• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution pour injection/perfusion 50 mg/ml:
• -Flacons: 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.
• -Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon de 100 ml) est destiné uniquement à la préparation centrale de cytostatiques en clinique et ne doit pas être administré au patient tel quel.
• +Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon de 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.
• -Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4'000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• -Chez les patients adipeux ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
• -Pédiatrie: Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
• -Il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Fluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:
• -Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux.
• -Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3'000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80'000/mm³.
• -Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation.
• -Effets secondaires cardiaques: dysrythmies, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.
• +Instructions posologiques particulières
• +Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm³ et numération thrombocytaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• +Chez les patients adipeux ou si un oedème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
• +Il convient d'interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:
• +Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucosites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux;
• +Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3000/mm³, numération thrombocytaire inférieure à 80'000/mm³;
• +Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation;
• +Effets secondaires cardiaques: dysrythmie, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.
• -En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement par Fluorouracil Accord.
• +En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Accord.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
• +
• -Hypersensibilité au principe actif.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Chez les patients présentant une absence totale connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse et allaitement.
• +Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.
• -En cas de traitement par Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consultez le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• -Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) et l'augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
• -Il existe aussi un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TYMS). L'expression de la TYMS est due au promoteur du gène de la TYMS. Il existe des variantes avec duplication (2R), triplement (3R), ou multiplication d'une sous-unité de paires de bases dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de répétitions (R). Chez les patients du génotype homozygote 2R/2R la probabilité d'une toxicité du degré 3-4 est 20 fois et chez les patients du génotype hétérozygote 2R/3R 6 fois plus élevée que chez les patients du type homozygote 3R/3R.
• +Investigations
• +Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:
• +·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge en ce qui concerne des modifications des muqueuses,
• +·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
• +·valeurs de rétention,
• +·valeurs hépatiques.
• +Dans le cas de l'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.
• +Effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques
• +Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Les patients doivent être instruits du fait qu'ils doivent consulter le médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
• +Une lésion de la paroi intestinale requiert un traitement symptomatique qui dépend du degré de gravité, p.ex. par une substitution de liquide. Une légère diarrhée peut répondre à des antidiarrhéiques. Cependant, ceux-ci ne sont pas suffisants en cas de diarrhée modérée à sévère.
• +En cas de la survenue d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions spéciales pour le dosage».
• -Une cardiotoxicité a été associée au traitement par les fluoropyrimidines, notamment: infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications de l'ECG (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque d'effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.
• +Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• -Des cas d'encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique et leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l'encéphalopathie sont: altération de l'état mental, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l'un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d'ammoniaque. En cas d'hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.
• -La prudence s'impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d'être exposés à un risque accru d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique.
• +Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié.
• +Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.
• -Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (comme par ex. stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à une diminution de l'activité de la DPD. Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex. les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entraîner une absence totale ou quasi-totale d'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications»). Aucune dose ne s'est avérée sûre pour les patients présentant une absence totale d'activité DPD.
• -Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque accru de toxicité sévère lorsqu'ils sont traités par le 5-fluorouracile.
• -La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d'environ 1%, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que d'autres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le locus du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés l'emporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence d'un schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin d'éviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l'activité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé d'effets indésirables. À l'heure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences d'une réduction de la dose en termes d'efficacité. Par conséquent, en l'absence d'une toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.
• -Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.
• -Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme d'un surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir «Surdosage»). En cas de survenue d'une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. L'arrêt permanent doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.
• +De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.
• +Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.
• +Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%‒6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.
• +Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p. ex., les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.
• +Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.
• +Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir la rubrique «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
• +Polymorphisme du thymidylate synthase
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.
• +Pédiatrie
• +Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants.
• -Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
• +Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• +Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.
• +Le fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.
• +
• -L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
• -Fluorouracil Accord ne doit pas être utilisé en association avec la sorivudine et analogues, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
• -Par ailleurs, il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la sorivudine et le début d'un traitement par Fluorouracil Accord.
• -Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par Fluorouracil Accord (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celleci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• +L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• +Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• -Grossesse/Allaitement
• -On ignore si le fluorouracile passe le placenta.
• -Les données existantes sont insuffisantes pour l'utilisation chez les femmes enceintes. La tératogénicité et l'embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d'études sur les animaux. En conséquence, Fluorouracil Accord est absolument contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
• -On ignore si le fluorouracile passe dans le lait maternel. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.
• +Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.
• +Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.
• +En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• +Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les 6 mois qui suivent celui-ci.
• +Allaitement
• +Les modalités de passage du fluorouracile dans le lait maternel ne sont pas connues. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.
• +Fertilité
• +Le fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.
• +En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le fluorouracile.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le fluorouracile.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, diarrhée, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés avec le fluorouracile:
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucosites, diarrhées, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (non évaluable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquemment: infections, septicémie.
• -Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
• +Très fréquents: infections.
• +Occasionnels: infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
• +Rares: sepsis.
• +
• -Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3-4), neutropénie fébrile.
• -Rarement: Agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
• +Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3‒4).
• +Rares: agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
• -Rarement: Choc anaphylactique.
• -Affections du système nerveux
• -Rarement: Ataxie, dysarthrie, nystagmus, névrite optique.
• -Très rarement: Leucoencéphalopathie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• -Fréquence indéterminée: encéphalopathie hyperammoniémique.
• +Rares: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.
• +Affections endocriniennes
• +Inconnus: élévation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine totale (T3) dans le sérum sans élévation de la T4 libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hyperuricémie.
• -Rarement: Désorientation, euphorie, confusion.
• +Rares: désorientation, euphorie.
• +Affections du système nerveux
• +Rares: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.
• +Très rares: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes tel un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Inconnus: encéphalopathie hyperammoniémique.
• -Rarement: L'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal.
• +Rares: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• -Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle, arrêt cardiaque.
• -Fréquence indéterminée: péricardite.
• +Très fréquents: modifications de l'ECG de type ischémie.
• +Fréquents: douleurs thoraciques de type angine de poitrine.
• +Occasionnels: arythmie, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiogène.
• +Très rares: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.
• +Inconnus: péricardite.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension.
• +Rares: thrombophlébite.
• +Inconnus: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.
• -Rarement: Bronchospasmes.
• +Fréquents: bronchospasmes, épistaxis.
• -Fréquemment: Diarrhées hémorragiques, diarrhées, vomissements, mucites, stomatites, nausées, anorexie (stade 3-4).
• -Rarement: Saignements, douleurs abdominales.
• +Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3‒4).
• +Rares: déshydratation, ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.
• -Rarement: Lésions hépatocellulaires.
• -Très rarement: Nécrose hépatique mortelle.
• +Rares: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.
• +Très rares: nécrose hépatique pouvant être mortelle.
• -Très fréquemment: Erythème palmoplantaire.
• -Fréquemment: Alopécie.
• -Rarement: Dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
• -Très rarement: Modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
• +Très fréquents: erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Fréquents: alopécie.
• +Rares: dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
• +Très rares: modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.
• +
• -Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'antiémétiques.
• -Lorsque le traitement par le fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
• +Lorsque le traitement au fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Description de certains effets indésirables
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le grade (NCI-Grad I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.
• +Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas d'une dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30e jour.
• +Affections cardiaques
• +Des effets secondaires cardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.
• +Les patients souffrant d'une maladie cardiaque coronarienne ou de cardiomyopathie préexistante ont un risque accru de développer des effets secondaires cardiotoxiques.
• +Affections gastro-intestinales
• +La sévérité (NCI-Grad I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Le syndrome appelé syndrome main-pied qui est associé à une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la peau des paumes et de la plante du pied est très fréquent après une perfusion i.v. en continu et fréquent après une injection i.v. en bolus.
• +
• -Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l'hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +Signes et symptômes
• +Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose).
• +Traitement
• +Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• +La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.
• +
• -Code ATC: L01BC02
• -Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
• +Code ATC
• +L01BC02
• +Mécanisme d'action
• +Le fluorouracile (5-FU), pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
• +Pharmacodynamique
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité clinique
• +Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
• +Absorption
• +Aucune information.
• +
• -Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• +Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA).
• -Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l'α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
• -La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD).
• -Elimination
• -60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.
• +La dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
• +La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).
• +Élimination
• +60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• -Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène, immunotoxique et embryotoxique.
• +Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène immunotoxique et embryotoxique.
• -Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».
• +Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
• -Stabilité/Remarques concernant le stockage
• +Stabilité
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• -Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +A des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.
• +Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à maximum 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.
• +
• -La quantité nécessaire de Fluorouracil Accord est mélangée à 250 ml de NaCI à 0,9%, ou de glucose à 5%.
• +La quantité nécessaire de Fluorouracil Accord est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9% ou glucose à 5%.
• -Lors de la manipulation de Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• -Fluorouracil Accord est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• +Lors de la manipulation du Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• +Fluorouracil Accord est irritant: éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• -Septembre 2019
• +Juillet 2020.