• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Fluorouracil.
• -Hilfsstoff: Natriumhydroxid (pH-Einstellung), Salzsäure (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur Injektion/Infusion 50 mg/ml:
• -Durchstechflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.
• -Dosierung/Anwendung
• -Fluorouracil Accord 5000 mg (Durchstechflasche 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
• -Die Details sind der Literatur zu entnehmen.
• -In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.
• -Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100’000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.
• -Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche auszugehen.
• -Pädiatrie: Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Die Verabreichung von Fluorouracil muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
• -Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.
• -Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3‘000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80’000/mm³.
• -Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit.
• -Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.
• -Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.
• -In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil im Allgemeinen abzuraten.
• -Therapiedauer
• -Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unter Behandlung mit Fluorouracil sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil (siehe auch «Interaktionen»).
• -Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3-4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozgoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• -Interaktionen
• -Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.
• -Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.
• -In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität.
• -Fluorouracil darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
• -Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil sollte regelmässig der Phenytoin-Plasmaspiegel überprüft werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und embryotoxisch. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollten nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Toxizität von Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.
• -Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Ãœbelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Fluorouracil beobachtet worden:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3-4).
• -Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.
• -Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Bronchospasmen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: hämorrhagische Diarrhö, Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Ãœbelkeit, Anorexie (Grad 3-4).
• -Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Selten: hepatozelluläre Schäden.
• -Sehr selten: letale Lebernekrose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: palmar-plantares Erythem.
• -Häufig: Alopezie.
• -Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venensträngen.
• -Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.
• -Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.
• -Ãœbelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.
• -Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
• -Ãœberdosierung
• -Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Ãœberdosierung sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01BC02
• -Fluorouracil, ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Fluorouracilum.
• +Excipient: natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloricum (ajustement du pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour injection/ perfusion 50 mg/ml:
• +Flacons: 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l’estomac, du pancréas, du foie, de l’utérus, du col de l’utérus, des ovaires et de la vessie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon de 100 ml) est destiné uniquement à la préparation centrale de cytostatiques en clinique et ne doit pas être administré au patient tel quel.
• +Posologie usuelle
• +Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d’autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Vous trouverez plus de détails dans la littérature spécialisée.
• +En association à des préparations à base d’acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
• +Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir ci-dessous «Remarques particulières».
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4’000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100’000/mm³), en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d’un tiers, voire de moitié, ou l’intervalle sans traitement doit être prolongé.
• +Chez les patients adipeux ou si un Å“dème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
• +Pédiatrie: Il n’existe aucune étude clinique d’efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
• +Il convient d’interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Accord si l’un des symptômes suivants apparaît:
• +Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux.
• +Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3’000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80’000/mm³.
• +Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation.
• +Effets secondaires cardiaques: dysrythmies, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.
• +Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l’état de chaque patient.
• +En cas d’effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Accord.
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement doit être définie par un spécialiste en fonction du type de maladie et de son évolution.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif.
• +En cas d’utilisation simultanée de brivudine, sorivudine et analogues.
• +Mises en garde et précautions
• +En cas de traitement au Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement l’hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consultez le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• +Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et l’augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
• +Il existe aussi un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TYMS). L’expression de la TYMS est due au promoteur du gène de la TYMS. Il existe des variantes avec duplication (2R), triplement (3R), ou multiplication d’une sous-unité de paires de bases dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de répétitions (R). Chez les patients du génotype homozygote 2R/2R la probabilité d’une toxicité du degré 3-4 est 20 fois et chez les patients du génotype hétérozygote 2R/3R 6 fois plus élevée que chez les patients du type homozygote 3R/3R.
• +Interactions
• +Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d’administration simultanée de fluorouracile et d’interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
• +L’apparition d’un syndrome hémolytique urémique a été rapporté avec l’utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
• +L’association à des préparations à base d’acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
• +Le Fluorouracil Accord ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine, la sorivudine et analogues, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) car l’inhibition de cette enzyme provoque l’accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
• +Par ailleurs, il convient de respecter un délai d’au moins quatre semaines entre la fin d’un traitement à la brivudine et le début d’un traitement au Fluorouracil Accord.
• +En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celleci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• +En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.
• +Grossesse/Allaitement
• +On ignore si le fluorouracile passe le placenta. Les données existantes sont insuffisantes pour l’utilisation chez les femmes enceintes. La tératogénicité et l’embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d’études sur les animaux. En conséquence, le Fluorouracil Accord est absolument contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• +Il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d’utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
• +On ignore si le fluorouracile passe dans le lait maternel. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d’administration (injection ou perfusion) et de l’état général du patient.
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• +Les effets secondaires suivants ont été observés avec le fluorouracile:
• +Infections et infestations
• +Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l’immunosuppression).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3-4).
• +Rarement: Agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rarement: Choc anaphylactique.
• +Affections du système nerveux
• +Rarement: Ataxie, dysarthrie, nystagmus, névrite optique.
• +Très rarement: Leucoencéphalopatie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Affections psychiatriques
• +Rarement: Désorientation, euphorie, confusion.
• +Affections oculaires
• +Rarement: L’hypersécrétion lacrymale est le premier signe d’une sténose du canal lacrymal.
• +Affections cardiaques
• +Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rarement: Bronchospasmes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquemment: Diarrhées hémorragiques, diarrhées, vomissements, mucites, stomatites, nausées, anorexie (stade 3-4).
• +Rarement: Saignements, douleurs abdominales.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rarement: Lésions hépatocellulaires.
• +Très rarement: Nécrose hépatique mortelle.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquemment: Erythème palmoplantaire.
• +Fréquemment: Alopécie.
• +Rarement: Dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
• +Très rarement: Modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
• +En cas de choc anaphylactique, il convient de prendre les mesures symptomatiques habituelles.
• +La diarrhée répond généralement aux anti-diarrhéiques.
• +Il est possible d’améliorer la nausée et les vomissements par l’administration d’antiémétiques.
• +Lorsque le traitement au Fluorouracil Accord est interrompu, l’érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l’administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Surdosage
• +Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l’hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l’interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu’un traitement anti-infectieux.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01BC02
• +Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l’ADN (par l’inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d’un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d’une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d’un soulagement et d’une diminution de la douleur.
• +Pharmacocinétique
• -Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.
• -10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.
• -Nach i.v. Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.
• -Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.
• -Metabolismus
• -Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
• -Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.
• -Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.
• +Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.
• +10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.
• +Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d’autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• +Les concentrations dans les tissus tumoraux et dans le liquide céphalo-rachidien sont éventuellement plus élevées que dans le plasma.
• +Métabolisme
• +Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l’urée et l’αfluoroβ-alanine (FBAL).
• +La dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
• +La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).
• -60-90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5-20 Minuten und ist dosisabhängig.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.
• -Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.
• -Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Fluorouracil Accord soll bei Raumtemperatur (15-25°C) gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren, nicht einfrieren). Durchstechflasche im Aussenkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Nach Anbruch der Durchstechflasche soll aus mikrobiologischer Sicht die Lösung sofort verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische inuse-Stabilität der verdünnten Lösungen wurde für 24 Stunden bei 15-25°C mit Glucose 5% bzw. Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9% bei einer Fluorouracil-Konzentration von 0,98 mg/ml nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bei Lagerungstemperaturen unter 15°C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
• -Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnten als auch die verdünnten Lösungen keine Partikel enthalten.
• -Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60°C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• -Herstellung der Infusionslösung
• -Die benötigte Menge von Fluorouracil wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.
• -Handhabung von Zytostatika
• -Bei der Handhabung von Fluorouracil, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Fluorouracil bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.
• -Zulassungsnummer
• +60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d’une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d’élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Données précliniques
• +Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène, immunotoxique et embryotoxique.
• +Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit être mélangé qu’avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».
• +Incidence sur les méthodes diagnostiques
• +Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l’urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.
• +Conservation/Remarques particulières pour le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date «EXP» figurant sur l’emballage.
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur). Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• +A tenir hors de portée des enfants.
• +Après ouverture du flacon, d’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement.
• +Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracile sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25°C. D’un point de vue microbiologique et en raison de la durée d’administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pour des températures de stockage inférieures à 15°C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• +Avant l’utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60°C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +La quantité nécessaire de Fluorouracil Accord est mélangée à 250 ml de NaCI à 0,9%, ou de glucose à 5%.
• +Manipulation des cytostatiques
• +Lors de la manipulation du Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +Le Fluorouracil Accord est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 250 mg/5 ml [A].
• -1 Durchstechflasche zu 500 mg/10 ml [A].
• -1 Durchstechflasche zu 1000 mg/20 ml [A].
• -1 Durchstechflasche zu 2500 mg/50 ml [A].
• -1 Durchstechflasche zu 5000 mg/100 ml [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon 250 mg/5 ml [A].
• +1 flacon 500 mg/10 ml [A].
• +1 flacon 1000 mg/20 ml [A].
• +1 flacon 2500 mg/50 ml [A].
• +1 flacon 5000 mg/100 ml [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2008.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2008.