• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ticagrelorum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten:
• -90 mg: Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit der Markierung «90» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• -1 Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.
• -60 mg: Runde, bikonvexe, rosa Filmtabletten mit der Markierung «60» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• -1 Filmtablette enthält 60 mg Ticagrelor.
• -Schmelztabletten:
• -90 mg: Runde, flache, kantig abgeschrägte, weisse bis blass rosa Schmelztabletten mit der Markierung «90» über «TI» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Composition
• +Principe actif: Ticagrelorum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé:
• +90 mg: Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune, portant la mention «90» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
• +1 comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrelor.
• +60 mg: Comprimé pelliculé rond, biconvexe, rose, portant la mention «60» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
• +1 comprimé pelliculé contient 60 mg de ticagrelor.
• +Comprimé orodispersible:
• +90 mg: comprimé orodispersible rond, plat, à bords biseautés, blanc à rose pâle, portant la mention «90» au-dessus d'un «TI» sur une face. L'autre face est lisse.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -BRILIQUE 90 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom [ACS] (instabile Angina pectoris [UA], Myokardinfarkt ohne ST- Streckenhebung [NSTEMI] bzw. mit ST-Streckenhebung [STEMI]) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.
• +BRILIQUE 90 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu [SCA] (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
• -BRILIQUE 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• +BRILIQUE 60 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois. De plus, ces patients doivent présenter au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit BRILIQUE mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden. Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von BRILIQUE klinisch angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten unter BRILIQUE sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• -Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg BRILIQUE zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par BRILIQUE doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de BRILIQUE soit cliniquement indiqué (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients sous BRILIQUE doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique. Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une dose de charge initiale d'AAS est recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients qui, après 12 mois de traitement par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• -Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, ist keine initiale Aufsättigungsdosis von BRILIQUE erforderlich, und die empfohlene Dosis beträgt 60 mg zweimal täglich. Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Dauerbehandlung mit BRILIQUE 60 mg über 3 Jahre hinaus ist begrenzt. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung in regelmässigen Abständen während Routineuntersuchungen individuell bewertet werden, vor allem bei einem Behandlungszeitraum von mehr als 3 Jahren.
• -Patienten unter BRILIQUE 60 mg sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen, ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert.
• -Die Patienten können die Behandlung mit BRILIQUE 60 mg unabhängig von ihrer vorherigen antithrombozytären Therapie und unabhängig davon, ob die Therapie unterbrochen wurde oder nicht, beginnen. Die Patienten sollten ihre aktuelle antithrombozytäre Therapie absetzen, bevor sie zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit BRILIQUE 60 mg, kombiniert mit niedrig dosierter ASS, beginnen.
• -Anwendung
• -Filmtabletten:
• -Für Patienten, welche BRILIQUE nicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, BRILIQUE Tabletten zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelöste Tablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.
• -Schmelztabletten:
• -Die 90-mg Schmelztabletten können als Alternative zu den BRILIQUE 90mg-Filmtabletten bei Patienten verwendet werden, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Filmtabletten haben. Die Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich schnell im Speichel auflöst. Die aufgelöste Schmelztablette kann dann mit oder ohne Wasser geschluckt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Schmelztablette kann auch in Wasser aufgelöst und anschliessend über eine nasogastrale Sonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die nasogastrale Sonde nach der Verabreichung des Gemisches mit Wasser gespült wird. Eine 60-mg-Schmelztablette ist nicht erhältlich.
• -BRILIQUE Film- oder Schmelztabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von BRILIQUE versäumt, sollte er lediglich die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.
• -Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf BRILIQUE, sollten die betreffenden Patienten die erste BRILIQUE-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich BRILIQUE könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes oder eines Myokardinfarktes einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRILIQUE wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig. Da bezüglich der Behandlung von Dialysepatienten keine Informationen verfügbar sind, wird BRILIQUE bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. BRILIQUE wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Aktive pathologische Blutung.
• -Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Langzeitbehandlung bei Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate.
• -Gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsrisiko
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit BRILIQUE. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko, sollte die Anwendung von BRILIQUE gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von BRILIQUE kontraindiziert. BRILIQUE sollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• -·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks- Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung , einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung. Die Anwendung von BRILIQUE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren) nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von BRILIQUE).
• -Patienten mit vorangegangenem ischämischen Schlaganfall
• -Patienten mit akutem Koronarsyndrom und vorangegangenem ischämischen Schlaganfall können über einen Zeitraum bis zu 12 Monaten mit BRILIQUE 90 mg behandelt werden (PLATO-Studie). In die PEGASUS-Studie wurden Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt in Kombination mit einem vorangegangenen isch��mischen Schlaganfall nicht eingeschlossen. Angesichts fehlender Daten wird daher bei der Behandlung über 12 Monate hinaus zu Vorsicht geraten.
• -Die antithrombotische Wirkung von BRILIQUE konnte in gesunden Probanden durch Thrombozytentransfusion nicht aufgehoben werden. Ein klinischer Nutzen der Thrombozytentransfusion in Patienten mit Blutungen ist unwahrscheinlich.
• -Da die gleichzeitige Gabe von BRILIQUE und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• -Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit BRILIQUE kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• -Operationen
• -·Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit BRILIQUE abgesetzt werden sollte.
• -·Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter BRILIQUE rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter BRILIQUE 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE höher lag (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• -·Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte BRILIQUE 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
• -Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung
• -Die Erfahrung mit BRILIQUE bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von BRILIQUE ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit einem Risiko bradykarder Ereignisse
• -In einer früheren klinischen Studie wurden zumeist asymptomatisch verlaufende ventrikuläre Pausen beobachtet. Daher waren Patienten mit einem erhöhten Risiko bradykarder Ereignisse (z.B. Patienten ohne Schrittmacher mit Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. oder 3. Grades oder bradykardiebedingter Synkope) von den Hauptstudien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BRILIQUE ausgeschlossen. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten wird demnach zur Vorsicht geraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter BRILIQUE mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter BRILIQUE war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit BRILIQUE zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dyspnoe
• -Dyspnoe wurde bei mit BRILIQUE behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter BRILIQUE möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -BRILIQUE sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit BRILIQUE beendet werden.
• -Sonstiges
• -Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von BRILIQUE im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE und hohen ASS-Erhaltungsdosen (>300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Von einer gleichzeitigen Verabreichung von BRILIQUE und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil BRILIQUE die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von BRILIQUE mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
• -Wenn Digoxin oder Medikamente mit Einfluss auf die Hämostase zusammen mit BRILIQUE verabreicht werden, sind engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.
• -Potente P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) erhöhen die Ticagrelor-Konzentration. Wenn diese Kombination unvermeidbar ist, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Therapieabbruch
• -Patienten, bei welchen die Behandlung mit BRILIQUE abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn BRILIQUE aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Ticagrelor ist vor allem ein CYP3A4-Substrat und ein leichter Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor ist ebenfalls ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor und erhöht möglicherweise die Konzentration von P-gp-Substraten.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Ticagrelor
• -Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit BRILIQUE kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit BRILIQUE angewendet werden.
• -Cyclosporin (PgP und CYP3A-Inhibitor)
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 183%. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• -CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmax und AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.
• -Andere
• -Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit BRILIQUE mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkungen von Ticagrelor auf andere Arzneimittel
• -Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel
• -Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Simvastatin: Die gemeinsame Gabe von Ticagrelor und Simvastatin bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Simvastatin um 81% bzw. 56% und erhöhte die Cmax und AUC von Simvastatinsäure um 64% bzw. 52%, wobei einzelne Anstiege um das 2- bis 3-fache verzeichnet wurden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atorvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Atorvastatinsäure um 23% bzw. 36%. Ähnliche Anstiege von AUC und Cmax wurden bei allen Atorvastatinsäure-Metaboliten beobachtet. Diese Anstiege gelten nicht als klinisch bedeutsam.
• -Ein ähnlicher Effekt auf andere Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. 93% der Patienten der PLATO-Studie nahmen verschiedene Statine ein. Es kamen in dieser Kohorte keine Bedenken über die Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme mit Statinen auf.
• -Über CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel
• -Tolbutamid
• -Die kombinierte Anwendung von Ticagrelor und Tolbutamid führte zu keiner Veränderung der Plasmaspiegel. Eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Dies deutet darauf hin, dass es sich bei Ticagrelor nicht um einen CYP2C9-Inhibitor handelt und eine Veränderung der CYP2C9-vermittelten Metabolisierung von Arzneimitteln wie Warfarin und Tolbutamid unwahrscheinlich ist.
• -Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Kontrazeptiva
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte sich die Exposition gegenüber Ethinylestradiol um ungefähr 20%, während die Pharmakokinetik von Levonorgestrel unverändert blieb. Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva erwartet, wenn Levonorgestrel und Ethinylestradiol gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.
• -Über CYP2D6-metabolisierte Arzneimittel – Venlafaxin
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von 0-Desmethylvenlafaxine bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
• -P-glykoprotein(P-gp)-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor führte zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 75% und der AUC um 28%. Die mittlere Cmin von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30% erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine geeignete klinische Überwachung und/oder Kontrolle der Laborwerte empfohlen, wenn PgP-abhängige Wirkstoffe mit einem engen therapeutischen Index, z.B. Digoxin oder Cyclosporin, gemeinsam mit BRILIQUE angewendet werden.
• -Andere Begleittherapien
• -Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• -In klinischen Studien wurde BRILIQUE je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
• -Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z.B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit BRILIQUE zur Vorsicht geraten, da dieses das Blutungsrisiko erhöhen kann.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es wurden keine klinischen Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von BRILIQUE bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). BRILIQUE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ticagrelor beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. BRILIQUE sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BRILIQUE auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird angenommen, dass BRILIQUE keinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Während der Behandlung mit BRILIQUE wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von BRILIQUE wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• -Die Sicherheit von BRILIQUE 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• -In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit BRILIQUE 90 mg bei 277 Tagen. Die mit BRILIQUE 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4% vs. 5.4%).
• -Die Sicherheit von BRILIQUE bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für BRILIQUE 60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter BRILIQUE eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1% für BRILIQUE 60 mg mit ASS vs. 8.5% für eine alleinige ASS-Therapie).
• -Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in den klinischen Phase-III-Studien PEGASUS und PLATO festgestellt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegela (22.1%).
• -Häufig: Gicht.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Verwirrtheit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Synkope.
• -Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Gelegentlich: Blutungen im Ohr.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (15.7%).
• -Häufig: Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskuläre Blutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).
• -Untersuchungen
• -Häufig: Anstieg der Kreatininwerte im Bluta.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).
• -a Häufigkeiten wurden von Laboruntersuchungen abgeleitet (Harnsäure bis >ULN vom Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereichs. Anstieg des Kreatins um >50% vom Ausgangswert) und nicht von der Rohinzidenz von Berichten von unerwünschten Ereignissen.)
• -Postmarketing-Daten
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von BRILIQUE beobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag.
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Ergebnisse zu Blutungsereignissen aus PLATO
• -Hauptausschlusskriterien waren ein erhöhtes Risiko für Blutungen, klinisch bedeutsame Thrombozytopenie oder Anämie, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• -Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PLATO-Studie ist in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• -Sicherheits-Endpunkte BRILIQUE 90 mg zweimal täglich (%/Jahr) N=9235 Clopidogrel 75 mg einmal täglich (%/Jahr) N=9186 p-Wert
• - KM % Hazard Ratio (95% CI)
• -Blutungen nach PLATO-Definition
• -Gesamt Major-Blutungen 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• -Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• -Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• -Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• -Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• -Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• -TIMI-definierte Blutungskategorie
• -Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• -Major- + Minor-Blutungen 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• +Une dose de charge initiale de BRILIQUE n'est pas nécessaire chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois; la dose recommandée est de 60 mg deux fois par jour. Les données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de BRILIQUE au-delà d'une prolongation du traitement de 3 ans sont limitées. Il convient d'évaluer régulièrement et individuellement lors des examens de routine le bénéfice et le risque liés au traitement par BRILIQUE, en particulier si le traitement se poursuit au-delà de 3 ans.
• +Les patients sous BRILIQUE 60 mg doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique.
• +Les patients peuvent initier le traitement par BRILIQUE 60 mg indépendamment de leur traitement antiagrégant plaquettaire antérieur et indépendamment de l'interruption ou non du traitement. Les patients doivent arrêter leur traitement antiagrégant actuel avant d'initier le traitement par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à faible dose au moment de prise prévu.
• +Mode d'emploi
• +Comprimés pelliculés:
• +Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le(s) comprimé(s) en entier, les comprimés de BRILIQUE peuvent être écrasés en une poudre fine et mélangés dans un demi-verre d'eau et bus immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d'eau et le contenu doit être bu immédiatement. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de nettoyer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange.
• +Comprimés orodispersibles:
• +Les comprimés orodispersibles de 90 mg peuvent être utilisés comme alternative à BRILIQUE 90 mg, comprimés pelliculés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés en entier. Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue, où il sera rapidement dispersé dans la salive. Il peut ensuite être avalé avec ou sans eau (voir «Pharmacocinétique»). Le comprimé orodispersible peut aussi être dispersé dans de l'eau et administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange. Le comprimé orodispersible de 60 mg n'est pas disponible.
• +Les comprimés pelliculés ou les comprimés orodispersibles BRILIQUE peuvent être pris indépendamment des repas.
• +Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement. En cas d'oubli de prise de BRILIQUE, le patient ne prendra que la prochaine dose à l'heure de sa prise habituelle suivante.
• +Lors du passage d'un autre traitement antiagrégant plaquettaire à BRILIQUE, les patients doivent prendre la première dose de BRILIQUE 24 heures après l'administration de la dernière dose de l'antiagrégant plaquettaire utilisé jusque-là (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de BRILIQUE, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'infarctus du myocarde lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRILIQUE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal. Aucune information n'étant disponible sur le traitement des patients dialysés, le traitement par BRILIQUE n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. BRILIQUE n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et seules des informations limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Saignement pathologique en cours.
• +Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir «Effets indésirables»).
• +Insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Traitement prolongé chez les patients avec un saignement gastro-intestinal sévère au cours des 6 derniers mois.
• +Administration concomitante de BRILIQUE avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque de saignement
• +Comme pour d'autres antiagrégants plaquettaires, le traitement par BRILIQUE comprend un risque hémorragique accru, saignement intracrânien y compris. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru connu, l'utilisation de BRILIQUE doit être évaluée au vu du rapport entre ces risques et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques. L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne. BRILIQUE doit être utilisé avec prudence chez les types de patients suivants:
• +·Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours, d'une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 dernières années, d'un trouble de la fonction hépatique modéré, d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent). L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +·Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, par exemple, d'autres antiagrégants plaquettaires (antagonistes du récepteur P2Y12 de l'ADP, inhibiteurs de la GPIIb/IIIa), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), traitement chronique par de l'héparine de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K, nouveaux anticoagulants oraux) et/ou fibrinolytiques dans les 24 heures autour de l'administration de BRILIQUE.
• +Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique
• +Les patients ayant présenté un SCA et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique peuvent être traités par BRILIQUE 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 mois (étude PLATO). Dans l'étude PEGASUS, aucun patient ayant des antécédents d'infarctus du myocarde avec accident vasculaire cérébral isch��mique antérieur n'a été inclus. Par conséquent, en l'absence de données, la prolongation du traitement au-delà de 12 mois n'est pas recommandée chez ces patients.
• +La transfusion plaquettaire n'a pas permis la réversion de l'effet antithrombotique de BRILIQUE chez les volontaires sains. Il est peu probable qu'une transfusion plaquettaire présente un bénéfice clinique chez les patients qui présentent un saignement.
• +L’administration concomitante de BRILIQUE et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement («templatebleeding time»), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
• +Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou un traitement par le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par BRILIQUE peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur contrôle.
• +Chirurgie
• +·Si une opération est nécessaire chez un patient, le médecin doit tenir compte du profil clinique individuel du patient et peser les avantages et les risques d'une anticoagulation poursuivie avant de décider quand le traitement par BRILIQUE doit être arrêté.
• +·En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir «Propriétés/Effets»).
• +·Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant eu un pontage aorto-coronarien (PAC), la fréquence de saignements majeurs sous BRILIQUE a été comparable à celle sous clopidogrel pour tous les jours après la fin du traitement, sauf pour le jour 1, pour lequel BRILIQUE a été associé à une fréquence supérieure de saignements majeurs (voir «Effets indésirables»).
• +·Si un patient doit avoir une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, BRILIQUE doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie.
• +Patients ayant des troubles modérés de la fonction hépatique
• +L'expérience avec BRILIQUE est limitée chez les patients avec des troubles modérés de la fonction hépatique. La prudence est donc de rigueur chez ces patients. L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant un risque d'événements bradycardiques
• +Des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques ayant été observées dans une étude clinique antérieure, les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal sans stimulateur cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant l'efficacité et la tolérance de BRILIQUE. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +De plus, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine) (voir «Interactions»).
• +Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec BRILIQUE qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous BRILIQUE était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement par BRILIQUE, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dyspnée
• +Une dyspnée a été observée chez des patients traités par BRILIQUE. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). BRILIQUE doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi «Propriétés/Effets» – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
• +Autres
• +En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative de BRILIQUE comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de BRILIQUE et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition au ticagrelor (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de BRILIQUE et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride et des alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, étant donné que BRILIQUE peut augmenter l'exposition à ces médicaments. L'administration concomitante de BRILIQUE et de simvastatine ou de lovastatine à plus de 40 mg n'est pas recommandée.
• +Une étroite surveillance clinique et des analyses de laboratoire régulières sont recommandées quand la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'hémostase sont administrés de manière concomitante avec BRILIQUE.
• +Les inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (PGP) (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) augmentent l'exposition au ticagrelor. Si l'association ne peut pas être évitée, elle doit être utilisée avec prudence.
• +Arrêt du traitement
• +Les patients chez lesquels le traitement par BRILIQUE doit être arrêté sont exposés à un risque accru d'événements cardiaques. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement prématurément. Si l'administration de BRILIQUE doit être suspendue en raison d'un effet indésirable, le traitement doit être repris dès que possible si les avantages du traitement l'emportent sur le risque de subir l'effet indésirable ou si ce dernier a régressé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Le ticagrelor est essentiellement un substrat du cytochrome CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrelor est aussi un substrat et un inhibiteur faible de la PGP et il peut augmenter l'exposition aux substrats de la PGP.
• +Effets d'autres médicaments sur le ticagrelor
• +Médicaments métabolisés par le CYP3A4
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89% et 56%. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec BRILIQUE est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrelor a augmenté de 69% la Cmax du ticagrelor et de 174% son AUC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38%, alors que son AUC est restée inchangée. Une dose unique de 90 mg de ticagrelor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil et jus de pamplemousse) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec BRILIQUE.
• +Ciclosporine (inhibiteur de la PGP et du CYP3A)
• +L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrelor a augmenté de 130% la Cmax du ticagrelor et de 183% son AUC. L'AUC du métabolite actif était augmentée de 33% en présence de ciclosporine et la Cmax diminuée de 15%. Le ticagrelor n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique de la ciclosporine.
• +Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73% la Cmax du ticagrelor et de 86% son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46%. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrelor et limiter ainsi son efficacité.
• +Autres
• +Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrelor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS n'a aucun effet sur les taux plasmatiques du ticagrelor ou de son métabolite actif. Si cliniquement indiqué, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec BRILIQUE (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants de la PGP (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) qui pourraient augmenter l'exposition au ticagrelor. Si cliniquement indiquée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets de ticagrelor sur d'autres médicaments
• +Médicaments métabolisés par le CYP3A4
• +Le ticagrelor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de BRILIQUE et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrelor peut augmenter l'exposition à ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Simvastatine: l'administration concomitante du ticagrelor avec la simvastatine a augmenté de 81% la Cmax de la simvastatine et de 56% son AUC, et elle a augmenté de 64% la Cmax de la simvastatine acide et de 52% son AUC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que le ticagrelor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de BRILIQUE avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atorvastatine: l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrelor a augmenté de 23% la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36% son AUC. Des augmentations comparables de l'AUC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. 93% des patients traités au ticagrelor dans le cadre de l'étude PLATO prenaient différentes statines sans que cette association ait donné lieu à des réserves de sécurité concernant la prise de statines chez cette cohorte.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2C9
• +Tolbutamide
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec le tolbutamide n'a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments. Une dose unique de 500 mg de tolbutamide n'a pas eu d'influence sur le taux plasmatique de ticagrelor, ce qui suggère que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable.
• +Des interactions pharmacodynamiques avec des antagonistes de la vitamine K ne peuvent cependant pas être exclues (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contraceptifs oraux
• +L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20%, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2D6 – venlafaxine
• +L'administration concomitante de ticagrelor et de venlafaxine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'0-desméthylvenlafaxine ni l'AUC de la venlafaxine. La Cmax de la venlafaxine était augmentée de 22% après l'administration d'une dose unique de ticagrelor. La venlafaxine n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique du ticagrelor. Ces résultats indiquent que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2D6 et qu'il est improbable que le ticagrelor influence le métabolisme de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine ou le métoprolol.
• +Substrats de la glycoprotéine P (PGP)
• +L'administration concomitante de BRILIQUE a augmenté de 75% la Cmax de la digoxine et de 28% son AUC. La Cmin moyenne de la digoxine a été augmentée d'environ 30% – et chez certains patients multipliée par deux – lors de l'administration concomitante de ticagrelor. En présence de digoxine, la Cmax et l'AUC du ticagrelor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments substrats de la PGP à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou la ciclosporine.
• +Autres traitements concomitants
• +En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine).
• +Dans des études cliniques, BRILIQUE a été fréquemment administré à long terme en même temps que les médicaments suivants selon les besoins et les maladies concomitantes: AAS, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. BRILIQUE a été administré pour de courtes périodes en association avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa. On n'a pas observé de signes d'effets indésirables cliniquement significatifs avec ces divers médicaments.
• +En raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison de rapports de saignements cutanés anormaux sous ISRS (par exemple paroxétine, sertraline et citalopram), BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude clinique n'a été effectuée avec des femmes enceintes ou allaitant.
• +Grossesse
• +Les données sur l'utilisation du ticagrelor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si le ticagrelor passe dans le lait maternel. Des études sur des rats ont montré que le ticagrelor et son métabolite actif passent dans le lait. BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BRILIQUE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est attendu que BRILIQUE n'a aucun ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des états de vertige et de confusion ont été rapportés pendant le traitement par BRILIQUE. Les patients chez lesquels ces symptômes se manifestent doivent donc être prudents pour la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +La sécurité d'emploi de BRILIQUE a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir «Propriétés/Effets»). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• +La sécurité d'emploi de BRILIQUE 90 mg chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans l'étude PLATO. Dans cette étude les patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour ont été comparés à des patients traités par clopidogrel 75 mg une fois par jour, les deux groupes recevant en association de l'AAS ou d'autres traitements standard.
• +Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par BRILIQUE 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par BRILIQUE 90 mg que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• +Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de BRILIQUE a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par BRILIQUE 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous BRILIQUE que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1% pour BRILIQUE 60 mg avec AAS vs 8,5% pour AAS en monothérapie).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques de phase III PEGASUS et PLATO.
• +Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur classe de systèmes d'organes MedDRA et de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10,000 à <1/1000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnel: saignements d'une tumeur (par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hyperuricémiea (22,1%).
• +Fréquent: goutte.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: état confusionnel.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: vertiges, syncope.
• +Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: hémorragie oculaire (par exemple intra-oculaire, conjonctivale, rétinienne).
• +Affections de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: vertiges.
• +Occasionnel: hémorragie de l'oreille.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: dyspnée (15.7%).
• +Occasionnel: saignement des voies respiratoires (par exemple épistaxis, hémoptysie).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• +Occasionnel: hémorragie rétropéritonéale.
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: saignement sous-cutané ou dermique (par exemple ecchymoses, hémorragie cutanée, pétéchies), prurit.
• +Affections musculosquelettiques
• +Occasionnel: saignement musculaire (par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: saignement des voies urinaires (par exemple hématurie, cystite hémorragique).
• +Affections des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnel: saignement des organes de reproduction (par exemple saignement vaginal, hémospermie, hémorragie post-ménopausique).
• +Investigations
• +Fréquent: augmentation du taux sanguin de créatininea.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: hémorragies après une intervention, saignement traumatique (par exemple contusion, hématome traumatique, saignement hémorragique traumatique).
• +a fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50% de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• +Données post-marketing
• +Les effets indésirables suivants ont été observés après la mise sur le marché de BRILIQUE. Etant donné que ces données proviennent d'annonces spontanées issues d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence de manière fiable.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème (voir «Contre-indications»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Eruption cutanée.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO
• +Les principaux critères d'exclusion étaient un risque accru de saignements, une thrombopénie cliniquement importante ou une anémie, des antécédents de saignements intracrâniens, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• +Le tableau 1 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
• +Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• +Critères de sécurité BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%/an) N = 9235 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%/an) N = 9186 Valeur p
• + KM % Hazard Ration (95% IC)
• +Définition des catégories d'hémorragies dans l'étude PLATO
• +Hémorragies majeures au total 11,6 1,04 (0,95, 1,13) 11,2 0,4336
• +Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital 5,8 1.03 (0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• +Toutes les hémorragies majeures et mineures confondues 16,1 1,11 (1,03, 1,20) 14,6 0,0084
• +Hémorragies majeures non associées à un PAC 4,5 1,19 (1,02, 1,38) 3,8 0,0264
• +Hémorragies majeures non dues à une intervention 3,1 1,31 (1.08, 1.60) 2,3 0,0058
• +Hémorragies majeures et mineures non dues à une intervention 5,9 1,39 (1,21, 1,60) 4,3 <0,0001
• +Catégorie d'hémorragies selon l'échelle TIMI
• +Hémorragies majeures 7,9 1,03 (0,93, 1,15) 7,7 0,5669
• +Hémorragies majeures et mineures 11,4 1,05 (0,96, 1,15) 10,9 0,3272
• -In der PLATO-Studie wurden die folgenden Definitionen für Blutungen verwendet:
• -«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovol��mischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten «Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• -«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15%.
• -«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• -In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter BRILIQUE nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter BRILIQUE 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3%) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter BRILIQUE signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen BRILIQUE und Clopidogrel nicht signifikant.
• -CABG-bedingte Blutung: In PLATO trat bei 42% der 1584 Patienten (12% der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung: BRILIQUE und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter BRILIQUE häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter BRILIQUE mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter BRILIQUE häufiger (2.9%) als unter Clopidogrel (1.2%; p <0.001).
• -Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapien noch medizinische Vorgeschichte, einschliesslich Schlaganfall oder transitorische isch��mische Attacke in der Vorgeschichte, liessen auf eine allgemeine oder nicht-eingriffsbedingte PLATO-definierte Major-Blutung schliessen. Es wurde keine besondere Gruppe mit erhöhtem Risiko für Blutungen ausgemacht.
• -Intrakranielle Blutung: Es gab unter BRILIQUE mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n= 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3%) als unter Clopidogrel (n= 14 Blutungen, 0.2%), wobei 11 Blutungen unter BRILIQUE und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbidit��ten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• -Ergebnisse zu Blutungsereignissen in PEGASUS
• -Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks- Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• -Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PEGASUS-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)
• - BRILIQUE 60 mg zweimal täglich + ASS N=6958 ASS alleine N=6996
• -Sicherheits-Endpunkte KM % Hazard Ratio (95%-KI) KM % p-Wert
• -TIMI-definierte Blutungskategorien
• -Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• -·Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• -·Intrakranielle Blutungen 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• -·Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• -Major oder Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• -Major oder Minor oder ärztliche Behandlung erfordernd 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• -PLATO-definierte Blutungskategorien
• -Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• -·Tödlich/Lebensbedrohlich 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• -·Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• -Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• +L'étude PLATO a utilisé les définitions suivantes pour les hémorragies:
• +«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, toute hémorragie intracrânienne ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec hypovol��mique choc ou hypotension sévère, nécessitant des vasopresseurs/médicaments à effet inotrope ou une intervention chirurgicale; ou hémorragie cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de plus de >5 g/dl; ou transfusion de 4 unités ou davantage.
• +«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable ou cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl; ou transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• +«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie
• +«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15%.
• +«Hémorragie TIMI mineure»: hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl.
• +Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3%) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
• +Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12% de la cohorte) ont eu un PAC et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: BRILIQUE et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous BRILIQUE que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9%) que sous clopidogrel (1,2%; p <0,001).
• +Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, origine géographique, maladies associées, traitements associés, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents isch��miques transitoires, n'a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une intervention. Il n'y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.
• +Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3%) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2%), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidit��s significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS
• +Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation prévue de médicaments pouvant entraîner un risque accru de saignements, des troubles hémorragiques ou des antécédents d'AVC ou de saignement intracrânien, une tumeur du système nerveux central, une anomalie vasculaire intracrânienne, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois, une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• +Le tableau 2 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS.
• +Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 36 mois (PEGASUS)
• + BRILIQUE 60 mg deux fois par jour + AAS N = 6958 AAS en monothérapie N = 6996
• +Critères de sécurité KM % Hazard Ratio (95% IC) KM % Valeur de p
• +Catégories de saignements, définitions TIMI
• +Majeurs 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001
• +·Fatals 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000
• +·Saignements intracrâniens 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130
• +·Autres majeurs 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs ou nécessitant un traitement médical 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001
• +Catégories de saignements, définitions PLATO
• +Majeurs 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001
• +·Fatals/engageant le pronostic vital 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001
• +·Autres majeurs 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001
• -Definition der Blutungskategorien:
• -TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um 15%.
• -Tödlich: Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.
• -Andere TIMI Major: Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.
• -TIMI Minor: Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.
• -TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd: Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.
• -PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovol��mischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• -Andere PLATO Major: Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• -PLATO Minor: Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
• -In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3%) unter BRILIQUE 60 mg und 12 (0.3%) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter BRILIQUE 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• -Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter BRILIQUE 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2% bzw. 1.5%). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• -Das Blutungsprofil von BRILIQUE 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.
• -Intrakranielle Blutung: Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter BRILIQUE 60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n=13, 0.2% in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg etwas häufiger auf (n=15, 0.2%) als unter alleiniger ASS-Therapie (n=10, 0.1%). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter BRILIQUE 60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbidit��ten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• -Dyspnoe
• -In PLATO wurde bei 13.8% der mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich, und bei 7.8% der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87% der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.
• -Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7% der mit BRILIQUE behandelten Patienten und bei 0.4% bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter BRILIQUE auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von BRILIQUE auf die Lungenfunktion (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der PEGASUS-Studie wurde bei 14,2% der Patienten unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich und bei 5,5% der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensit��t (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überdosierung
• -Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im Fall einer Überdosierung sollte auf diese möglichen Nebenwirkungen geachtet sowie eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B01AC24
• -Wirkungsmechanismus
• -BRILIQUE enthält als Wirkstoff Ticagrelor, einen Stoff der chemischen Klasse der Cyclopentyl-Triazolopyrimidine (CPTP). Es handelt sich um einen oralen, direkt wirkenden, selektiven und reversibel bindenden P2Y12-Rezeptor- Antagonisten, der in der Lage ist, die Adenosindiphospat (ADP)-vermittelte P2Y12abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation zu verhindern. Ticagrelor verhindert dabei nicht die Bindung des Rezeptors mit ADP, sondern verhindert mit seiner Bindung an den P2Y12–Rezeptor die ADP-induzierte Signalübertragung.
• -Da Thrombozyten an der Auslösung und/oder Entwicklung thrombotischer Komplikationen bei Atherosklerose beteiligt sind, kann eine Hemmung der Thrombozytenfunktion das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Herz-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall vermindern.
• -Ticagrelor verfügt über einen weiteren Wirkmechanismus, indem es über eine Hemmung des equilibrativen Nukleosidtransporters-1 (ENT-1) einen Anstieg der lokalen endogenen Adenosinspiegel herbeiführt. Adenosin wird bei vorhandener Hypoxie und Gewebeschädigung durch Abbau von freigesetztem Adenosintriphosphat und -diphosphat (ATP und ADP) lokal synthetisiert. Da der Abbau von Adenosin im Wesentlichen auf den Intrazellularraum beschränkt ist, führt die Hemmung von ENT-1 durch Ticagrelor zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Adenosin. Ticagrelor besitzt keine klinisch bedeutsame unmittelbare Wirkung auf Adenosinrezeptoren (A1, A2A, A2B, A3) und wird nicht zu Adenosin verstoffwechselt. Es wurden zahlreiche Adenosinwirkungen dokumentiert, hierzu zählen: Vasodilatation, Thrombozytenhemmung, Modulation von Entzündung und Induktion von Dyspnoe, welche zum klinischen Profil von Ticagrelor beitragen dürften.
• -Pharmakodynamik
• -Einsetzen der Wirkung
• -Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet. Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41% zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89%, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90% der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA >70%.
• -Aussetzen der Wirkung
• -Wenn eine CABG geplant ist, ist das Blutungsrisiko durch Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel erhöht, wenn es weniger als 96 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt wird.
• -Daten zur Therapieumstellung
• -Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf BRILIQUE 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4%, umgekehrt geht eine Umstellung von BRILIQUE auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5% einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf BRILIQUE umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Adenosin-Mechanismus (ENT-1)
• -Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen») teilweise adenosinvermittelt ist.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von BRILIQUE stammt aus zwei Phase-III-Studien:
• -·Aus der PLATO-Studie [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], ein Vergleich von BRILIQUE mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien.
• -·(Akutes Koronarsyndrom) Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], ein Vergleich von BRILIQUE in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• -PLATO-Studie (Akutes Koronarsyndrom)
• -Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte BRILIQUE 90 mg bei zweimal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer (CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel (600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg BRILIQUE.
• -Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0,6% und relative Risikoreduktion [RRR] von 12% nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1,9% pro Jahr mit einer RRR von 16%. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit BRILIQUE zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit BRILIQUE anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• -Die Wirkung der Behandlung mit BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• -Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10% der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen BRILIQUE günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei BRILIQUE mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, BRILIQUE begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem (CV) Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (PLATO)
• +Définitions des catégories de saignements:
• +Majeurs TIMI: saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) de 15%.
• +Fatal: événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours.
• +Autres majeurs, définition TIMI: saignements majeurs non fatals, non intracrâniens, définition TIMI.
• +Mineurs, définition TIMI: cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine.
• +Nécessitant un traitement médical, définition TIMI: nécessitant une intervention OU entraînant une hospitalisation OU nécessitant une évaluation.
• +Majeurs fatals/engageant le pronostic vital, définition PLATO: saignements fatals OU tout saignement intracrânien OU saignement intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovol��mique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement évidents avec une diminution >5 g/dl de l'hémoglobinémie OU la transfusion de ≥4 culots globulaires.
• +Autres majeurs, définition PLATO: entraînant un handicap significatif OU cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires.
• +Mineurs, définition PLATO: nécessitant une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
• +Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3%) pour BRILIQUE 60 mg et 12 (0,3%) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous BRILIQUE 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• +Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous BRILIQUE 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2% et 1,5%). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• +Le profil des saignements sous BRILIQUE 60 mg a été uniforme dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.
• +Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous BRILIQUE 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous BRILIQUE 60 mg (n=15, 0,2%) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1%). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous BRILIQUE 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidit��s significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• +Dyspnée
• +Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et chez 7,8% des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87% des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• +La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7% des patients traités par BRILIQUE et chez 0,4% des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous BRILIQUE soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2% des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensit�� légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de ticagrelor, et il n'est pas attendu que le ticagrelor soit dialysable (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de ticagrelor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir «Effets indésirables»).
• +En cas de surdosage, il faudra rechercher ces effets indésirables potentiels et considérer une surveillance électrocardiographique continue.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B01AC24
• +Mécanisme d'action
• +BRILIQUE contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n'empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l'ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
• +Comme les plaquettes sont impliquées dans le déclenchement et/ou le développement des complications thrombotiques observées dans l'athérosclérose, une inhibition de la fonction plaquettaire est en mesure d'atténuer le risque d'événements cardiovasculaires tels que décès par arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
• +Le ticagrelor dispose d'un autre mécanisme d'action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d'adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d'hypoxie et de lésion tissulaire, l'adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l'adénosine triphosphate et de l'adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l'adénosine a lieu essentiellement dans l'espace intracellulaire, l'inhibition de l'ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l'adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d'action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l'adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n'est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l'adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d'une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
• +Pharmacodynamie
• +Apparition de l'effet
• +L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel.Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• +Disparition de l'effet
• +Si un pontage aorto-coronarien est prévu, le risque de saignement avec le ticagrelor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.
• +Données concernant le remplacement du traitement
• +Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement de BRILIQUE par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au BRILIQUE sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mécanisme de l'adénosine (ENT-1)
• +Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l'adénosine. L'adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l'augmentation induite par l'adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L'adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l'inhibition de l'agrégation plaquettaire liée à l'adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l'adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l'adénosine chez des volontaires sains. Il n'est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit partiellement médiée par l'adénosine (voir «Effets indésirables»).
• +Efficacité clinique
• +Les preuves cliniques de l'efficacité de BRILIQUE proviennent de deux études de phase III:
• +·L'étude PLATO [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] qui a comparé BRILIQUE au clopidogrel, tous deux administrés en association avec l'AAS et d'autres traitements standard (syndrome coronarien aigu).
• +·L'étude PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] qui a comparé BRILIQUE en association avec l'AAS et l'AAS en monothérapie (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire).
• +Etude PLATO (syndrome coronarien aigu)
• +L'étude PLATO a inclus 18'624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, BRILIQUE à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de BRILIQUE.
• +Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• +L'effet du traitement par BRILIQUE versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir «Interactions»); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
• +Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de BRILIQUE dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec BRILIQUE en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La Figure 1 présente l'estimation du risque de première apparition d'un des événements du critère primaire composite.
• +Figure 1: Temps écoulé avant la première survenue d'un décès d'origine CV, d'un IM ou d'un AVC (PLATO)
• -BRILIQUE verminderte sowohl in der instabilen Angina pectoris/NSTEMI als auch in der STEMI-Population das Auftreten des zusammengesetzten primären Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel.
• -Tabelle 3: Analyse der Primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in PLATO
• -Primärer Endpunkt (EP) Patienten mit Ereignissen
• -BRILIQUE 90 mg zweimal täglich (%) N=9333 Clopidogrel einmal täglich 75 mg (%) N=9291 Reduktion des Rela-tiven Risikosa (%) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• -CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• -MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• -Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• -Sekundäre Endpunkte
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• -Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalit��t/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/Schlaganfall/SRIb/RIc/TIAd/Andere ATEe 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• -Gesamtmortalit��t 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• +Aussi bien dans la population atteinte d'angor instable/NSTEMI que dans la population avec STEMI, BRILIQUE a diminué la survenue du critère principal composite d'évaluation comparativement au clopidogrel.
• +Tableau 3: Analyse des critères primaires et secondaires d'efficacité de l'étude PLATO
• +Critère primaire (CP) Patients avec événements
• +BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%) N = 9333 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%) N = 9291 Réduction du risque relatif a (%) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur p
• +Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC 9,3 10,9 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0003
• +Décès CV 3,8 4,8 21 0,79 (0,69; 0,91) p = 0,0013
• +IM (hors IM silencieux) 5,4 6,4 16 0,84 (0,75, 0,95) p = 0,0045
• +Accident vasculaire cérébral (AVC) 1,3 1,1 -17 1,17 (0,91;1,52) p= 0,2249
• +Critères secondaires
• +Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC et traitement invasif prévu 8,5 10,0 16 0,84 (0,75; 0,94) p = 0,0025
• +Critère composite: mortalit�� totale/IM (hors IM silencieux)/AVC 9,7 11,5 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0001
• +Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRGb/IRc/AITd/autres EATe 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• +Mortalit�� totale 4,3 5,4 22 0,78 (0,69; 0,89) p = 0,0003**
• -a RRR= (1-Hazard Ratio) × 100%. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos
• -** nominaler p-Wert, nicht formal statistisch signifikant durch ein vorherfestgelegtes hierarchisches Testverfahren
• -b SRI= Severe Recurrent Cardiac Ischaemia
• -c RI= Recurrent Cardiac Ischaemia
• -d TIA= Transitional Ischaemic Attack
• -e ATE= Arterial Thrombotic Events
• -Holter-Substudie
• -Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3'000 Patienten durch. Bei ca. 2'000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter BRILIQUE mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6,0%) als unter Clopidogrel (3,5%); nach einem Monat traf dies für 2,2% bzw. 1,6% zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei BRILIQUE-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9,2% versus 5,4% bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0% bei denen mit versus 3,6% bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2,0% versus 2,1% für BRILIQUE-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3,8% versus 1,4% bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• -PLATO genetische Substudie
• -Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen BRILIQUE und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.
• -Zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt
• -Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte «Gesamt-Major-Blutung») untermauert den klinischen Nutzen von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• -PEGASUS-Studie (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• -Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit BRILIQUE in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• -Risikofaktoren
• -Die Patienten waren für eine Studienteilnahme geeignet, wenn sie mindestens 50 Jahre alt waren, einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten (1 bis 3 Jahre vor der Randomisierung) und mindestens einen der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen:
• -·einen zweiten vorangegangenen Myokardinfarkt
• -·dokumentierte Mehrgefäss-KHK
• -·Diabetes mellitus, der eine Medikation erfordert
• -·Alter ≥65 Jahre
• -·chronische nichtterminale Niereninsuffizienz.
• -Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• +a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) × 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
• +** Valeur nominale de p; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.
• +b IRG = ischémie récurrente grave
• +c IR = ischémie récurrente
• +d AIT = accident ischémique transitoire
• +e EAT = événement athérothrombotique
• +Sous-étude Holter
• +Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0% versus 2,1% pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• +Sous-étude génétique de PLATO
• +Le génotypage de 10'285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité de BRILIQUE par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre BRILIQUE et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe BRILIQUE que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
• +Critère composite d'efficacité et de sécurité
• +Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type «hémorragies majeures au total» selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de BRILIQUE versus clopidogrel (RRR 8%, RAR 1,4%, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
• +Etude PEGASUS (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire)
• +L'étude PEGASUS TIMI-54 est une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21'162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques par BRILIQUE administré en deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
• +Facteurs de risque
• +Les patients étaient éligibles pour participer s'ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient un antécédent d'infarctus du myocarde (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants:
• +·un second infarctus du myocarde dans les antécédents
• +·une coronaropathie multitronculaire documentée
• +·un diabète nécessitant un traitement
• +·âge ≥65 ans
• +·insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
• +Figure 2 – Courbe de Kaplan-Meier et analyse du critère clinique composite principal de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde ou d'AVC dans PEGASUS
• -Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• - BRILIQUE 60 mg zweimal täglich + ASS N = 7045 ASS allein N = 7067 p-Wert
• -Merkmal Patienten mit Ereignissen KM % HR (95%-KI) Patienten mit Ereignissen KM %
• -Primärer Endpunkt
• -Kombination aus kardiovaskulärem Tod/MI/Schlaganfall 487 (6.9%) 7.8% 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2%) 9.0% 0.0043 (s)
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% 0.0676
• -MI 285 (4.0%) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8%) 5.2% 0.0314
• -Schlaganfall 91 (1.3%) 1.5% 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7%) 1.9% 0.0337
• -Sekundärer Endpunkt
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% -
• -Gesamtmortalit��t 289 (4.1%) 4.7% 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6%) 5.2% -
• +Tableau 4 – Analyse du critère principal et des critères secondaires d'efficacité dans PEGASUS
• + BRILIQUE 60 mg deux fois par jour + AAS N = 7045 AAS en monothérapie N = 7067 Valeur de p
• +Caractéristique Patients avec événements KM % HR (IC à 95%) Patients avec événements KM %
• +Critère principal
• +Critère composite décès CV/IM/AVC 487 (6,9%) 7.8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8.2%) 9,0% 0,0043 (s)
• +Décès CV 174 (2,5%) 2.9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3.0%) 3,4% 0,0676
• +IM 285 (4,0%) 4.5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4.8%) 5,2% 0,0314
• +AVC 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337
• +Critère secondaire
• +Décès CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1.01) 210 (3.0%) 3,4% -
• +Mortalit�� toutes causes 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -
• -Hazard Ratio und p-Werte für BRILIQUE vs. ASS allein separat berechnet anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Behandlungsgruppe als einzige explanatorische Variable. Kaplan-Meier-Prozentanteil berechnet nach 36 Monaten.
• -Hinweis: Die Anzahl von Erstereignissen der Komponenten kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall stellen die tatsächliche Anzahl von Erstereignissen für die jeweilige Komponente dar und werden nicht zur Anzahl der Ereignisse des kombinierten Endpunkts hinzuaddiert.
• -(s) Zeigt statistische Signifikanz an.
• -KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; KM= Kaplan-Meier; MI = Myokardinfarkt; N = Anzahl Patienten.
• -Sowohl das 60-mg- als auch das 90-mg-zweimal-täglich-BRILIQUE-Regime hat sich, jeweils in Kombination mit ASS, bei der Prävention thrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie als überlegen erwiesen. Dabei wurde während des gesamten Studienzeitraums ein konsistenter Behandlungseffekt beobachtet, der zu einer 16%igen RRR und 1.27%igen ARR im Fall von BRILIQUE 60 mg bzw. zu einer 15%igen RRR und 1.19%igen ARR im Fall von BRILIQUE 90 mg führte.
• -Obwohl das Wirksamkeitsprofil von BRILIQUE 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg BRILIQUE zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• -Im Vergleich zu ASS allein reduzierte BRILIQUE 60 mg zweimal täglich signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Reduktion des primären kombinierten Endpunkts trug jede der einzelnen Komponenten bei (kardiovaskulärer Tod 17% RRR, Myokardinfarkt 16% RRR, Schlaganfall 25% RRR).
• -Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• -Der Nutzen von BRILIQUE hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalit��t unter BRILIQUE 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• -Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (17% RRR) und von Tag 361 und danach (16% RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit BRILIQUE so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Behandlungseffekt von BRILIQUE 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• -Die mit BRILIQUE verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe «Interaktionen»).
• -Pharmakokinetik
• -Ticagrelor verfügt über eine lineare Pharmakokinetik über die Zeit, und die Exposition gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten (AR-C124910XX) verhält sich im therapeutischen Dosisbereich nahezu dosisproportional.
• +Hazard ratio et valeurs de p pour BRILIQUE vs AAS en monothérapie calculés séparément à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.
• +Pourcentage selon Kaplan-Meier calculé à 36 mois.
• +Remarque: le nombre des premiers événements pour les composantes décès CV, infarctus du myocarde et AVC est le nombre réel des premiers événements pour chaque composante et ne s'ajoute pas au nombre d'événements dans le critère composite.
• +(s) Indique la significativité statistique.
• +IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarctus du myocarde; N = nombre de patients.
• +Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, BRILIQUE en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16% et une RRA de 1,27% pour BRILIQUE 60 mg, et une RRR de 15% et une RRA de 1,19% pour BRILIQUE 90 mg.
• +Bien que les profils d'efficacité de BRILIQUE 90 mg et 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour en association avec l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
• +Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de BRILIQUE 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17%, infarctus du myocarde RRR 16% et AVC RRR 25%).
• +Pour empêcher un événement du critère composite, il faut traiter 79 patients pendant 36 mois par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS à la place de l'AAS en monothérapie.
• +L'utilité de BRILIQUE au niveau du critère composite principal est aussi apparue pour les deux critères d'évaluation secondaires, en l'occurrence sous la forme d'un recul du nombre autant des décès d'origine cardiovasculaire que de la mortalit�� globale sous BRILIQUE 60 mg en association avec l'AAS par rapport à l'AAS en monothérapie, la significativité statistique n'ayant toutefois pas été atteinte (voir tableau 4).
• +Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17%) et à partir de 361 jours (RRR 16%) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par BRILIQUE est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet du traitement par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour par rapport à l'AAS en monothérapie est apparu de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes de patients formés selon des données démographiques telles que poids, sexe, antécédents médicaux et région géographique.
• +Les bénéfices liés au traitement par BRILIQUE étaient par ailleurs indépendants de l'utilisation d'autres traitements cardiovasculaires, parmi lesquels hypolipémiants, bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés et inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»).
• +Pharmacocinétique
• +Le ticagrelor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrelor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose dans le domaine des doses thérapeutiques.
• -Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng·h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36% geschätzt (Spannweite 25.4% bis 64.0%). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21% und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22%. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• -Filmtabletten:
• -Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125% für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• -Schmelztabletten:
• -Ticagrelor Schmelztabletten, aufgelöst im Speichel und ohne Wasser geschluckt oder in Wasser suspendiert und durch eine nasogastrale Sonde in den Magen verabreicht, waren bio��quivalent zu den geschluckten Filmtabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80–125% der Werte für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Wenn die Schmelztablette in Speichel aufgelöst und mit Wasser geschluckt wurde, war die AUC für Ticagrelor ähnlich, wobei die Cmax etwa 15% geringer war als bei der Filmtablette. Es ist unwahrscheinlich, dass die beobachtete Differenz der Cmax eine klinische Relevanz hat.
• +L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
• +La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36% (spectre de 25,4% à 64,0%). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21% de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22% de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
• +Comprimés pelliculés:
• +Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• +Comprimés orodispersibles:
• +Les comprimés orodispersibles de ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bio��quivalents aux comprimés pelliculés avalés (AUC et Cmax compris entre 80 et 125% pour le ticagrelor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'AUC du ticagrelor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15% par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
• -Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99%).
• -Metabolismus
• -CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren.
• -Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner in vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
• -Elimination
• -Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84% der Radioaktivit��t wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t½ lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63% für Cmax und 52% für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60% für Cmaxund 48% für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Ticagrelor wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht
• -Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten verzeichnet. Die Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20% niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17% höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur Behandlung von Patienten unter Dialyse (Nierenersatztherapie) stehen keine Informationen zur Verfügung, daher wird die Anwendung von BRILIQUE in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ethnizität
• -Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die pr��klinischen Daten zu Ticagrelor und seinem Hauptmetaboliten (AR-C124910XX) kein unvertretbares Risiko von unerwünschten Wirkungen beim Menschen erkennen.
• -Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, waren aber im Tiermodell bei Expositionen zu verzeichnen, die ähnlich oder höher ausfielen als bei der klinischen Prüfung, und könnten daher für die klinische Anwendung relevant sein: gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizungen.
• -In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• -Ticagrelor wurde in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.
• -Ticagrelor führte bei weiblichen Ratten zu Zyklusunregelmässigkeiten (meistens verlängerte Zyklen), hatte aber keine Auswirkungen auf die Fertilit��t von männlichen und weiblichen Ratten insgesamt.
• -Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilit��t besitzt.
• -Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertem Wachstum.
• -Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (>99%).
• +Métabolisme
• +Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrelor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrelor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P.
• +Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40% de celle du ticagrelor.
• +Élimination
• +La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivit�� est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63% pour la Cmax et 52% pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60% pour la Cmax et 48% pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients pédiatriques
• +Le ticagrelor n'a pas été évalué dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe
• +Une exposition plus élevée au ticagrelor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Insuffisance rénale
• +L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20% et à son métabolite actif supérieure d'environ 17% chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de BRILIQUE n'est pas recommandée chez les patients dialysés, étant donné qu'on ne dispose pas d'informations concernant le traitement chez ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Origine ethnique
• +Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• +Données précliniques
• +D'après les études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité après une administration unique et répétée et sur la génotoxicité potentielle, les données pr��cliniques sur le ticagrelor et son métabolite principal (AR-C124910XX) n'ont pas démontré de risque inacceptable d'effets indésirables chez l'homme.
• +Les réactions indésirables suivantes n'ont pas été observées dans des études cliniques, mais dans des expérimentations animales avec des expositions similaires ou supérieures à celles examinées dans les études cliniques. Elles pourraient donc être significatives pour l'utilisation clinique: toxicité gastro-intestinale et irritations gastro-intestinales.
• +Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (8 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
• +Le ticagrelor a été examiné dans une série de tests in vitro et in vivo. Aucune génotoxicité n'a été mise en évidence.
• +Le ticagrelor provoque des cycles irréguliers (surtout allongés) chez les rats femelles mais n'affecte pas la fertilit�� globale des rats mâles et femelles.
• +Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilit��.
• +Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légère, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de
• +croissance.
• +Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non applicable.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original et à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 60 und 90 mg in Blisterpackungen (Kalenderpackungen) zu 56 und 168 Tabletten.[B]
• -Filmtabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblistern) zu 100 (10× 10) Filmtabletten.[B]
• -Schmelztabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblister) zu 10 Schmelztabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 60 et 90 mg sous plaquettes thermoformées calendaires, boîtes de 56 et de 168 comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 100 (10× 10) comprimés. [B]
• +Comprimés orodispersibles de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 10 comprimés orodispersibles. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.