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Accueil - Information professionnelle sur Trelegy Ellipta - Changements - 29.09.2018
22 Changements de l'information professionelle Trelegy Ellipta
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • -Hilfsstoffe
  • -Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
  • -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
  • -Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.
  • -Eine Einzeldosis Trelegy Ellipta 92/55/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat (FF), 62.5 µg Umeclidinium (UMEC, entsprechend 74,2 µg Umeclidiniumbromid) und 25 µg Vilanterol (VI, als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat, 55 µg Umeclidinium und 22 µg Vilanterol.
  • -Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit ICS und LABA oder einer Kombination mit LABA und LAMA nicht ausreichend eingestellt sind.
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Trelegy Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.
  • -Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne das Spülwasser zu schlucken, um Mundsoor und Rachenirritationen zu vermeiden.
  • -Erwachsene ab 18 Jahren
  • -Die empfohlene und maximale Dosis ist eine Inhalation von Trelegy 92/55/22 1-mal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit.
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Verwendung bei Patienten unter 18 Jahren ist aufgrund der Indikation für dieses Präparat nicht relevant.
  • -Besondere Patientengruppen
  • -Ältere Patienten (>65 Jahre)
  • -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
  • -Eingeschränkte Nierenfunktion
  • -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
  • -Eingeschränkte Leberfunktion
  • -Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Umeclidinium wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
  • -Kontraindikationen
  • -Trelegy Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Die Verwendung von Trelegy Ellipta ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
  • -Exazerbationen
  • -Trelegy Ellipta ist zur Erhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) vorgesehen. Es ist nicht zur Linderung akuter Symptome, d.h. als Notfalltherapie zur Behandlung akuter Episoden eines Bronchospasmus, zu verwenden. Akute Symptome sind mit einem inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatator zu behandeln.
  • -Die vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung deutet auf eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle hin, und die Patienten sollten sich einer ärztlichen Untersuchung unterziehen.
  • -Patienten sollten die Therapie mit Trelegy Ellipta nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Absetzen wieder auftreten können.
  • -Paradoxer Bronchospasmus
  • -Wie bei anderen inhalativen Therapien kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung pfeifender Atemgeräusche nach Verabreichung auftreten und lebensbedrohlich sein. Dieser muss umgehend mit einem kurzwirkenden inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. In diesem Fall ist Trelegy Ellipta unverzüglich abzusetzen; der betreffende Patient muss eingehend untersucht werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erhalten.
  • -Kardiovaskuläre Effekte
  • -Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen, z.B. Vorhofflimmern und Tachykardie, können nach der Gabe von Muskarinrezeptor-Antagonisten bzw. Sympathomimetika, einschliesslich Umeclidinium oder Vilanterol, auftreten. Ausserdem wurde bei Beta-2-Agonisten wie Trelegy Ellipta von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trelegy Ellipta, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
  • -Hypokaliämie
  • -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
  • -Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
  • -Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Trelegy Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
  • -Systemische Kortikosteroideffekte
  • -Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch deutlich geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom oder seltene Augenerkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder inhalativer Kortikosteroide beobachtet wurden.
  • -Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel darf Trelegy Ellipta an Patienten mit Lungentuberkulose oder mit chronischen bzw. unbehandelten Infektionen nur bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.
  • -Hyperglykämie
  • -Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trelegy an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden.
  • -Anticholinerge Wirkung
  • -Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung ist bei der Anwendung von Trelegy Ellipta bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnverhaltung Vorsicht geboten.
  • -Pneumonien
  • -In Übereinstimmung mit dem bekannten Klasseneffekt von inhalativen Kortikosteroiden wurden bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die Trelegy Ellipta erhielten, Pneumonien (einschliesslich Pneumonien, die Hospitalisierung zur Folge hatten) beobachtet. In einigen Fällen wurde über tödlich verlaufende Pneumonien bei Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die das inhalative Kortikosteroid Fluticasonfuroat, einschliesslich Trelegy, enthielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten bei Patienten mit COPD wegen der möglichen Entwicklung einer Pneumonie wachsam bleiben, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Zu den Pneumonie-Risikofaktoren bei Patienten mit COPD, die inhalative kortikosteroidhaltige Arzneimittel erhalten, gehören das Rauchen, Patienten mit einer Vorgeschichte einer früheren Pneumonie, Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index und Patienten mit schwerer COPD. Diese Faktoren sollten bei der Verordnung von Trelegy Ellipta berücksichtigt werden, und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Pneumonie neu beurteilt werden.
  • -Interaktionen
  • -Betablocker
  • -Beta-adrenerge Blocker können die Wirkung von Beta-2-adrenergen Agonisten wie Vilanterol abschwächen oder aufheben. Wenn Betablocker erforderlich sind, sollten kardioselektive Betablocker in Betracht gezogen werden; Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Anwendung von nicht-selektiven und selektiven Betablockern geboten.
  • -CYP3A4-Inhibitoren
  • -Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol, beides Bestandteile von Trelegy Ellipta, werden im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.
  • -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir), da hier die Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition sowohl gegenüber Fluticasonfuroat als auch gegenüber Vilanterol besteht, durch die sich das Risiko unerwünschter Wirkungen möglicherweise erhöht (vgl. «Pharmakokinetik»).
  • -Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. «Pharmakokinetik»).
  • -P-Glykoprotein-Inhibitoren
  • -Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.
  • -Es werden jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit P-gp-Hemmern verwendet wird.
  • -Arzneimittel, die bekanntermassen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken
  • -Wie bei anderen Beta-2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können, zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit dem in Trelegy Ellipta enthaltenen Vilanterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Trelegy Ellipta an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von Beta-2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
  • -Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
  • -Hypokaliämie
  • -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
  • -Sonstige lang wirksame Anticholinergika und lang wirksame Beta-2-adrenerge Agonisten
  • -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mit anderen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksamen Beta-2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die unerwünschten Wirkungen potenzieren könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
  • -Schwangerschaft/Stillzeit
  • -Schwangerschaft
  • -Zur Anwendung bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.
  • -Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
  • -Trelegy Ellipta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
  • -Stillzeit
  • -Zur Ausscheidung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol bzw. ihren Metaboliten in die Muttermilch liegt nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Andere Kortikosteroide, Anticholinergika und Beta-2-adrenergen Agonisten sind jedoch in der Muttermilch nachweisbar.
  • -Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
  • -Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Trelegy Ellipta eingestellt werden.
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Trelegy Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Das Sicherheitsprofil von Trelegy Ellipta basiert auf den Daten von 2 klinischen Phase III-Studien (CTT116853 und CTT116855).
  • -Die erste Studie (CTT116853 mit aktiver Kontrolle) schloss 911 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 24 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten, darunter 210 Patienten, die Trelegy 92/55/22 einmal täglich über bis zu 52 Wochen erhielten.
  • -Die zweite Studie (CTT116855, IMPACT mit 2 aktiven Kontrollen) schloss 4151 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten.
  • -Bei unterschiedlichen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen zwischen den Studien ist nachstehend jeweils die höhere Inzidenz angegeben.
  • -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
  • -Infektionen und Infestationen
  • -Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Influenza, Nasopharyngitis, Candidose von Mund und Rachen, Harnwegsinfektionen.
  • -Gelegentlich: Virale Atemwegsinfektion.
  • -Störungen des Nervensystems
  • -Häufig: Kopfschmerzen.
  • -Funktionsstörungen des Herzens
  • -Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Tachykardie, Vorhofflimmern.
  • -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
  • -Häufig: Husten, oropharyngeale Schmerzen.
  • -Gelegentlich: Dysphonie.
  • -Gastrointestinale Störungen
  • -Häufig: Obstipation.
  • -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
  • -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
  • -Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen.
  • -Gelegentlich: Frakturen.
  • -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse
  • -* Pneumonien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • -Bei insgesamt 1810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittlerer FEV1 postbronchodilatorisch beim Screening 45% des Vorhersagewertes, Standardabweichung SD 13%), von denen es bei 65% im Jahr vor Studieneintritt (Studie CTT 116853) zu einer mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation gekommen war, war die Inzidenz von Pneumonien bei Patienten, die Trelegy Ellipta erhielten (20 Patienten, 2%), höher als bei denjenigen Patienten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, <1%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bis Woche 24 bei 1% der Patienten unter Trelegy Ellipta und <1% der Patienten unter Budesonid/Formoterol auf. Ein tödlicher Fall von Pneumonie wurde bei einem Patienten berichtet, der Trelegy Ellipta erhielt. In einer Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, lag die berichtete Inzidenz von Pneumonien sowohl im Trelegy-Arm und als auch im Budesonid/Formoterol-Arm bei 2%.
  • -In einer 52-wöchigen Studie an insgesamt 10'355 COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten (durchschnittliches FEV1 nach Bronchodilatator beim Screening 46% des Sollwerts, SD 15%) (Studie CTT116855), betrug die Inzidenz von Pneumonien unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (n = 4'151) 8%, unter Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4'134) 7% und unter Umeclidinium/Vilanterol (n = 2'070) 5%. Zu einer Pneumonie mit tödlichem Verlauf kam es bei 12 von 4'151 Patienten (3,5 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, 5 von 4'134 Patienten (1,7 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Vilanterol und bei 5 von 2'070 Patienten (2,9 pro 1'000 Patientenjahre) unter Umeclidinium/Vilanterol.
  • -Die Inzidenz von Pneumonien unter Trelegy Ellipta ist mit derjenigen vergleichbar, die mit FF/VI 100/25 in klinischen Studien zu COPD beobachtet wurde.
  • -Überdosierung
  • -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu einer Überdosierung von Trelegy Ellipta vor.
  • -Anzeichen und Symptome
  • -Im Falle einer Überdosierung von Trelegy Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-adrenergen Agonisten oder Anticholinergika beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamische Wirkungen»).
  • -Behandlung
  • -Für die Überdosierung von Trelegy Ellipta ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
  • -Die kardioselektive β-Blockade kommt nur bei einer schweren Vilanterol-Überdosierung mit ernsten klinischen Symptomen in Betracht, die nicht auf unterstützende Massnahmen anspricht. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Bronchospasmen ist beim Einsatz kardioselektiver β-Blocker Vorsicht geboten.
  • -Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code: R03AL08
  • -Wirkmechanismus
  • -Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Vertreter dreier unterschiedlicher Arzneimittelklassen: ein synthetisches Kortikosteroid, ein langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (auch als LAMA oder Anticholinergikum bezeichnet) und ein selektiver, langwirksamer Beta2-adrenerger Agonist.
  • -Fluticasonfuroat (FF)
  • -FF ist ein Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit. Der genaue Wirkmechanismus, über den FF die COPD-Symptomatik beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).
  • -Umeclidinium (UMEC)
  • -Umeclidinium ist ein langwirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (bzw. ein Anticholinergikum). Umeclidinium wirkt bronchodilatatorisch durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Es zeigt in vitro eine langsame Reversibilität am menschlichen muskarinischen Rezeptor vom Subtyp M3 und in vivo in präklinischen Modellen eine lange Wirkdauer bei direkter Lungenanwendung.
  • -Vilanterol (VI)
  • -VI ist ein selektiver, langwirkender Beta-2-adrenerger Agonist (LABA).
  • -Die pharmakologischen Wirkungen von Beta-2-adrenergen Agonisten wie VI beruhen zumindest teilweise auf der Stimulation der intrazellulären Adenylatzyklase, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP) katalysiert. Erhöhte cAMP-Konzentrationen bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aus Zellen, insbesondere aus Mastzellen.
  • -Pharmakodynamische Wirkungen
  • -Kardiovaskuläre Effekte
  • -Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde nicht in einer speziellen («thorough») QT-Studie (TQT) untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall (siehe unten).
  • -Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg oder 500/100 µg über 10 Tage an 103 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz bei Verlängerungen des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,3 (90% KI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg und 8,2 (90% KI:6,2, 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 500/100 µg. Mit der Umeclidinium/Vilanterol 125/25-µg-Dosis wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) beobachtet. Ausserdem wurden bei 281 Patienten, die Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg einmal täglich über 12 Monate erhielten, im 24-Stunden-Holter-Monitoring keine klinisch signifikanten Wirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf den Herzrhythmus beobachtet.
  • -Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, Placebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) des QTcF gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,9 (7,5) Millisekunden bzw. 9,6 (12,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg. Eine dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 7,8 (9,4) Schlägen/Min. bzw. 17,1 (18,7) Schlägen/Min. 10 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg.
  • -Bei den zentral ausgewerteten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol bis zu 24 Wochen erhielten, und in einer Subgruppe von 210 Patienten, die bis zu 52 Wochen exponiert waren, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QTc-Intervall beobachtet.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -Studie 1
  • -Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853).
  • -Die einmal tägliche Gabe von FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (definiert als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Talspiegel-FEV1 in Woche 24; ko-primärer Endpunkt) im Vergleich mit zweimal täglich verabreichtem Budesonid/Formoterol (BUD/FOR) 400/12 µg (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatorische Wirkung von FF/UMEC/VI war ab dem ersten Behandlungstag erkennbar und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase erhalten.
  • -In Woche 24 zeigte FF/UMEC/VI eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber BUD/FOR bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), gemessen anhand des Gesamtscores des St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (ko-primärer Endpunkt), der SGRQ-Responder-Auswertung, dem Score des COPD Assessment Test (CAT) und der CAT-Responderauswertung, der Atemsymptome gemäss des Scores und Subskalenscores der Evaluating Respiratory Symptoms in COPD Skala (E-RSTM: COPD) über die Wochen 21-24, der Atemnot auf der Grundlage des Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Woche 24 sowie der verwendeten Bedarfsmedikation, gemessen anhand der mittleren Zahl von Anwendungen pro Tag über die Wochen 1-24 (siehe Tabelle 1).
  • -FF/UMEC/VI zeigte eine statistisch signifikante Reduktion bei der jährlichen Rate von mittelschweren /schweren Exazerbationen (z.B. erforderliche Behandlung mit Antibiotika oder Kortikosteroiden oder Hospitalisierung; extrapoliert aus Daten bis zu Woche 24) gegenüber BUD/FOR. Unter FF/UMEC/FI wurde eine Reduktion des Risikos einer mittelschweren/schweren Exazerbation gegenüber BUD/FOR beobachtet (auf der Grundlage der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (siehe Tabelle 1).
  • -Tabelle 1: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte bis zu Woche 24 (Studie CTT116853)
  • -Studie CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1× tgl. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2× tgl. (n=899) Vergleich mit BUD/FOR
  • -Behandlungsunterschied (95% KI) p-Wert Behandlungsverhältnis (95% KI) p-Wert
  • -Talspiegel-FEV1 (L) in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE) a, b 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 (0,148, 0,194) p<0,001 -
  • -SGRQ-Gesamtscore in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE) a, c -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001 -
  • -a Ko-primäre Endpunkte b Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in den Wochen 2, 4 und 12 beobachtet c Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in Woche 4 beobachtet Abkürzungen: 2× tgl.=zweimal täglich; BUD=Budesonid; FOR=Formoterol; KI= Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde; L= Liter; µg= Mikrogramm; n= Anzahl im Intent-to-treat-Kollektiv; 1× tgl.= einmal täglich; SE= Standardfehler; SGRQ=St George's Respiratory Questionnaire;
  • +Excipients
  • +Lactosum monohydricum (avec de faibles quantités de protéines du lait), magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
  • +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
  • +Poudre à inhaler en doses unitaires.
  • +Une dose unitaire de Trelegy Ellipta 92/55/22 contient 100 µg de furoate de fluticasone (FF), 62,5 µg d'uméclidinium (UMEC, correspondant à 74,2 µg de bromure d'uméclidinium) et 25 µg de vilantérol (VI, sous forme de trifénatate de vilantérol). La dose administrée (libérée par l'embout de l'inhalateur Ellipta) est de 92 µg de furoate de fluticasone, 55 µg d'uméclidinium et 22 µg de vilantérol.
  • +Un inhalateur Ellipta contient 30 doses unitaires à inhaler.
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +Traitement d'entretien de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les patients adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un CSI et d'un LABA ou par l'association d'un LABA et d'un LAMA.
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +Trelegy Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).
  • +Les patients doivent être instruits de se rincer la bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.
  • +Adultes à partir de 18 ans
  • +La dose recommandée et maximale est d'une inhalation de Trelegy 92/55/22 une fois par jour, à la même heure.
  • +Enfants et adolescents
  • +Il n'y a pas de justification à l'utilisation de cette préparation chez les patients de moins de 18 ans dans cette indication.
  • +Groupes de patients particuliers
  • +Patients âgés (>65 ans)
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
  • +Insuffisance rénale
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
  • +Insuffisance hépatique
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'uméclidinium n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).
  • +Contre-indications
  • +Trelegy Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants ou une allergie sévère aux protéines du lait (voir «Composition»).
  • +Mises en garde et précautions
  • +L'utilisation de Trelegy Ellipta n'a pas été évaluée chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.
  • +Exacerbations
  • +Trelegy Ellipta est destiné au traitement d'entretien de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Il ne doit pas être utilisé pour soulager des symptômes aigus, c.-à-d. pour le traitement d'urgence des épisodes aigus de bronchospasme. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bronchodilatateur inhalé de courte durée d'action.
  • +Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de la maladie. Les patients devraient être soumis à un examen médical.
  • +Les patients ne devraient pas interrompre leur traitement par Trelegy Ellipta sans surveillance médicale, étant donné que l'arrêt peut entraîner la réapparition des symptômes.
  • +Bronchospasme paradoxal
  • +Comme avec d'autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal avec aggravation immédiate des sifflements respiratoires peut apparaître après l'administration et engager le pronostic vital. Ce phénomène doit être traité immédiatement par l'inhalation d'un bronchodilatateur de courte durée d'action. Dans un tel cas, le patient doit immédiatement interrompre le traitement par Trelegy Ellipta, être soumis à un examen approfondi et recevoir au besoin un traitement alternatif.
  • +Effets cardiovasculaires
  • +Des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie) peuvent survenir après l'administration d'antagonistes des récepteurs muscariniques ou de sympathomimétiques, y compris d'uméclidinium ou de vilantérol. De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trelegy Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trelegy Ellipta, les patients atteints de BPCO doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.
  • +Hypokaliémie
  • +Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.
  • +Patients présentant une insuffisance hépatique
  • +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et traités par Trelegy Ellipta doivent être surveillés afin de détecter l'apparition éventuelle d'effets indésirables systémiques liés au corticostéroïde (voir «Pharmacocinétique»).
  • +Effets systémiques des corticostéroïdes
  • +Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription au long cours d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant nettement plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome ou des affections oculaires rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) qui ont été observées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou inhalés.
  • +Comme tous les médicaments contenant un corticoïde, Trelegy Ellipta ne doit pas être administré sans les mesures de précaution qui s'imposent chez des patients atteints d'une tuberculose pulmonaire ou d'une infection chronique ou non traitée.
  • +Hyperglycémie
  • +Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous corticostéroïdes inhalés. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Trelegy Ellipta à des patients diabétiques.
  • +Effet anticholinergique
  • +En raison de son effet anticholinergique, Trelegy Ellipta doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire.
  • +Pneumonies
  • +Des pneumonies (y compris des pneumonies ayant nécessité une hospitalisation) ont été observées chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et traités par Trelegy Ellipta, ce qui correspond à l'effet de classe connu des corticostéroïdes inhalés. Dans certains cas, des pneumonies d'issue fatale ont été rapportées lors de l'utilisation de médicaments contenant le corticostéroïde inhalé furoate de fluticasone, y compris Trelegy (voir «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de BPCO, le médecin doit être attentif au développement possible d'une pneumonie, étant donné que les caractéristiques cliniques d'une telle infection coïncident avec les symptômes d'une exacerbation de la BPCO. Chez les patients atteints de BPCO sous médicaments inhalés à base de corticostéroïdes, les facteurs de risque des pneumonies sont notamment le tabagisme, les antécédents de pneumonies, un indice de masse corporelle faible et une BPCO sévère. Ces facteurs doivent être pris en compte lors de la prescription de Trelegy Ellipta et le traitement doit être réévalué lors de l'apparition d'une pneumonie.
  • +Interactions
  • +Bêtabloquants
  • +Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou supprimer les effets des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que le vilantérol. Si un traitement par bêtabloquants s'avère nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs; la prudence est cependant recommandée lors de l'utilisation concomitante de bêtabloquants non sélectifs et sélectifs.
  • +Inhibiteurs du CYP3A4
  • +Aussi bien le furoate de fluticasone que le vilantérol, deux composants de Trelegy Ellipta, sont rapidement dégradés en large mesure par voie de l'enzyme hépatique CYP3A4 dans le cadre du métabolisme de premier passage.
  • +La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ritonavir), vu que cela pourrait entraîner une plus grande exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol, et ainsi accroître éventuellement le risque d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).
  • +L'uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). On ne s'attend toutefois à aucune interaction cliniquement significative lors d'une utilisation de Trelegy Ellipta en association avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez des personnes présentant un déficit en CYP2D6 (métaboliseurs lents) (voir «Pharmacocinétique»).
  • +Inhibiteurs de la glycoprotéine P
  • +L'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (P-gp) – sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil sur la Cmax de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été observé. L'AUC de l'uméclidinium a augmenté de 1,4 fois, mais aucun effet n'a été observé sur l'AUC du vilantérol.
  • +Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est toutefois attendue lorsque Trelegy Ellipta est utilisé en même temps que des inhibiteurs de la P-gp.
  • +Médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc
  • +Comme pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, il existe théoriquement un risque d'interaction pharmacodynamique entre le vilantérol (contenu dans Trelegy Ellipta) et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTC. Une telle interaction pourrait accroître le risque éventuel d'arythmies ventriculaires. Ces médicaments englobent par exemple certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), les phénothiazines, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. Si Trelegy Ellipta est administré à des patients sous inhibiteurs de la MAO ou sous antidépresseurs tricycliques, la prudence est de rigueur parce que les effets des stimulateurs bêta-2 adrénergiques sur le système cardiovasculaire peuvent alors être renforcés.
  • +L'administration en association avec la L-dopa, la L-thyroxine ou l'ocytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux bêta-2 mimétiques.
  • +Hypokaliémie
  • +Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.
  • +Autres anticholinergiques de long durée d'action et agonistes bêta-2 adrénergiques de longue durée d'action
  • +L'administration concomitante de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol et d'autres antagonistes des récepteurs muscariniques de longue durée d'action ou d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques de longue durée d'action n'a pas été évaluée et n'est pas recommandée, car elle pourrait potentialiser les effets indésirables (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»).
  • +Grossesse/Allaitement
  • +Grossesse
  • +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
  • +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction après l'administration d'agonistes bêta-2 adrénergiques et de corticostéroïdes (voir «Données précliniques»).
  • +Trelegy Ellipta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
  • +Allaitement
  • +Les données disponibles sur l'excrétion du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium, du vilantérol et de leurs métabolites dans le lait maternel sont limitées. D'autres corticostéroïdes, anticholinergiques et agonistes bêta-2 adrénergiques sont toutefois détectables dans le lait maternel.
  • +Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut pas être exclu.
  • +Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Trelegy Ellipta.
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur l'influence de Trelegy Ellipta sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
  • +Effets indésirables
  • +Le profil de sécurité de Trelegy Ellipta repose sur les données de 2 études cliniques de phase III (CTT116853 et CTT116855).
  • +La première étude (CTT116853 avec contrôle actif) a inclus 911 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines, dont 210 patients ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
  • +La deuxième étude (CTT116855, IMPACT avec 2 contrôles actifs) a inclus 4151 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.
  • +Lorsque les fréquences des effets indésirables varient selon les études, l'incidence respectivement la plus élevée est indiquée ci-après.
  • +Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/10), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
  • +Infections et infestations
  • +Fréquents: pneumonie*, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, grippe, rhinopharyngite, candidose bucco-pharyngée, infections urinaires.
  • +Occasionnels: infection virale des voies respiratoires.
  • +Troubles du système nerveux
  • +Fréquents: céphalées.
  • +Troubles cardiaques
  • +Occasionnels: tachyarythmie supraventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire.
  • +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
  • +Fréquents: toux, douleurs bucco-pharyngées.
  • +Occasionnels: dysphonie.
  • +Troubles gastro-intestinaux
  • +Fréquents: constipation.
  • +Occasionnels: sécheresse buccale.
  • +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
  • +Fréquents: douleurs articulaires, dorsalgies.
  • +Occasionnels: fractures.
  • +Description d'effets indésirables sélectionnés
  • +* Pneumonies (voir «Mises en garde et précautions»)
  • +Chez au total 1810 patients atteints de BPCO avancée (VEMS post-bronchodilatateur moyen à l'inclusion à 45% de la valeur prédite, écart-type ET de 13%), dont 65% avaient présenté une exacerbation de la BPCO modérée à sévère dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude (étude CTT 116853), l'incidence des pneumonies était plus élevée chez les patients traités par Trelegy Ellipta (20 patients, 2%) que chez les patients traités par le budésonide/formotérol (7 patients, <1%). Une pneumonie nécessitant une hospitalisation est survenue jusqu'à la semaine 24 chez 1% des patients sous Trelegy Ellipta et chez <1% des patients sous budésonide/formotérol. Un cas mortel de pneumonie a été rapporté chez un patient traité par Trelegy Ellipta. Dans un sous-groupe de 430 patients traités pendant jusqu'à 52 semaines, l'incidence rapportée des pneumonies a été de 2% aussi bien dans le bras Trelegy que dans le bras budésonide/formotérol.
  • +Dans une étude de 52 semaines, menée chez au total 10'355 patients atteints de BPCO ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées à sévères dans les 12 derniers mois (VEMS post-bronchodilatateur moyen à l'inclusion à 46% de la valeur prédite, ET de 15%) (étude CTT116855), l'incidence des pneumonies était de 8% sous le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (n = 4151), de 7% sous le furoate de fluticasone/vilantérol (n = 4134) et de 5% sous l'uméclidinium/vilantérol (n = 2070). Une pneumonie d'issue fatale a été observée chez 12 des 4151 patients (3,5 pour 1000 patients-années) sous furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol, chez 5 des 4134 patients (1,7 pour 1000 patients-années) sous furoate de fluticasone/vilantérol et chez 5 des 2070 patients (2,9 pour 1000 patients-années) sous uméclidinium/vilantérol.
  • +L'incidence des pneumonies sous Trelegy Ellipta est comparable à celle observée sous FF/VI 100/25 dans les études cliniques sur la BPCO.
  • +Surdosage
  • +On ne dispose pas de données d'études cliniques sur le surdosage de Trelegy Ellipta.
  • +Signes et symptômes
  • +Un surdosage de Trelegy Ellipta peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets pharmacologiques des différents composants ou aux effets observés lors d'un surdosage d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques ou anticholinergiques ainsi qu'aux effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets pharmacodynamiques»).
  • +Traitement
  • +Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage de Trelegy Ellipta. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié dans son cas et être surveillé en conséquence.
  • +Un traitement bêtabloquant cardiosélectif ne doit être envisagé que lors d'un surdosage sévère de vilantérol, causant des symptômes cliniques sérieux et ne répondant pas aux mesures de soutien. Chez les patients ayant des antécédents connus de bronchospasmes, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'un bêtabloquant cardiosélectif.
  • +La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou, le cas échéant, des recommandations du centre d'information toxicologique.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC: R03AL08
  • +Mécanisme d'action
  • +Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des représentants de trois classes différentes de médicaments: un corticostéroïde synthétique, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (appelé aussi LAMA ou anticholinergique) et un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action.
  • +Furoate de fluticasone (FF)
  • +Le FF est un corticostéroïde aux effets anti-inflammatoires puissants. On ignore quel est exactement le mécanisme d'action par lequel le FF influence les symptômes de la BPCO. Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).
  • +Uméclidinium (UMEC)
  • +L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. L'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.
  • +Vilantérol (VI)
  • +Le VI est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action (LABA).
  • +Les effets pharmacologiques des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que le VI reposent du moins partiellement sur la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine-3′,5′-monophosphate cyclique (AMPc). Les concentrations accrues d'AMPc provoquent une relaxation de la musculature lisse bronchique et inhibent la libération cellulaire (en particulier par les mastocytes) de médiateurs impliqués dans les réactions d'hypersensibilité immédiate.
  • +Effets pharmacodynamiques
  • +Effets cardiovasculaires
  • +Les effets du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT n'ont pas été examinés dans une étude spécifique («thorough») sur le QT (TQT). Les études TQT menées avec FF/VI et UMEC/VI n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QT aux doses cliniques de FF, UMEC et VI (voir ci-dessous).
  • +Les effets de l'uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude sur le QT, contrôlée contre placebo et contre la moxifloxacine, menée auprès de 103 volontaires sains traités par 113/22 µg ou de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 10 jours. En comparaison avec le placebo, la différence moyenne maximale de l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia, QTcF) après ajustement par rapport à la valeur initiale était de 4,3 (IC 90%= 2,2 à 6,4) millisecondes 10 minutes après l'administration de 125/22 µg d'uméclidinium/vilantérol et de 8,2 [IC 90%= 6,2 à 10,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol. A la dose de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia) n'a été observé. Par ailleurs, aucun effet cliniquement significatif d'uméclidinium/vilantérol sur le rythme cardiaque n'a été observé sur un enregistrement Holter sur 24 heures, réalisé chez 281 patients traités par 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 12 mois.
  • +Les effets du furoate de fluticasone/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude croisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et traitement actif, menée auprès de 85 volontaires sains ayant reçu plusieurs doses. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) du QTcF verso placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 4,9 (7,5) millisecondes et 9,6 (12,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol. Une élévation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a également été observée. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de la fréquence cardiaque versus placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 7,8 (9,4) battements/min et 17,1 (18,7) battements/min. 10 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol.
  • +L'évaluation centralisée des ECG de 911 patients atteints de BPCO et traités par le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant jusqu'à 24 semaines et d'un sous-groupe de 210 patients exposés pendant jusqu'à 52 semaines n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
  • +Efficacité clinique
  • +Étude 1
  • +L'efficacité du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administré une fois par jour à des patients avec un diagnostic clinique de BPCO a été examinée dans un sous-groupe de patients inclus dans une étude de 24 semaines contrôlée contre traitement actif, avec une extension jusqu'à 52 semaines (CTT116853).
  • +L'administration une fois par jour de FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale; critère d'évaluation coprimaire) par rapport au budésonide/formotérol (BUD/FOR) 400/12 µg administré deux fois par jour (voir Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs de FF/UMEC/VI ont été observés à partir du premier jour de traitement et ont été maintenus pendant les 24 semaines de traitement.
  • +A la semaine 24, le FF/UMEC/VI a entraîné, par rapport au BUD/FOR, une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), mesurée sur le score total du St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (critère d'évaluation coprimaire), sur l'analyse des répondeurs au score SGRQ, sur le score du COPD Assessment Test (CAT), sur l'analyse des répondeurs au score CAT, sur le score des symptômes respiratoires de la BPCO et ses scores annexes (Evaluating Respiratory Symptoms, E-RSTM: BPCO) au cours des semaines 21 à 24, sur le score focal de dyspnée (Transitional Dyspnoea Index, TDI) à la semaine 24, ainsi que sur la consommation de médicaments de secours, mesurée par le nombre moyen quotidien d'utilisations au cours des semaines 1 à 24 (voir Tableau 1).
  • +FF/UMEC/VI a entraîné une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères (p.ex. nécessitant un traitement par des antibiotiques ou des corticostéroïdes, ou une hospitalisation; extrapolé à partir des données jusqu'à la semaine 24) par rapport au BUD/FOR. Sous FF/UMEC/FI, une réduction du risque d'exacerbation modérée/sévère a été observée par rapport au BUD/FOR (sur la base de l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) (voir Tableau 1).
  • +Tableau 1: Principaux critères d'efficacité jusqu'à la semaine 24 (étude CTT116853)
  • +Etude CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1×/j. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2×/j. (n = 899) Comparaison avec BUD/FOR
  • +Différence entre les traitements (IC à 95%) valeur p Rapport entre les traitements (IC à 95%) valeur p
  • +VEMS résiduel (L) à la semaine 24, variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale (ET) a, b 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 (0,148, 0,194) p<0,001 -
  • +Score SGRQ total à la semaine 24, variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale (ET) a, c -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001 -
  • +a Critères d'évaluation coprimaires b Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée aux semaines 2, 4 et 12 c Différence statistiquement significative entre les traitements FF/UMEC/VI et BUD/FOR, également observée à la semaine 4 Abréviations: 2×/j. = deux fois par jour; BUD = budésonide; FOR = formotérol; IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; l = litre; µg = microgramme; n = nombre de patients dans la population en intention de traiter; 1×/j. = une fois par jour; ET = écart type; SGRQ = St George's Respiratory Questionnaire.
  • -Die Ergebnisse der Lungenfunktion, HRQoL, Symptome und Exazerbationen nach bis zu 52 Behandlungswochen in einer Untergruppe von Patienten (n=430) waren mit den Ergebnissen nach bis zu 24 Wochen vergleichbar.
  • -Studie 2 (CTT116855, IMPACT)
  • -Die langfristige Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) einmal täglich bei COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen oder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten wurde im Rahmen einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie gegenüber den Fixkombinationen Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 100/25 µg) und Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (Randomisierung im Verhältnis 2:2:1) beurteilt (Studie CTT116855, IMPACT).
  • -Die Patienten unter Behandlung mit FF/UMEC/VI zeigten gegenüber FF/VI und UMEC/VI einen statistisch signifikanten Rückgang der jährlichen Inzidenz von mässigen/schweren Exazerbationen unter der Behandlung (primärer Endpunkt). Die Ergebnisse für den Wirksamkeitsendpunkt sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • -Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte (Studie CTT116855)
  • - FF/UMEC/VI (n = 4'151) FF/VI (n = 4'134) UMEC/VI (n = 2'070) FF/UMEC/VI vs. FF/VI FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI
  • -Inzidenz mässiger/schwerer Exazerbationena
  • -Exazerbationen/Jahr 0,91 1,07 1,21
  • -Inzidenzrückgang (%) 95%-KI p-Wert 15% 10; 20 p <0,001 25% 19; 30 p <0,001
  • -Zeit bis zur ersten mässigen/schweren Exazerbation
  • -Patienten mit einem Ereignis (%) 47% 49% 50%
  • -Risikosenkung (%) 95%-KI p-Wert 14,8% 9,3; 19,9 p <0,001 16,0% 9,4; 22,1 p <0,001
  • -Inzidenz schwerer Exazerbationen
  • -Exazerbationen/Jahr 0,13 0,15 0,19
  • -Inzidenzrückgang (%) 95%-KI p-Wert 13% -1; 24 p = 0,064 34% 22; 44 p <0,001
  • -Talspiegel-FEV1 (L) nach 52 Wochen
  • -LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) 0,094 (0,004) -0,003 (0,004) 0,040 (0,006)
  • -Behandlungsunterschied 95%-KI p-Wert 0,097 0,085; 0,109 p <0,001 0,054 0,039; 0,069 p <0,001
  • -SGRQ-Gesamtscore in Woche 52
  • -LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) -5,5 (0,23) -3,7 (0,24) -3,7 (0,35)
  • -Behandlungsunterschied 95%-KI p-Wert -1,8 -2,4; -1,1 p <0,001 -1,8 -2,6; -1,0 p <0,001
  • -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches 1-Sekunden-Volumen; L = Liter; LS = Kleinstquadrat (least squared); n = Anzahl in der Intent-to-treat-Population; SE = Standardfehler (standard error); SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire. a Primärer Endpunkt
  • +Dans un sous-groupe de patients (n=430), les résultats de la fonction pulmonaire, la HRQoL, les symptômes et exacerbations jusqu'à 52 semaines de traitement étaient similaires aux résultats obtenus à 24 semaines.
  • +Etude 2 (CTT116855, IMPACT)
  • +L'efficacité à long terme du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) une fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de BPCO avec des antécédents connus d'exacerbations modérées ou sévères dans les 12 mois précédents, dans le cadre d'une étude de 52 mois contrôlée contre traitement actif, par rapport aux associations fixes de furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI 100/25 µg) et d'uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (randomisation selon un ratio 2:2:1) (étude CTT116855, IMPACT).
  • +Les patients traités par FF/UMEC/VI ont présenté une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères sous le traitement (critère d'évaluation principal) par rapport au FF/VI et au UMEC/VI. Les résultats concernant le critère d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.
  • +Tableau 2: Principaux critères d'efficacité (étude CTT116855)
  • + FF/UMEC/VI (n = 4151) FF/VI (n = 4134) UMEC/VI (n = 2070) FF/UMEC/VI vs FF/VI FF/UMEC/VI vs UMEC/VI
  • +Taux d'exacerbations modérées/sévèresa
  • +Exacerbations par an 0,91 1,07 1,21
  • +Réduction des exacerbations (%) IC à 95% Valeur p 15% 10; 20 p <0,001 25% 19; 30 p <0,001
  • +Délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère
  • +Patients avec un événement (%) 47% 49% 50%
  • +Réduction du risque (%) IC à 95% Valeur p 14,8% 9,3; 19,9 p <0,001 16,0% 9,4; 22,1 p <0,001
  • +Taux d'exacerbations sévères
  • +Exacerbations par an 0,13 0,15 0,19
  • +Réduction des exacerbations (%) IC à 95% Valeur p 13% -1; 24 p = 0,064 34% 22; 44 p <0,001
  • +VEMS résiduel (L) après 52 semaines
  • +Variation de la moyenne des MC par rapport à la valeur initiale (ET) 0,094 (0,004) -0,003 (0,004) 0,040 (0,006)
  • +Différence entre les traitements IC à 95% Valeur p 0,097 0,085; 0,109 p <0,001 0,054 0,039; 0,069 p <0,001
  • +Score SGRQ total à la semaine 52
  • +Variation de la moyenne des MC par rapport à la valeur initiale (ET) -5,5 (0,23) -3,7 (0,24) -3,7 (0,35)
  • +Différence entre les traitements IC à 95% Valeur p -1,8 -2,4; -1,1 p <0,001 -1,8 -2,6; -1,0 p <0,001
  • +IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; l = litre; MC = moindres carrés (least squared); n = nombre de patients dans la population en intention de traiter; ET = erreur type (standard error); SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire. a Critère d'évaluation principal
  • -Die Wirkungen auf die Lungenfunktion, bezogen auf das Talspiegel-FEV1 (Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert), von FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI wurden zu allen Erhebungszeitpunkten im Verlauf der 52-wöchigen Studie beobachtet (siehe Abbildung 1).
  • -Abbildung 1: Änderung des Kleinstquadrat-Mittelwerts des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert (L)
  • +Par rapport au FF/VI et au UMEC/VI, les effets du FF/UMEC/VI sur la fonction pulmonaire, rapportés au VEMS résiduel (variation du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale), ont été observés à tous les points de mesure au cours de l'étude de 52 semaines (voir Figure 1).
  • +Figure 1: Variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale (l)
  • -Wirksamkeit aus weiteren unterstützenden Studien
  • -Umeclidinium mit Fluticasonfuroat/Vilanterol
  • -In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110) führte Umeclidinium (62,5 µg) zusätzlich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (100/25 µg) einmal täglich gegenüber Placebo plus FF/VI bei erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD zu statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen im primären Endpunkt des Talspiegel-FEV1 an Tag 85 (124 ml [95%-KI: 93; 154]; p<0,001) in Studie 200109 und 122 ml [95% KI: 91, 152, p<0,001] in Studie 200110).
  • -12-monatige Studie mit Fluticasonfuroat/Vilanterol
  • -In zwei 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien (HZC102970 und HZC102871) wurde die jährliche Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr bei Patienten mit klinischer COPD-Diagnose verglichen, die mit FF/VI oder mit Vilanterol einmal täglich behandelt wurden. Die Ergebnisse einer integrierten Auswertung beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit FF/VI 100/25 µg einmal täglich zu einer 27%igen Reduktion der jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exazerbationen gegenüber Vilanterol führten (95% KI: 16, 37 [p<0,001]). Reduktionen des Risikos mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (basierend auf der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) und der Rate der Exazerbationen, die den Einsatz von Kortikosteroiden erfordern, wurden auch unter einmal täglich FF/VI 100/25 µg gegenüber Vilanterol beobachtet.
  • -Pharmakokinetik
  • -Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination oder Umeclidinium/Vilanterol-Kombination verabreicht wurde.
  • -Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden in einer Subgruppe von 74 COPD-Patienten aus der Phase-III-Studie durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen im selben Bereich, der für die Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.
  • +Résultats d'efficacité d'autres études complémentaires
  • +Uméclidinium avec furoate de fluticasone/vilantérol
  • +Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo (200109 et 200110), menées auprès de patients adultes avec un diagnostic clinique de BPCO, l'ajout de l'uméclidinium (62,5 µg) au furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (100/25 µg) une fois par jour a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du critère d'évaluation principal, le VEMS résiduel au jour 85 (124 ml [IC à 95%: 93; 154]; p<0,001) dans l'étude 200109 et 122 ml [IC à 95%: 91, 152, p<0,001] dans l'étude 200110), par rapport au placebo plus FF/VI.
  • +Etude de 12 mois avec le furoate de fluticasone/vilantérol
  • +Deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles (HZC102970 et HZC102871), menées auprès de patients avec un diagnostic clinique de BPCO, ont comparé les taux annuels d'exacerbations modérées à sévères sous le traitement par FF/VI et sous le traitement par vilantérol, administrés une fois par jour. Les résultats d'une analyse intégrée de ces deux études ont montré que le traitement par FF/VI 100/25 µg une fois par jour entraîné une réduction de 27% du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO par rapport au vilantérol (IC à 95%: 16, 37 [p<0,001]). Des réductions du risque d'exacerbations modérées/sévères (basées sur l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) et du taux d'exacerbations nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes ont également été observées sous FF/VI 100/25 µg versus vilantérol, administrés une fois par jour.
  • +Pharmacocinétique
  • +Lors de l'administration concomitante par voie inhalée de furoate de fluticasone (FF), d'uméclidinium (UMEC) et de vilantérol (VI) à des volontaires sains par un seul inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque principe actif a été administré dans l'association furoate de fluticasone/vilantérol ou dans l'association uméclidinium/vilantérol.
  • +Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées dans un sous-groupe de 74 patients atteints de BPCO provenant de l'étude de phase III. Les concentrations systémiques de FF, UMEC et VI observées après l'administration de FF/UMEC/VI dans un inhalateur (triple association) étaient comprises dans le même intervalle que celui observé après l'administration des doubles associations (FF/VI et UMEC/VI) ainsi qu'après l'administration dans des inhalateurs séparés (FF, UMEC et VI).
  • -Fluticasonfuroat
  • -Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Fluticasonfuroat-Cmax nach 15 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung als Fluticasonfuroat/Vilanterol lag im Mittel bei 15,2%, primär aufgrund der Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,6-facher Akkumulation erreicht.
  • -Umeclidinium
  • -Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Umeclidinium-Cmax nach 5 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Umeclidinium lag im Durchschnitt bei 13%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Umeclidinium wurde innerhalb von 7-10 Tagen ein Steady-state mit bis zu 2-facher Akkumulation erreicht.
  • -Vilanterol
  • -Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Vilanterol-Cmax nach 7 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Vilanterol lag im Durchschnitt bei 27%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,5-facher Akkumulation erreicht.
  • +Furoate de fluticasone
  • +Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax du furoate de fluticasone a été atteinte en 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone lorsqu'il est administré par voie inhalée avec le vilantérol était de 15,2%, principalement en raison de la résorption de la partie inhalée de la dose administrée, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,6.
  • +Uméclidinium
  • +Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax de l'uméclidinium a été atteinte en 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée d'uméclidinium, l'état d'équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5 à 2.
  • +Vilantérol
  • +Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax du vilantérol a été atteinte en 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol administré par voie inhalée était en moyenne de 27%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5.
  • -Fluticasonfuroat
  • -Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.
  • -Umeclidinium
  • -Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.
  • -Vilanterol
  • -Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.
  • -Metabolismus
  • -Fluticasonfuroat
  • -In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticasonfuroat im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-Glycoprotein- (P-gp-) Transporter ist. Fluticasonfuroat wird primär durch Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe zu Metaboliten metabolisiert, die eine signifikant verminderte kortikosteroide Aktivität haben. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
  • -Umeclidinium
  • -In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium im Wesentlichen von CYP2D6 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von einer Konjugation (Glukuronidierung, etc.), was zu einer Reihe von Metaboliten führt, die entweder eine verminderte pharmakologische Aktivität besitzen oder für die die pharmakologische Aktivität nicht untersucht wurde. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
  • -Vilanterol
  • -In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege sind O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant verminderter Beta1- und Beta2-agonistischer Aktivität. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Gabe von Vilanterol in einer Humanstudie mit radioaktiv markierter Substanz deuteten auf einen hohen Firstpass-Stoffwechsel hin. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
  • +Furoate de fluticasone
  • +Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 661 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était >99,6%.
  • +Uméclidinium
  • +Après administration intraveineuse d'uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89%.
  • +Vilantérol
  • +Après administration intraveineuse de vilantérol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 165 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94%.
  • +Métabolisme
  • +Furoate de fluticasone
  • +Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qu'il est un substrat du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhyl carbothioate en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
  • +Uméclidinium
  • +Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par le CYP2D6 et est un substrat du transporteur P-gp. L'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuronidation, etc.), en divers métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou n'a pas été évaluée. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
  • +Vilantérol
  • +Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du transporteur P-gp. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation, en divers métabolites dont l'activité agoniste bêta1 et bêta-2 adrénergique est significativement réduite. Dans une étude menée chez l'homme avec le vilantérol radiomarqué administré par voie orale, les profils métaboliques plasmatiques ont mis en évidence un effet de premier passage important. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
  • -Fluticasonfuroat
  • -Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.
  • -Umeclidinium
  • -Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.
  • -Vilanterol
  • -Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.
  • -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
  • -An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC(0-24) und -Cmax um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC(0) und -Cmax um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.
  • -Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gp- und mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.
  • -Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.
  • -Kinetik spezieller Patientengruppen
  • -Ältere Patienten
  • -In Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol gab es bei Patienten mit COPD keinen Hinweis auf einen altersbedingten Effekt von Fluticasonfuroat auf die PK, dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0-24) von Vilanterol von 37%. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35% erhöhten Vilanterol-AUC(0–24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
  • -Eine populationspharmakokinetische Analyse von mit Umeclidinium/Vilanterol behandelten COPD-Patienten zeigte, dass die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mit derjenigen von Patienten unter 65 Jahren vergleichbar war.
  • -Eingeschränkte Nierenfunktion
  • -Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
  • -Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
  • -Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die Umeclidinium/Vilanterol erhielten, ergab keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
  • -Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
  • -Eingeschränkte Leberfunktion
  • -Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
  • -Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).
  • -Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (Cmax und AUC) beobachtet.
  • -Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 25 µg) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5 µg) feststellbar.
  • -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ergaben sich keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
  • -Umeclidinium wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung geprüft.
  • -Geschlecht, Körpergewicht und BMI
  • -Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen von COPD-Patienten, die mit Fluticasonfuroat/Vilanterol oder Umeclidinium/Vilanterol behandelt wurden, ist aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index keine Dosisanpassung für Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol erforderlich.
  • -Ethnizität
  • -Bei Patienten mit COPD lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUC(0-24) für ostasiatische, japanische und südostasiatische Probanden (13-14% der Probanden) im Durchschnitt 23% bis 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.
  • -Sonstige besondere Patientengruppen
  • -Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie an schlechten CYP2D6-Metabolisierern keinen Hinweis auf eine klinisch signifikante Wirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.
  • -Präklinische Daten
  • -Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide, Muskarinrezeptorantagonisten bzw. Beta2-adrenergen Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol an Hunde führte zu keiner signifikanten neuen Toxizität oder einer schweren Verstärkung der erwarteten Wirkungen von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol allein.
  • -Karzinogenität, Mutagenität
  • -FF hat sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.
  • -Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 24- (Maus) bzw. ≥ 20-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
  • -Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0,5-fachen bzw. 12-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.
  • -Reproduktionstoxikologie
  • -Weder FF, noch UMEC oder VI hatten unerwünschte Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität in Ratten.
  • -FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – ungefähr dem 8-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.
  • -Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 73-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
  • -VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 34-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.
  • -VI führte bei der Ratte nicht zu unerwünschten Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Trelegy Ellipta nicht über 30 °C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Bei Lagerung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung mindestens eine Stunde lang auf Raumtemperatur gebracht werden.
  • -Der Foliendeckel darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.
  • -Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen.
  • -Das Datum, an dem der Schutzbehälter geöffnet worden ist, sollte auf der Etikette des Inhalators vermerkt werden, sobald dieser aus dem Schutzbehälter genommen wurde.
  • -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
  • -Hinweise für die Handhabung des Ellipta-Inhalators
  • -Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Trelegy Ellipta siehe Packungsbeilage.
  • -Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.
  • -Der Inhalator ist bei der Entnahme aus der Hülle in geschlossener Position. Öffnen Sie ihn nicht, bevor Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.
  • -Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und geschlossen, ohne das Arzneimittel zu inhalieren, ist diese Dosis verloren. Die Dosis verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr inhaliert werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist dadurch ausgeschlossen.
  • -Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.
  • -Wichtiger Hinweis
  • -Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Vor der ersten Verwendung des Inhalators zeigt der Zähler genau 30 Dosen an. Er zählt bei jeder Öffnung der Abdeckung um 1 herunter. Wenn weniger als 10 Dosen übrig sind, wird der Zähler auf einer Hälfte rot. Nachdem die letzte Dosis inhaliert ist, ist der Zähler zur Hälfte rot und die Zahl 0 wird angezeigt. Der Inhalator ist nun leer. Wenn danach die Abdeckung geöffnet wird, wechselt der Zähler von halbrot auf ganz rot.
  • -Zulassungsnummer
  • +Furoate de fluticasone
  • +La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 24 heures. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique après administration intraveineuse était de 65,4 litres/heure. L'excrétion urinaire représentait environ 2% de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone était éliminé chez l'homme principalement par métabolisation, les métabolites ayant été excrétés presque exclusivement dans les fèces, avec <1% de la dose radioactive éliminée dans l'urine.
  • +Uméclidinium
  • +La demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. A l'état d'équilibre, 3 à 4% du principe actif étaient éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces et environ 22% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans l'urine. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du principe actif dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale, 92% de la dose radiomarquée administrée étaient essentiellement excrétés dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) était éliminé dans l'urine, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale.
  • +Vilantérol
  • +La demi-vie d'élimination plasmatique du vilantérol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. La clairance plasmatique du vilantérol après administration intraveineuse était de 108 litres/heure. Après administration orale de vilantérol radiomarqué, 70% de la dose radiomarquée étaient excrétés dans l'urine et 30% dans les fèces. Le vilantérol était éliminé principalement par métabolisation. Les métabolites étaient éliminés dans les fèces et dans l'urine.
  • +Interactions avec d'autres médicaments
  • +Une étude a été effectuée auprès de volontaires sains avec administration répétée de l'association de furoate de fluticasone/vilantérol (200/25 µg) et de kétoconazole (400 mg), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp. L'administration concomitante a augmenté l'AUC (0-24) et la Cmax moyennes du furoate de fluticasone de respectivement 36% et 33%. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. L'administration concomitante a augmenté l'AUC (0-24) et la Cmax moyennes du vilantérol de respectivement 65% et 22%. L'augmentation de l'exposition systémique au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques typiques des agonistes bêta-2 adrénergiques sur la fréquence cardiaque ou la kaliémie.
  • +Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats de la P-gp. Une étude d'interactions avec administration répétée à des volontaires sains ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol ou l'uméclidinium ainsi que du vérapamil (240 mg), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4, n'a révélé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol ou de l'uméclidinium.
  • +L'effet d'un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium à l'état d'équilibre a été évalué chez des volontaires sains (métaboliseurs normaux du CYP2D6 et métaboliseurs lents du CYP2D6). Aucune différence cliniquement significative d'exposition systémique à l'uméclidinium (500 µg, ce qui correspond à 8 fois la dose thérapeutique) n'a été observée après administration répétée par voie inhalée à des métaboliseurs normaux et lents du CYP2D6.
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Patients âgés
  • +Des études menées avec le furoate de fluticasone/vilantérol chez des patients atteints de BPCO n'ont montré aucun effet lié à l'âge du furoate de fluticasone sur la pharmacocinétique, mais une augmentation de 37% de l'AUC(0-24) du vilantérol a été observée dans la fourchette d'âge étudiée de 41 à 84 ans. Chez un patient âgé (84 ans) et présentant un faible poids corporel (35 kg), il faut s'attendre à une augmentation de 35% de l'AUC(0-24) du vilantérol en comparaison avec la valeur estimée chez la population étudiée (patients avec BPCO, âgés de 60 ans et pesant 70 kg), tandis que la Cmax reste inchangée. Ces différences ne sont sans doute pas cliniquement significatives.
  • +Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de BPCO traités par l'uméclidinium/vilantérol a montré que la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol chez les patients âgés de 65 ans et plus était comparable à celle observée chez les patients de moins de 65 ans.
  • +Insuffisance rénale
  • +Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.
  • +Une étude sur la pharmacologie clinique de FF/VI suggère qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au FF ou au VI en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde ou de l'agoniste bêta-2 adrénergique.
  • +Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol n'a pas montré d'élévation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC). Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère et chez des volontaires sains n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines plasmatiques.
  • +Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
  • +Insuffisance hépatique
  • +Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.
  • +Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller, d'après l'AUC(0-24), jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 200/25 µg était associée à une réduction de 34% des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), ayant reçu la dose faible de FF/VI 100/12,5 µg, aucune réduction du taux sérique de cortisol (augmentation de 10% de la concentration sérique de cortisol) n'a été observée.
  • +Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, aucune augmentation significative de l'exposition systémique au VI (Cmax et AUC) n'a été observée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stades Child-Pugh A, B ou C).
  • +En comparaison avec les personnes sans insuffisance hépatique, on n'a pas constaté d'effets agonistes β-adrénergiques systémiques (fréquence cardiaque ou taux sériques de potassium) cliniquement significatifs chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (VI 25 µg) ou sévère (VI 12,5 µg).
  • +Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée et chez des volontaires sains, n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines plasmatiques.
  • +L'uméclidinium n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
  • +Sexe, poids et IMC des patients
  • +Selon les résultats des analyses pharmacocinétiques de population menées chez des patients atteints de BPCO et traités par le furoate de fluticasone/vilantérol ou l'uméclidinium/vilantérol, aucun ajustement de la posologie du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium ou du vilantérol n'est nécessaire en fonction du sexe, du poids ou de l'indice de masse corporelle.
  • +Ethnicité
  • +Chez les patients atteints de BPCO, les estimations de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les sujets d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-Est (13-14% des sujets) étaient en moyenne de 23 à 30% supérieures à celles observées chez les sujets caucasiens. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été mise en évidence.
  • +Autres groupes particuliers de patients
  • +Concernant les autres caractéristiques des patients, une étude menée auprès des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a montré aucun effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique à l'uméclidinium.
  • +Données précliniques
  • +Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone, uméclidinium ou vilantérol correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes, des antagonistes des récepteurs muscariniques et des agonistes bêta-2 adrénergiques. L'administration concomitante de furoate de fluticasone, d'uméclidinium et de vilantérol à des chiens n'a pas entraîné de nouvelle toxicité significative ni d'exacerbation importante des effets attendus du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol administrés seuls.
  • +Carcinogénicité, mutagénicité
  • +Le FF n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à l'exposition humaine à la dose de 100 µg de furoate de fluticasone.
  • +L'uméclidinium n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 24 fois (souris) ou 20 fois (rat) l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium.
  • +Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, les études avec administration de VI par voie inhalée pendant la vie entière ont révélé des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence des cancers n'a été observée chez les rats et les souris à des expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 0,5 fois et à 12 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
  • +Toxicologie de reproduction
  • +Ni le FF, ni l'UMEC, ni le VI n'ont eu d'effets indésirables sur la fertilité masculine ou féminine.
  • +Le FF n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement des rats n'a été observé à des expositions correspondant environ – d'après l'AUC – à 8 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg. Le furoate de fluticasone n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.
  • +L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, l'administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les mères ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits avant le sevrage, lorsque les mères avaient été traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 73 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium, sur la base de l'AUC).
  • +Le VI n'a pas été tératogène chez le rat. Dans des études d'inhalation chez le lapin, le VI a provoqué des effets similaires à ceux d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et déformation par rotation/courbure de membres). Aucun effet n'a été observé lors d'une administration sous-cutanée à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 34 fois l'exposition humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.
  • +Le VI n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.
  • +Remarques particulières
  • +Stabilité/Remarques concernant le stockage
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • +Ne pas conserver Trelegy Ellipta au-dessus de 30 °C et le conserver dans son emballage d'origine pour le protéger de l'humidité. En cas de conservation de l'inhalateur au réfrigérateur, le laisser revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser.
  • +Le film protecteur ne doit être retiré que juste avant la première utilisation de l'inhalateur.
  • +Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines
  • +La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
  • +Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
  • +Remarques concernant la manipulation de l'inhalateur Ellipta
  • +Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé de Trelegy Ellipta.
  • +L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet de dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
  • +Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de son emballage, il est en position «fermé». Il ne doit être ouvert que lorsque le patient/la patiente est prêt(e) à inhaler une dose de médicament.
  • +Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose sera perdue. Cette dose restera enfermée dans l'inhalateur en toute sécurité, mais ne pourra plus être inhalée. Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
  • +Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation.
  • +Remarque importante
  • +Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses lors de la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'inhalation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si le couvercle est à nouveau ouvert, le témoin des doses deviendra entièrement rouge.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • +Présentation
  • -Packung mit 1 Ellipta Inhalator zu 30 Einzeldosen, B
  • -Packung mit 3 Ellipta Inhalatoren zu 30 Einzeldosen, B
  • -Zulassungsinhaberin
  • +Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
  • +Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
  • +Titulaire de l’autorisation
  • -Stand der Information
  • -September 2018.
  • +Mise à jour de l’information
  • +Septembre 2018.
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