• -Solution pour injection/ perfusion 50 mg/ml:
• +Solution pour injection/perfusion 50 mg/ml:
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l’estomac, du pancréas, du foie, de l’utérus, du col de l’utérus, des ovaires et de la vessie.
• -Posologie/Mode d’emploi
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l'estomac, du pancréas, du foie, de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires et de la vessie.
• +Posologie/Mode d'emploi
• -Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d’autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• -En association à des préparations à base d’acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
• +En association à des préparations à base d'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4’000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100’000/mm³), en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d’un tiers, voire de moitié, ou l’intervalle sans traitement doit être prolongé.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4'000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• -Pédiatrie: Il n’existe aucune étude clinique d’efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
• -Il convient d’interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Accord si l’un des symptômes suivants apparaît:
• +Pédiatrie: Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
• +Il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Fluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:
• -Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3’000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80’000/mm³.
• +Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3'000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80'000/mm³.
• -Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l’état de chaque patient.
• -En cas d’effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Accord.
• +Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l'état de chaque patient.
• +En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement par Fluorouracil Accord.
• -En cas d’utilisation simultanée de brivudine, sorivudine et analogues.
• +Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• +Fluorouracil Accord ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Accord.
• +Chez les patients présentant une absence totale connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de traitement au Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement l’hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consultez le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• -Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et l’augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
• -Il existe aussi un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TYMS). L’expression de la TYMS est due au promoteur du gène de la TYMS. Il existe des variantes avec duplication (2R), triplement (3R), ou multiplication d’une sous-unité de paires de bases dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de répétitions (R). Chez les patients du génotype homozygote 2R/2R la probabilité d’une toxicité du degré 3-4 est 20 fois et chez les patients du génotype hétérozygote 2R/3R 6 fois plus élevée que chez les patients du type homozygote 3R/3R.
• +En cas de traitement par Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consultez le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
• +Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) et l'augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
• +Il existe aussi un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TYMS). L'expression de la TYMS est due au promoteur du gène de la TYMS. Il existe des variantes avec duplication (2R), triplement (3R), ou multiplication d'une sous-unité de paires de bases dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de répétitions (R). Chez les patients du génotype homozygote 2R/2R la probabilité d'une toxicité du degré 3-4 est 20 fois et chez les patients du génotype hétérozygote 2R/3R 6 fois plus élevée que chez les patients du type homozygote 3R/3R.
• +Cardiotoxicité
• +Une cardiotoxicité a été associée au traitement par les fluoropyrimidines, notamment: infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications de l'ECG (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque d'effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.
• +Encéphalopathie
• +Des cas d'encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique et leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l'encéphalopathie sont: altération de l'état mental, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l'un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d'ammoniaque. En cas d'hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.
• +La prudence s'impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d'être exposés à un risque accru d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique.
• +Brivudine
• +La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
• +Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (comme par ex. stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à une diminution de l'activité de la DPD. Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex. les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entraîner une absence totale ou quasi-totale d'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications»). Aucune dose ne s'est avérée sûre pour les patients présentant une absence totale d'activité DPD.
• +Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque accru de toxicité sévère lorsqu'ils sont traités par le 5-fluorouracile.
• +La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d'environ 1%, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que d'autres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.
• +Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le locus du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés l'emporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence d'un schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin d'éviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l'activité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé d'effets indésirables. À l'heure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences d'une réduction de la dose en termes d'efficacité. Par conséquent, en l'absence d'une toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.
• +Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.
• +Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme d'un surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir «Surdosage»). En cas de survenue d'une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. L'arrêt permanent doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.
• +
• -Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d’administration simultanée de fluorouracile et d’interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
• -L’apparition d’un syndrome hémolytique urémique a été rapporté avec l’utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
• -L’association à des préparations à base d’acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
• -Le Fluorouracil Accord ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine, la sorivudine et analogues, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) car l’inhibition de cette enzyme provoque l’accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
• -Par ailleurs, il convient de respecter un délai d’au moins quatre semaines entre la fin d’un traitement à la brivudine et le début d’un traitement au Fluorouracil Accord.
• -En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celleci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• -En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.
• +Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
• +L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
• +L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
• +Fluorouracil Accord ne doit pas être utilisé en association avec la sorivudine et analogues, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD) car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
• +Par ailleurs, il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la sorivudine et le début d'un traitement par Fluorouracil Accord.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par Fluorouracil Accord (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celleci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.
• -On ignore si le fluorouracile passe le placenta. Les données existantes sont insuffisantes pour l’utilisation chez les femmes enceintes. La tératogénicité et l’embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d’études sur les animaux. En conséquence, le Fluorouracil Accord est absolument contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d’utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
• +On ignore si le fluorouracile passe le placenta.
• +Les données existantes sont insuffisantes pour l'utilisation chez les femmes enceintes. La tératogénicité et l'embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d'études sur les animaux. En conséquence, Fluorouracil Accord est absolument contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• +Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d’administration (injection ou perfusion) et de l’état général du patient.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• -Les effets secondaires suivants ont été observés avec le fluorouracile:
• +La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, diarrhée, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés avec le fluorouracile:
• -Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l’immunosuppression).
• +Très fréquemment: infections, septicémie.
• +Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l'immunosuppression).
• -Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3-4).
• +Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3-4), neutropénie fébrile.
• -Très rarement: Leucoencéphalopatie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Très rarement: Leucoencéphalopathie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.
• +Fréquence indéterminée: encéphalopathie hyperammoniémique.
• +
• -Rarement: L’hypersécrétion lacrymale est le premier signe d’une sténose du canal lacrymal.
• +Rarement: L'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal.
• -Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle.
• +Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle, arrêt cardiaque.
• +Fréquence indéterminée: péricardite.
• -Il est possible d’améliorer la nausée et les vomissements par l’administration d’antiémétiques.
• -Lorsque le traitement au Fluorouracil Accord est interrompu, l’érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l’administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'antiémétiques.
• +Lorsque le traitement par le fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l’hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l’interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu’un traitement anti-infectieux.
• +Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l'hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.
• -Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l’ADN (par l’inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d’un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d’une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d’un soulagement et d’une diminution de la douleur.
• +Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
• -Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d’autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• +Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
• -Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l’urée et l’αfluoroβ-alanine (FBAL).
• -La dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
• -La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).
• +Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA).
• +Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l'α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
• +La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidinedéshydrogénase (DPD).
• -60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d’une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d’élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.
• +60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Ce médicament ne doit être mélangé qu’avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».
• -Incidence sur les méthodes diagnostiques
• -Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l’urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.
• -Conservation/Remarques particulières pour le stockage
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date «EXP» figurant sur l’emballage.
• -Conserver à température ambiante (15-25°C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur). Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l'urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.
• +Stabilité/Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur). Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• -Après ouverture du flacon, d’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement.
• -Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracile sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25°C. D’un point de vue microbiologique et en raison de la durée d’administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• +Après ouverture du flacon, d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement.
• +Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracile sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• -Pour des températures de stockage inférieures à 15°C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• -Avant l’utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60°C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• +Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• -Lors de la manipulation du Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• -Le Fluorouracil Accord est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• +Lors de la manipulation de Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +Fluorouracil Accord est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• -Août 2008.
• +Septembre 2019