• -Effets secondaires gastrointestinaux: stomatite, mucite, diarrhées sévères, vomissements, ulcérations ou saignements gastro-intestinaux;
• +Effets secondaires gastrointestinaux: stomatite, mucite, diarrhées sévères, vomissements, ulcérations ou saignements gastrointestinaux;
• -Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile après la mise sur le marché. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, un coma ou une ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
• +Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), l’encéphalopathie de Wernicke) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile après la mise sur le marché. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, un coma ou une ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum et de vitamine B1. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum ou de déficit en vitamine B1, un traitement approprié doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
• -La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des décès ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des décès ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• -Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité engageant le pronostic vital voire d'issue fatale et ne doivent pas être traités par le fluorouracile (voir «Contre-indications»).
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité engageant le pronostic vital voire d'issue fatale et ne doivent pas être traités par le fluorouracile (voir «Contreindications»).
• +Une altération de la fonction rénale peut entrainer une augmentation des taux sanguins d’uracile, conduisant à un risque accru de diagnostic erroné du déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
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• -Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et un risque accru de toxicité des fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et un risque de toxicité des fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale.
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et un risque accru de toxicité des fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et un risque de toxicité des fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale. Les taux sanguins d’uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir «Recherche de déficit en DPD»).
• -Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydropyrimidine déhydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité des fluoropyrimidines est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydropyrimidine déhydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité des fluoropyrimidines est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par le fluorouracile (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -Fréquence inconnue: acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
• +Fréquence inconnue: acidose lactique, syndrome de lyse tumorale, hypertriglycéridémie, déficit en vitamine B1.
• -Fréquence inconnue: encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Fréquence inconnue: encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), encéphalopathie de Wernicke.
• -Fréquence inconnue: pneumatose intestinale.
• +Fréquence inconnue: pneumatose intestinale, entérocolite, colite (y compris la colite nécrosante).
• +Fréquence inconnue: réaction localisée provoquée par l’extravasation (douleur, gonflement, érythème).
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en αfluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminé via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en αfluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminé via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Février 2023.
• +Mars 2025.