramme; n = nombre de patients dans la population en intention de traiter; 1×/j. = une fois par jour; ET = écart type; SGRQ = St George's Respiratory Questionnaire.
• +a Critères d'évaluation coprimaires b Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée aux semaines 2, 4 et 12 c Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée à la semaine 4 Abréviations: 2x /j. = deux fois par jour; BUD = budésonide; FOR = formotérol; IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; l = litre; µg = microgramme; n = nombre de patients dans la population en intention de traiter; 1x /j. = une fois par jour; ET = écart type; SGRQ = St George's Respiratory Questionnaire.
• -Réduction des exacerbations (%) IC à 95% Valeur p 15% 10; 20 p <0,001 25% 19; 30 p <0,001
• +Réduction des exacerbations (%) 15% 25%
• +IC à 95% 10; 20 19; 30
• +Valeur p p <0,001 p <0,001
• -Réduction du risque (%) IC à 95% Valeur p 14,8% 9,3; 19,9 p <0,001 16,0% 9,4; 22,1 p <0,001
• +Réduction du risque (%) 14,8% 16,0%
• +IC à 95% 9,3; 19,9 9,4; 22,1
• +Valeur p p <0,001 p <0,001
• -Réduction des exacerbations (%) IC à 95% Valeur p 13% -1; 24 p = 0,064 34% 22; 44 p <0,001
• +Réduction des exacerbations (%) 13% 34%
• +IC à 95% -1; 24 22; 44
• +Valeur p p = 0,064 p <0,001
• -Différence entre les traitements IC à 95% Valeur p 0,097 0,085; 0,109 p <0,001 0,054 0,039; 0,069 p <0,001
• +Différence entre les traitements 0,097 0,054
• +IC à 95% 0,085; 0,109 0,039; 0,069
• +Valeur p p <0,001 p <0,001
• -Différence entre les traitements IC à 95% Valeur p -1,8 -2,4; -1,1 p <0,001 -1,8 -2,6; -1,0 p <0,001
• +Différence entre les traitements -1,8 -1,8
• +IC à 95% -2,4; -1,1 -2,6; -1,0
• +Valeur p p <0,001 p <0,001
• +L'étude de non-infériorité 200812, d'une durée de 24 semaines (n = 1055), a comparé l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administrée une fois par jour avec un inhalateur unique avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol (100/25 µg) + uméclidinium (62,5 µg) administrés une fois par jour avec plusieurs inhalateurs, chez des patients ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées à sévères au cours des 12 derniers mois. Dans cette étude, FF/UMEC/VI était non-inférieur à FF/VI + UMEC en ce qui concerne l'amélioration du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 ml.
• -Lors de l'administration concomitante par voie inhalée de furoate de fluticasone (FF), d'uméclidinium (UMEC) et de vilantérol (VI) à des volontaires sains par un seul inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque principe actif a été administré dans l'association furoate de fluticasone/vilantérol ou dans l'association uméclidinium/vilantérol.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées dans un sous-groupe de 74 patients atteints de BPCO provenant de l'étude de phase III. Les concentrations systémiques de FF, UMEC et VI observées après l'administration de FF/UMEC/VI dans un inhalateur (triple association) étaient comprises dans le même intervalle que celui observé après l'administration des doubles associations (FF/VI et UMEC/VI) ainsi qu'après l'administration dans des inhalateurs séparés (FF, UMEC et VI).
• +Lors de l'administration concomitante par voie inhalée de furoate de fluticasone (FF), d'uméclidinium (UMEC) et de vilantérol (VI) à des volontaires sains par un seul inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque principe actif a été administré dans l'association furoate de fluticasone/vilantérol ou dans l'association uméclidinium/vilantérol ou lorsque chaque composant a été administré en monothérapie.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées à partir des données pharmacocinétiques regroupées de 821 patients atteints de BPCO provenant des 3 études de phase III. Les concentrations systémiques (Cmax et AUC à l'état d'équilibre) de FF, UMEC et VI observées après l'administration de FF/UMEC/VI dans un inhalateur (triple association) étaient comprises dans un intervalle similaire à celui observé après l'administration de FF/VI plus UMEC dans deux inhalateurs, après l'administration des doubles associations (FF/VI et UMEC/VI) ainsi qu'après l'administration dans des inhalateurs séparés (FF, UMEC et VI).
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré une clairance apparente (CL/F) du FF plus élevée lors de l'administration de FF/VI que lors de l'administration de FF/UMEC/VI (1,42, IC à 95% 1,38, 1,45); mais cela est habituellement considéré comme ayant une pertinence clinique limitée.
• +Une analyse pharmacocinétique de population (n = 821) a évalué l'influence de covariables démographiques (couleur de la peau/origine ethnique, âge, sexe, poids) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol. Les altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique ont été évaluées dans des études séparées.
• +
• -Des études menées avec le furoate de fluticasone/vilantérol chez des patients atteints de BPCO n'ont montré aucun effet lié à l'âge du furoate de fluticasone sur la pharmacocinétique, mais une augmentation de 37% de l'AUC(0-24) du vilantérol a été observée dans la fourchette d'âge étudiée de 41 à 84 ans. Chez un patient âgé (84 ans) et présentant un faible poids corporel (35 kg), il faut s'attendre à une augmentation de 35% de l'AUC(0-24) du vilantérol en comparaison avec la valeur estimée chez la population étudiée (patients avec BPCO, âgés de 60 ans et pesant 70 kg), tandis que la Cmax reste inchangée. Ces différences ne sont sans doute pas cliniquement significatives.
• -Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de BPCO traités par l'uméclidinium/vilantérol a montré que la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol chez les patients âgés de 65 ans et plus était comparable à celle observée chez les patients de moins de 65 ans.
• +Aucun effet cliniquement significatif nécessitant un ajustement posologique n'a été observé en fonction de l'âge.
• -Selon les résultats des analyses pharmacocinétiques de population menées chez des patients atteints de BPCO et traités par le furoate de fluticasone/vilantérol ou l'uméclidinium/vilantérol, aucun ajustement de la posologie du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium ou du vilantérol n'est nécessaire en fonction du sexe, du poids ou de l'indice de masse corporelle.
• +Aucune différence cliniquement significative nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction du sexe, du poids ou de l'indice de masse corporelle.
• -Chez les patients atteints de BPCO, les estimations de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les sujets d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-Est (13-14% des sujets) étaient en moyenne de 23 à 30% supérieures à celles observées chez les sujets caucasiens. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été mise en évidence.
• +Chez les patients d'Asie de l'Est (origine japonaise et d'Asie de l'Est), atteints de BPCO (n=113) et ayant reçu FF/UMEC/VI, les estimations de l'AUCss du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 30% supérieures à celles observées chez les sujets caucasiens. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette augmentation de l'exposition systémique ait des effets cliniquement significatifs sur la concentration sérique de cortisol et l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été mise en évidence.
• +Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au furoate de fluticasone, à l'uméclidinium et au vilantérol nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction de l'origine ethnique.
• +
• -Le FF n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à l'exposition humaine à la dose de 100 µg de furoate de fluticasone.
• -L'uméclidinium n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 24 fois (souris) ou 20 fois (rat) l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium.
• -Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, les études avec administration de VI par voie inhalée pendant la vie entière ont révélé des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence des cancers n'a été observée chez les rats et les souris à des expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 0,5 fois et à 12 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
• +Le FF n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études sur des rats et des souris avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à respectivement 1,4 et 2,9 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg de furoate de fluticasone.
• +L'uméclidinium n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à ≥20 fois (souris) ou ≥17 fois (rat) l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium.
• +Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, les études avec administration de VI par voie inhalée pendant la vie entière ont révélé des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence des cancers n'a été observée chez les rats et les souris à des expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 0,9 fois et à 22 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
• -Le FF n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement des rats n'a été observé à des expositions correspondant environ – d'après l'AUC – à 8 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg. Le furoate de fluticasone n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.
• -L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, l'administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les mères ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits avant le sevrage, lorsque les mères avaient été traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 73 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium, sur la base de l'AUC).
• -Le VI n'a pas été tératogène chez le rat. Dans des études d'inhalation chez le lapin, le VI a provoqué des effets similaires à ceux d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et déformation par rotation/courbure de membres). Aucun effet n'a été observé lors d'une administration sous-cutanée à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 34 fois l'exposition humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
• +Le FF n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses inhalées toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement des rats n'a été observé à des expositions correspondant– d'après l'AUC – à 6,6 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg. Le furoate de fluticasone n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.
• +L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, l'administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les mères ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits avant le sevrage, lorsque les mères avaient été traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 61 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium, sur la base de l'AUC).
• +Le VI n'a pas été tératogène chez le rat. Dans des études d'inhalation chez le lapin, le VI a provoqué des effets similaires à ceux d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et déformation par rotation/courbure de membres). Aucun effet n'a été observé lors d'une administration sous-cutanée à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 62 fois l'exposition humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
• -66808 (Swissmedic).
• +66808 (Swissmedic)
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Janvier 2019.
• +Novembre 2019