• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Cladribin.
• -Hilfsstoffe: Hydroxypropylbetadex (2-Hydroxypropyl-βcyclodextrin), Sorbitol, Magnesiumstearat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Tablette enthält 10 mg Cladribin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mavenclad wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Beginn und die Ãœberwachung der Therapie mit Mavenclad darf nur durch einen in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt vorgenommen werden.
• -Allgemeine Dosierungsanweisungen
• -Die empfohlene kumulative Dosis von Mavenclad beträgt 3.5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1.75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Weitere Angaben sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
• -Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr wurde nicht untersucht.
• -Die Gabe von mehr als zwei Behandlungsphasen, d.h. mehr als insgesamt vier Behandlungswochen, wird unter Berücksichtigung der sehr eingeschränkten Datenlage zur Langzeittherapie (siehe «Klinische Wirksamkeit») nicht empfohlen.
• -Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie
• -Die Lymphozytenzahl muss
• -·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 im Normalbereich liegen,
• -·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm³ betragen.
• -Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei Bedarf um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann. Dauert diese Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patient kein Mavenclad mehr erhalten.
• -Verteilung der Dosis
• -Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre. Bei bestimmten Gewichtsbereichen kann die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren. Die Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nicht untersucht.
• -Tabelle 1
• -Mavenclad-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom Patientengewicht
• -Gewichtsbereich Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
• -kg Behandlungswoche 1 Behandlungswoche 2
• -40 bis <50 40 mg (4 Tabletten) 40 mg (4 Tabletten)
• -50 bis <60 50 mg (5 Tabletten) 50 mg (5 Tabletten)
• -60 bis <70 60 mg (6 Tabletten) 60 mg (6 Tabletten)
• -70 bis <80 70 mg (7 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• -80 bis <90 80 mg (8 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• -90 bis <100 90 mg (9 Tabletten) 80 mg (8 Tabletten)
• -100 bis <110 100 mg (10 Tabletten) 90 mg (9 Tabletten)
• -110 und darüber 100 mg (10 Tabletten) 100 mg (10 Tabletten)
• +Composition
• +Principe actif: cladribine.
• +Excipients: hydroxypropylbétadex (2hydroxypropyl-β-cyclodextrine), sorbitol, stéarate de magnésium.
• -Tabelle 2 zeigt, wie sich die Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tage verteilt. Es wird empfohlen, die täglichen Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in einem zeitlichen Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Besteht die Tagesdosis aus zwei Tabletten, sind beide Tabletten zusammen als Einzeldosis einzunehmen.
• -Tabelle 2
• -Mavenclad 10 mg Tabletten pro Wochentag
• -Gesamtzahl von Tabletten pro Woche Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Mavenclad est indiqué chez les adultes dans le traitement des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente, définies par des paramètres cliniques ou l'imagerie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Mavenclad doit être instauré et supervisé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.
• +Instructions posologiques générales
• +La dose cumulée recommandée de Mavenclad est de 3.5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, l'administration se faisant sous la forme d'un cycle de traitement de 1.75 mg/kg par an. Chaque cycle est composé de 2 semaines de traitement, une semaine au début du premier mois et une semaine au début du deuxième mois de la même année de traitement. Chaque semaine de traitement est composée de 4 ou 5 jours au cours desquels le patient reçoit 10 mg ou 20 mg (un ou deux comprimé[s]) en une prise quotidienne unique, selon son poids corporel. Pour des précisions supplémentaires, voir les tableaux 1 et 2 ci-dessous.
• +Après la fin des 2 cycles de traitement, aucun traitement supplémentaire par la cladribine ne sera nécessaire au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Efficacité clinique»). La réinstauration du traitement après l'année 4 n'a pas été étudiée.
• +L'administration de plus de deux cycles de traitement – donc de plus de quatre semaines de traitement au total – est déconseillée en raison des données très limitées disponibles sur le traitement à long terme (voir «Efficacité clinique»).
• +Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement
• +Le nombre de lymphocytes doit être:
• +·normal avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
• +·d'au moins 800 cellules/mm³ avant le cycle de traitement de l'année 2 par Mavenclad.
• +Si nécessaire, le cycle de traitement de l'année 2 pourra être retardé de 6 mois au maximum, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. Si le retour à la normale nécessite plus de 6 mois, le patient ne devra plus recevoir Mavenclad.
• +Répartition de la dose
• +La répartition de la dose totale sur les 2 années de traitement est présentée dans le tableau 1. Pour certaines tranches de poids, le nombre de comprimés pourra être différent d'une semaine de traitement à la suivante. L'utilisation de cladribine par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg n'a pas été étudiée.
• +Tableau 1
• +Dose de Mavenclad par semaine de traitement selon le poids du patient au cours de chaque année de traitement
• +Tranche de poids Dose en mg (nombre de comprimés de 10 mg) par semaine de traitement
• +kg Semaine de traitement 1 Semaine de traitement 2
• +40 à <50 40 mg (4 comprimés) 40 mg (4 comprimés)
• +50 à <60 50 mg (5 comprimés) 50 mg (5 comprimés)
• +60 à <70 60 mg (6 comprimés) 60 mg (6 comprimés)
• +70 à <80 70 mg (7 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• +80 à <90 80 mg (8 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• +90 à <100 90 mg (9 comprimés) 80 mg (8 comprimés)
• +100 à <110 100 mg (10 comprimés) 90 mg (9 comprimés)
• +110 et plus 100 mg (10 comprimés) 100 mg (10 comprimés)
• +
• +Le tableau 2 montre la répartition du nombre total de comprimés par semaine de traitement au cours des différentes journées. Il est recommandé que les doses quotidiennes de cladribine, au cours de chaque semaine de traitement, soient prises à 24 heures d'intervalle, à peu près à la même heure chaque jour. Lorsque la dose quotidienne comprend deux comprimés, les deux comprimés doivent être pris simultanément.
• +Tableau 2
• +Répartition des comprimés de 10 mg de Mavenclad sur les jours de la semaine
• +Nombre total de comprimés par semaine Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5
• -Eine vergessene Dosis muss, sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäss Behandlungsplan eingenommen werden.
• -Eine vergessene Dosis darf nicht zusammen mit der nächsten geplanten Dosis am folgenden Tag eingenommen werden. Wurde eine Dosis vergessen, muss der Patient die ausgelassene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechend verlängern. Für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel, und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um zwei Tage verlängert.
• -Art der Anwendung
• -Mavenclad ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen oral mit Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Da die Tabletten keinen Filmüberzug haben, müssen sie nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort geschluckt werden. Sie dürfen nicht mit Oberflächen in Berührung kommen oder länger in der Hand gehalten werden als für die Einnahme erforderlich ist. Falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt wurde oder bei der Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde, muss der betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.
• -Bei der Handhabung der Tabletten müssen die Hände des Patienten trocken sein und danach gründlich gewaschen werden.
• -Gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel
• -Es wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Nachbeobachtung der Patienten
• -Es wird empfohlen, die Sicherheit der Patienten nach Abschluss der 2 Behandlungsjahre über mindestens 2 weitere Jahre zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den Krankheitsverlauf gemäss der lokalen klinischen Praxis und der etablierten Leitlinien zu beobachten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Lebererkrankungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.
• -Patienten mit Nierenerkrankungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -In den klinischen Studien mit oralem Cladribin wurden keine Patienten älter als 65 Jahre eingeschlossen. Deshalb ist nicht bekannt, ob diese anders auf das Arzneimittel reagieren als jüngere Patienten.
• -Bei der Anwendung von Mavenclad bei älteren Patienten wird Vorsicht empfohlen. Es ist dabei das potenziell häufigere Auftreten einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion, von Begleiterkrankungen und anderen medizinischen Behandlungen zu berücksichtigen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad bei MS-Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Mavenclad ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Cladribin oder einen der Hilfsstoffe der Tablette.
• -Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
• -Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektion (z.B. Tuberkulose oder Hepatitis).
• -Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschliesslich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung - Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie»).
• -Bestehende aktive maligne Erkrankungen.
• -Progressive multifokale Leukencephalopathie in der Vorgeschichte.
• -Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Cladribin wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
• -Aus der bisherigen Langzeitnachbeobachtung von mit Cladribin behandelten Patienten geht nicht hervor, ob das Malignomrisiko erhöht ist. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie und die Unsicherheit hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Anschlussbehandlung aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.
• -Cladribin wird als Monotherapie verabreicht.
• -Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungsphasen mit Cladribin zur Verfügung. Es dürfen nicht mehr als 2 jährliche Behandlungsphasen während 4 Jahren verabreicht werden. Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression scheint nach 2 Behandlungsphasen in den Jahren 1 und 2 mit Cladribin 3.5 mg/kg KG in den Jahren 3 und 4 erhalten zu bleiben. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn immunmodulierende oder immunsuppressive Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel»).
• -Mit Cladribin behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
• -Hämatologische Ãœberwachung
• -Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studien wurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.
• -Additive hämatologische unerwünschte Wirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden
• -·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1,
• -·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2,
• -·2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bis die Werte wieder ansteigen.
• -Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und im folgenden Unterabschnitt «Infektionen».
• -Infektionen
• -Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Latente Infektionen, einschliesslich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.
• -Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.
• -Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit Mavenclad sollte um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.
• -Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm3 sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von Mavenclad ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.
• -Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) berichtet.
• -In den klinischen Studien zu Cladribin bei MS (1976 Patienten, 8650 Patientenjahre) wurde über keinen Fall einer PML berichtet. Jedoch sollte vor Beginn der Mavenclad-Therapie, eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten). Dies wird besonders empfohlen, wenn Patienten von anderen Arzneimitteln gegen MS umgestellt werden.
• -Maligne Erkrankungen
• -Cladribin interferiert mit der DNA-Synthese und wirkt immunsuppressiv. Folglich kann das Malignitätsrisiko erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Mavenclad bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Patienten, die mit Mavenclad behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.
• -Verhütung
• -Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.
• -Bluttransfusionen
• -Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zu verhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.
• -Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel
• -Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel mit dem Risiko des Auftretens einer PML sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt «Infektionen»).
• -Patienten mit Nierenerkrankungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Lebererkrankungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.
• -Fructose-Intoleranz
• -Mavenclad enthält Sorbitol. Daher sollten Patienten mit Fructose-Intoleranz Mavenclad nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Mavenclad enthält Hydroxypropylbetadex, das möglicherweise mit anderen Arzneimitteln eine Komplexbildung eingehen und daher zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel führen kann (insbesondere Arzneimittel mit geringer Löslichkeit, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin angewendet wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten.
• -Hämatotoxische oder Immunsuppressive Arzneimittel
• -Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschliesslich Patienten, die eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich.
• -Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel
• -Die Anwendung von Mavenclad zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer Lymphopenie.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.
• -Hämatotoxische Arzneimittel
• -Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additiven hämatologischen unerwünschten Wirkungen zu rechnen, wenn Mavenclad vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z.B. Carbamazepin). In solchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.
• -Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe
• -Eine Behandlung mit Mavenclad sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens 4 bis 6 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnen werden. Während und nach der Behandlung mit Mavenclad sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermieden werden, solange die Anzahl der weissen Blutkörperchen nicht im Normalbereich liegt.
• -In vitro Daten
• -Die Verteilung von Cladribin durch biologische Membranen erfolgt mit Hilfe verschiedener Transportproteine, einschliesslich ENT1, CNT3 und BCRP.
• -Invitro-Studien zeigen, dass der Cladribin-Efflux nur in geringem Masse über Pgp erfolgt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Pgp-Inhibitoren sind nicht zu erwarten. Die möglichen Auswirkungen einer Induktion von P-gp auf die Bioverfügbarkeit von Cladribin wurden nicht formal untersucht.
• -Cladribin ist kein relevantes Substrat für Cytochrom P450-Enzyme und zeigt kein signifikantes, inhibitorisches Potential auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Es wird nicht erwartet, dass eine Hemmung dieser Enzyme oder genetische Polymorphismen (z.B. CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2C19) klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Exposition von Cladribin haben. Cladribin hat keine klinisch relevante induktive Wirkung auf die Enzyme CYP2B6 und CYP3A4.
• -Starke Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRP-Transportern
• -Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.
• -Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)- und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit, intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitoren von ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder Reserpin verändert werden. Die tatsächlichen Wirkungen im Hinblick auf mögliche Veränderungen bei der Cladribinexposition sind allerdings schwer vorhersagbar.
• -Obwohl die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung starker ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren während der 4- bis 5tägigen Behandlung mit Cladribin zu vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollten alternative Arzneimittel, die keine bzw. nur minimale Hemmwirkung auf die ENT1-, CNT3- oder BCRP-Transporter haben, in Betracht gezogen werden. Ist dies nicht möglich, wird bei Arzneimitteln, die oben genannte Wirkstoffe enthalten, die Reduzierung der Dosis auf die geringste erforderliche Dosis, sowie ein zeitlicher Abstand zwischen den Einnahmen und eine sorgfältige Ãœberwachung der Patienten empfohlen.
• -Starke Induktoren von BCRP- und Pgp-Transportern
• -Die Wirkungen von starken Induktoren der Effluxtransporter BCRP und P-Glykoprotein (Pgp) auf die Bioverfügbarkeit und Verteilung von Cladribin wurden nicht formal untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z.B. Kortikosteroide) oder Pgp-Transporter (z.B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribinexposition in Betracht zu ziehen.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Bisher ist nicht bekannt, ob Cladribin möglicherweise die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindert. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei MS-Patienten ergab, dass die Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin bei gleichzeitiger Gabe zweier 40 mg Einzeldosen Pantoprazol unverändert war.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Verhütung bei Männern und Frauen
• -Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Frauen, die während der Therapie mit Mavenclad schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.
• -Da Cladribin in die DNA-Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.
• -Schwangerschaft
• -Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Mavenclad ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Cladribin in die Muttermilch übergeht. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit Mavenclad und für 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Mavenclad hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die klinisch relevantesten unerwünschten Wirkungen, die bei MS-Patienten berichtet wurden, die in klinischen Studien über 2 Jahre Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, waren Lymphopenie und Herpes Zoster. Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm3 oder <200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in der folgenden Auflistung beschriebenen unerwünschten Wirkungen beruhen auf gepoolten Daten aus klinischen MS-Studien, in denen orales Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg angewendet wurde. Die Sicherheitsdatenbank dieser Studien umfasst 923 Patienten.
• -Den nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Oraler Herpes, dermatomaler Herpes Zoster
• -Sehr selten Tuberkulose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Lymphopenie* (24.4%)
• -Häufig Verminderung der Neutrophilenzahl**
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig Ausschlag, Alopezie
• +En cas d'oubli, la dose doit être prise dès que l'oubli est constaté, le jour même, suivant le calendrier de traitement.
• +Une dose oubliée ne doit pas être prise le lendemain avec la dose suivante prévue. Si la dose oubliée n'a pas été prise le jour de l'oubli, elle sera à prendre le lendemain et le traitement sera prolongé d'un jour en conséquence. Si deux doses consécutives sont oubliées, la même règle s'applique et la semaine de traitement devra être prolongée de deux jours.
• +Mode d'administration
• +Mavenclad est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans être croqués. Les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas.
• +Les comprimés n'étant pas pelliculés, ils doivent être avalés immédiatement dès qu'ils sont retirés de la plaquette thermoformée et ne doivent pas être laissés posés sur une surface, ni manipulés plus longuement que le temps nécessaire à la prise. Si un comprimé est posé sur une surface ou si un comprimé cassé ou fragmenté est sorti de la plaquette, la surface concernée doit être soigneusement lavée.
• +Le patient doit avoir les mains sèches lors de la manipulation des comprimés et les laver soigneusement après la prise.
• +Utilisation concomitante d'autres médicaments par voie orale
• +Il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement (voir rubrique «Interactions»).
• +Suivi des patients
• +Au terme du traitement, il est conseillé de surveiller la sécurité des patients pendant les 2 années qui suivent les 2 années de traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et d'observer l'évolution de la maladie conformément à la pratique clinique locale et aux directives établies.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh >6).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +Les études cliniques sur la cladribine par voie orale n'ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans. On ignore donc si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes.
• +En cas d'utilisation de Mavenclad chez des patients âgés, il est recommandé de procéder avec prudence, compte tenu de la fréquence potentiellement plus élevée des altérations de la fonction hépatique ou rénale, des comorbidités et de la prise d'autres médicaments.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Mavenclad dans le traitement de la SEP chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Mavenclad n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la cladribine ou à l'un des excipients du comprimé.
• +Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• +Infection sévère active, infection chronique active (p.ex. tuberculose ou hépatite).
• +Instauration du traitement par la cladribine chez les patients immunodéprimés, y compris les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur (voir rubriques «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi – Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement»).
• +Affection maligne évolutive.
• +Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• +Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +La cladribine n'est pas recommandée chez les patients dont la maladie est inactive ou stabilisée par un traitement établi.
• +À ce jour, le suivi à long terme des patients traités par la cladribine n'indique pas si le risque de tumeurs malignes est accru. Les patients doivent être informés avant l'instauration d'un traitement de ses risques et de l'incertitude existant quant au choix d'un traitement ultérieur adéquat, et doivent donner leur accord.
• +La cladribine est administrée en monothérapie.
• +On ne dispose pas encore de données suffisantes concernant un traitement de plus de 2 cycles de cladribine. Il ne faut pas administrer plus de 2 cycles annuels au cours d'une période de 4 ans. Après 2 cycles de traitement (années 1 et 2) par la cladribine à raison de 3.5 mg/kg de poids corporel, la taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap semble se maintenir au cours des années 3 et 4. L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir «Passage d'un autre traitement à la cladribine et inversement»).
• +Les patients traités par la cladribine doivent recevoir la notice d'emballage, la carte de patient et le guide du patient.
• +Surveillance hématologique
• +Le mécanisme d'action de la cladribine entraîne directement une réduction du nombre de lymphocytes. Cet effet sur le nombre de lymphocytes est dose-dépendant. Des réductions du nombre de neutrophiles, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont également été observées lors des études cliniques, bien que ces paramètres soient généralement restés dans les limites de la normale.
• +On peut s'attendre à des effets indésirables hématologiques additionnels si la cladribine est administrée avant ou simultanément à d'autres principes actifs ayant un effet sur le bilan hématologique (voir rubrique «Interactions»).
• +Le nombre de lymphocytes doit être déterminé
• +·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
• +·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 2
• +·2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.
• +Pour les décisions thérapeutiques à prendre en fonction du nombre de lymphocytes du patient, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la sous-rubrique «Infections» ci-dessous.
• +Infections
• +La cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et peut augmenter le risque d'infection. Il convient d'exclure la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active avant d'instaurer le traitement par la cladribine (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l'hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d'instaurer le traitement lors de l'année 1 et de l'année 2. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée jusqu'à ce que l'infection soit correctement traitée.
• +Chez les patients présentant une infection aiguë, le traitement par la cladribine doit également être reporté jusqu'à ce que l'infection ait été totalement contrôlée.
• +Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n'ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l'absence d'anticorps, il est recommandé de vacciner les patients avant d'instaurer le traitement par la cladribine. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace.
• +L'incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm3, une prophylaxie anti-herpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4 (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3 doivent être surveillés attentivement quant à la présence d'éventuels signes et symptômes évocateurs d'une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L'interruption ou le report du traitement par Mavenclad peuvent être envisagés jusqu'à la résolution de l'infection.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après l'administration parentérale de cladribine chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent.
• +Aucun cas de LEMP n'a été signalé dans les études cliniques sur la cladribine dans le traitement de la SEP (1976 patients, 8650 patient-années). Cependant, il convient de procéder à la réalisation d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (en général dans les 3 mois). Ceci est particulièrement recommandé chez les patients passant d'un autre traitement de la SEP à Mavenclad.
• +Affections malignes
• +La cladribine interfère avec la synthèse de l'ADN et exerce un effet immunosuppresseur. Le risque de malignités peut donc être accru. Dans les études cliniques, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas (voir «Effets indésirables»).
• +L'utilisation de Mavenclad est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive (voir «Contre-indications»). Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par Mavenclad chez des patients ayant des antécédents d'affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par Mavenclad de respecter les directives standard de dépistage des cancers.
• +Contraception
• +Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fÅ“tus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Les patients de sexe masculin doivent prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.
• +Transfusions sanguines
• +Chez les patients devant recevoir des transfusions sanguines, il est recommandé d'irradier les produits sanguins cellulaires avant l'administration afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte liée à la transfusion. Il est conseillé de consulter un hématologue.
• +Passage d'un autre traitement à cladribine et inversement
• +Chez les patients ayant été précédemment traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, le mécanisme d'action et la durée des effets de ces autres médicaments doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments de ce type sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Interactions»).
• +Lors du passage à Mavenclad après un autre traitement médicamenteux contre la SEP, une IRM de référence doit être réalisée (voir la sous-rubrique «Infections» ci-dessus).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh >6).
• +Intolérance au fructose
• +Mavenclad contient du sorbitol. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.
• +Interactions
• +Mavenclad contient de l'hydroxypropylbétadex, qui est susceptible de former des complexes avec d'autres médicaments, ce qui peut conduire à une augmentation de la biodisponibilité de ces produits (en particulier lorsqu'il s'agit de médicaments à faible solubilité; voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement.
• +Médicaments hématotoxiques ou immunosuppresseurs
• +En raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire, l'instauration d'un traitement par la cladribine est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés, notamment les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur tel que le méthotrexate, le cyclophosphamide, la ciclosporine ou l'azathioprine, ou en cas d'utilisation chronique de corticoïdes (voir rubrique «Contre-indications»).
• +L'administration d'un traitement aigu de courte durée par des corticoïdes à usage systémique est permise pendant le traitement par la cladribine.
• +Autres traitements de fond
• +L'utilisation concomitante de Mavenclad avec l'interféron bêta induit un risque accru de lymphopénie.
• +La sécurité et l'efficacité de Mavenclad en association avec d'autres traitements de fond de la SEP n'ont pas été établies. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
• +Médicaments hématotoxiques
• +En raison de la baisse du nombre de lymphocytes induit par la cladribine, on ne peut pas exclure la possibilité d'effets indésirables hématologiques additifs lors de l'administration préalable ou concomitante de Mavenclad et d'autres principes actifs modifiant le bilan hématologique (p.ex. la carbamazépine). Dans ce cas, une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée.
• +Vaccins vivants ou vivants atténués
• +En raison du risque d'infection active due aux vaccins, le traitement par Mavenclad ne doit pas être instauré dans les 4 à 6 semaines suivant l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués. L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée pendant et après le traitement par Mavenclad tant que la numération leucocytaire du patient n'est pas revenue dans les limites de la normale.
• +Données in vitro
• +La distribution de cladribine à travers les membranes biologiques est facilitée par diverses protéines de transport, notamment ENT1, CNT3 et BCRP.
• +Les études in vitro indiquent que l'efflux de cladribine n'est lié à la P-gp que de façon minime. Aucune interaction cliniquement pertinente avec les inhibiteurs de la P-gp n'est attendue. Les conséquences potentielles de l'induction de la P-gp sur la biodisponibilité de cladribine n'ont pas été formellement étudiées.
• +La cladribine n'est pas un substrat important des enzymes du cytochrome P450 et ne présente aucun potentiel significatif d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. L'inhibition de ces enzymes ou des variants liés à un polymorphisme génétique (p.ex. CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2C19) ne devrait pas avoir d'effets cliniquement significatifs sur les propriétés pharmacocinétiques de cladribine ou sur l'exposition à cette substance. La cladribine n'a aucun effet inducteur qui soit notable sur le plan clinique sur les enzymes CYP2B6 et CYP3A4.
• +Inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 et BCRP
• +Au niveau de l'absorption de la cladribine, la seule voie d'interaction concevable et cliniquement pertinente semble être celle de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou ABCG2). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal pourrait augmenter la biodisponibilité orale de cladribine et l'exposition systémique à cette substance. L'eltrombopag fait partie des inhibiteurs connus de la BCRP susceptibles de modifier la pharmacocinétique des substrats de la BCRP à hauteur de 20% in vivo.
• +Les études in vitro indiquent que la cladribine est un substrat des protéines de transport «équilibrantes» (ENT1) et «concentrantes» (CNT3) des nucléosides. Par conséquent, la biodisponibilité, la distribution intracellulaire et l'élimination rénale de la cladribine peuvent en théorie être altérées par les inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1 et CNT3 tels que le dilazep, la nifédipine, la nimodipine, le cilostazol, le sulindac ou la réserpine. Cependant, il est difficile de prévoir le résultat final en termes de modification potentielle de l'exposition à la cladribine.
• +Bien que la pertinence clinique de ces interactions ne soit pas connue, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP pendant les 4 à 5 jours de traitement par la cladribine. Si cela n'est pas possible, la sélection d'autres médicaments dotés de propriétés inhibitrices nulles ou minimes sur les transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP devra être envisagée. Si cela est également impossible, il sera recommandé de réduire au minimum requis la dose des médicaments contenant ces principes actifs, d'espacer les administrations et de surveiller étroitement l'état du patient.
• +Inducteurs puissants des transporteurs BCRP et P-gp
• +Les effets des inducteurs puissants des transporteurs d'efflux BCRP et glycoprotéine P (P-gp) sur la biodisponibilité et la distribution de cladribine n'ont pas été formellement étudiés. La diminution éventuelle de l'exposition à la cladribine doit être prise en compte en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants des transporteurs BCRP (p.ex. corticoïdes) ou P-gp (p.ex. rifampicine, millepertuis).
• +Contraceptifs hormonaux
• +À l'heure actuelle, on ignore si la cladribine réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise lors de chaque année de traitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des patients atteints de SEP a montré que la biodisponibilité de 10 mg de cladribine orale n'était pas modifiée par l'administration concomitante de deux doses unitaires de 40 mg de pantoprazole.
• +Grossesse/Allaitement
• +Contraception chez l'homme et chez la femme
• +Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 comme de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fÅ“tus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace.
• +Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Mavenclad lors de l'année 1 et de l'année 2. Pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise, une grossesse doit être évitée au moyen d'une contraception efficace. Les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise de chaque année de traitement (voir rubrique «Interactions»). Les femmes débutant une grossesse sous Mavenclad doivent arrêter le traitement.
• +La cladribine interférant avec la synthèse de l'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire (voir rubrique «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin doivent, par conséquent, prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.
• +Grossesse
• +Compte tenu des données disponibles chez l'humain avec d'autres substances inhibant la synthèse de l'ADN, la cladribine pourrait provoquer des malformations congénitales chez l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Mavenclad est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Mavenclad et pendant 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Mavenclad n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus pertinents d'un point de vue clinique qui ont été signalés chez les patients atteints de SEP ayant reçu de la cladribine à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg sur 2 ans au cours des études cliniques ont été la lymphopénie et le zona. L'incidence du zona a été plus élevée pendant la période où les patients présentaient une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm3 ou <200 cellules/mm3) que pendant les périodes où les patients ne présentaient pas de lymphopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables mentionnés dans la liste ci-dessous sont issus des données groupées des études cliniques sur la SEP au cours desquelles la cladribine orale a été utilisée en monothérapie à une dose cumulée de 3.5 mg/kg. La base de données de sécurité de ces études porte sur un total de 923 patients.
• +Les catégories de fréquence utilisées ci-après répondent aux définitions suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10)
• +Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• +Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)
• +Très rares (<1/10'000)
• +Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Infections et infestations
• +Fréquents Herpès buccal, zona touchant un dermatome.
• +Très rares Tuberculose.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents Lymphopénie* (24.4%)
• +Fréquents Baisse du nombre de neutrophiles**
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents Éruption cutanée, alopécie.
• -* enthält die Begriffe Lymphopenie und Verminderung der Lymphozytenzahl
• -** enthält die Begriffe Neutropenie und Verminderung der Neutrophilenzahl
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Lymphopenie
• -In klinischen Studien entwickelten 20% bis 25% der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1% der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4.0% bzw. 11.3% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0% bzw. 0.4% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.
• -Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Maligne Erkrankungen
• -In klinischen Studien und bei der langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3.5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet (10 Ereignisse in 3414 Patientenjahren [0.29 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) als bei Patienten, die Placebo erhielten (3 Ereignisse in 2022 Patientenjahren [0.15 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von oralem Cladribin vor. Lymphopenie ist bekanntermassen dosisabhängig (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die eine Ãœberdosis von Cladribin eingenommen haben, wird eine besonders engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.
• -Für den Fall einer Ãœberdosierung von Mavenclad ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behandlung besteht aus einer sorgfältigen Beobachtung sowie in der Einleitung geeigneter unterstützender Massnahmen. Das Absetzen von Mavenclad ist in Erwägung zu ziehen. Aufgrund der raschen und umfangreichen Verteilung sowohl intrazellulär als auch im Gewebe ist es unwahrscheinlich, dass Cladribin in grossem Umfang durch Hämodialyse eliminiert wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01BB04
• -Pharmakotherapeutische Gruppe
• -Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Purin-Analoga.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon von Desoxyadenosin. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar.
• -Anschliessend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase (DCK) und verhältnismässig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten.
• -Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T- und B-Zellen.
• -Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zur Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptose-induzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.
• -Die Pathologie der MS beruht auf einer komplexen Abfolge von Ereignissen, bei denen verschiedene Immunzellen einschliesslich autoreaktive T- und B-Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Der Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt, doch wird vermutet, dass durch seine vorwiegende Wirkung auf B- und T-Lymphozyten die Kaskade von Immunereignissen, die eine zentrale Rolle bei MS spielen, unterbrochen wird.
• -Unterschiede in der Expression von DCK und 5'-NTasen in den Immunzell-Subtypen erklären möglicherweise die unterschiedliche Empfindlichkeit der Immunzellen gegenüber Cladribin. Aufgrund dieser unterschiedlichen Expression sind Zellen des angeborenen Immunsystems weniger betroffen als Zellen des adaptiven Immunsystems.
• -Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.
• -In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm³ oder <200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis am höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.
• -In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg Körpergewicht ab der 84. Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung der medianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75% der Patienten bis Woche 144 ab der ersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).
• -Die Behandlung mit oralem Cladribin führt zu einer raschen Verringerung der zirkulierenden CD4+ und CD8+ T-Zellen. Die Reduktion der Anzahl an CD8+ T-Zellen ist weniger stark ausgeprägt und ihre Zahl normalisiert sich schneller als die Anzahl der CD4+ T-Zellen, was zu einer vorübergehend geringeren CD4/CD8 Ratio führt. Cladribin verringert die Zahl von CD19+ B-Zellen und natürlichen Killerzellen (CD16+/CD56+), deren Anzahl sich ebenfalls schneller normalisiert als die der CD4+ T-Zellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schubförmig-remittierende MS
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Cladribin wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (CLARITY) an 1326 Patienten mit schubförmig-remittierender MS beurteilt. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Verringerung der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) (primärer Endpunkt), Verlangsamung der Behinderungsprogression und Verringerung der gemessenen aktiven Läsionen im MRT.
• -Die Patienten erhielten während der 96wöchigen (2jährigen) Studienphase in 2 Behandlungsphasen entweder Placebo (n = 437) oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (n = 433) bzw. 5.25 mg/kg Körpergewicht (n = 456). Patienten, die für die kumulative Dosis von 3.5 mg/kg randomisiert worden waren, erhielten eine erste Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des ersten Jahres und eine zweite Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des zweiten Jahres. Patienten, die für die kumulative Dosis von 5.25 mg/kg randomisiert worden waren, wurden im ersten Jahr zusätzlich in Woche 9 und 13 behandelt.
• -Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87.0%) und in den Behandlungsgruppen mit 3.5 mg/kg (91.9%) bzw. 5.25 mg/kg (89.0%) Cladribin beendeten die gesamten 96 Studienwochen.
• -Die Patienten mussten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens 1 Schub aufweisen. In der gesamten Studienpopulation lag das mediane Alter bei 39 Jahren (Bereich 18 bis 65), und das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug ungefähr 2:1. Die mittlere Dauer der MS vor Einschluss in die Studie lag bei 8.7 Jahren. Die mittels erweiterter Kurtzke-Skala gemessene neurologische Behinderung (EDSS, Expanded Disability Status Scale) betrug bei Studienbeginn in allen Behandlungsgruppen im Median 3,0 (Bereich 0 bis 6.0). Mehr als zwei Drittel der Patienten hatten zu Studienbeginn noch keine Behandlung mit verlaufsmodifizierenden MS-Arzneimitteln (disease-modifying drugs, DMD) erhalten. Die übrigen Patienten waren zuvor schon entweder mit Interferon beta-1a, Interferon beta-1b, Glatirameracetat oder Natalizumab behandelt worden.
• -Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS, die 3.5 mg/kg Cladribin erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich der jährliche Schubrate, beim Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen, beim Anteil an Patienten ohne anhaltende Behinderungsprogression über 96 Wochen sowie bei der Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3
• -Klinische Ergebnisse der CLARITY-Studie (96 Wochen)
• -Parameter Placebo (n = 437) Kumulative Cladribin-Dosis
• +* comprend les termes «lymphopénie» et «nombre réduit de lymphocytes»
• +** comprend les termes «neutropénie» et «nombre réduit de neutrophiles»
• +Description de certains effets indésirables
• +Lymphopénie
• +Au cours des études cliniques, 20% à 25% des patients traités par une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine sur 2 ans en monothérapie ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4. Une lymphopénie de grade 4 a été observée chez moins de 1% des patients. La proportion la plus importante de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 a été observée 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année (4.0% et 11.3% de patients présentant une lymphopénie de grade 3 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement; 0% et 0.4% de patients présentant une lymphopénie de grade 4 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement). Chez la plupart des patients, un retour à un nombre normal de lymphocytes ou à une lymphopénie de grade 1 peut être attendu dans un délai de 9 mois.
• +Afin de réduire le risque de lymphopénie sévère, les nombres de lymphocytes doivent être mesurés avant, pendant et après le traitement par la cladribine (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et les critères requis pour l'instauration et la poursuite du traitement par la cladribine doivent être scrupuleusement respectés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Affections malignes
• +Au cours des études cliniques et du suivi à long terme des patients traités avec une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine par voie orale, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine (10 évènements rapportés pour 3414 patient-années [0.29 évènement pour 100 patient-années]) que chez les patients ayant reçu un placebo (3 évènements pour 2022 patient-années [0.15 évènement pour 100 patient-années]) (voir «Mises en garde et précautions»). Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas.
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage de cladribine orale est limitée. La lymphopénie est connue pour être dose-dépendante (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques avec une attention toute particulière chez les patients ayant été exposés à un surdosage de cladribine.
• +On ne connaît aucun antidote spécifique au surdosage en Mavenclad. Le traitement consistera à surveiller étroitement le patient et à prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées. Il pourra être nécessaire d'envisager l'arrêt de Mavenclad. En raison de la distribution intracellulaire et tissulaire rapide et importante du médicament, il est peu probable que l'hémodialyse permette d'obtenir une élimination significative de cladribine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01BB04
• +Classe pharmacothérapeutique:
• +Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La cladribine est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. La substitution chlorée au sein du noyau purique protège la cladribine contre la dégradation par l'adénosine désaminase, ce qui augmente le temps de séjour intracellulaire de la prodrogue cladribine.
• +La phosphorylation ultérieure de la cladribine en sa forme active triphosphatée, la 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (Cd-ATP), se produit essentiellement dans les lymphocytes du fait de leur teneur élevée en désoxycytidine kinase (DCK) et relativement faible en 5'-nucléotidase (5'-NTase). Une proportion élevée de la DCK par rapport à la 5'-NTase favorise l'accumulation de Cd-ATP, rendant les lymphocytes particulièrement sensibles à la mort cellulaire. La proportion de DCK par rapport à la 5'-NTase étant plus faible dans les autres cellules dérivées de la moelle osseuse, elles sont moins affectées que les lymphocytes.
• +La DCK est l'enzyme limitant le taux de conversion de la prodrogue cladribine en sa forme active triphosphatée, entraînant une déplétion sélective des lymphocytes T et B mitotiques et non mitotiques.
• +Le mécanisme d'action à l'origine de l'induction de l'apoptose par la Cd-ATP influence directement et indirectement la synthèse de l'ADN et la fonction mitochondriale. Dans les cellules mitotiques, la Cd-ATP perturbe la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et en faisant concurrence à la désoxyadénosine triphosphate pour être incorporée dans l'ADN par les ADN polymérases. Dans les cellules non mitotiques, la cladribine provoque des cassures monobrins de l'ADN, une consommation rapide du nicotinamide adénine dinucléotide, une déplétion de l'ATP et la mort cellulaire. Certains éléments indiquent que la cladribine peut également provoquer directement une apoptose dépendante et indépendante des caspases via la libération de cytochrome C et de facteur inducteur d'apoptose dans le cytosol des cellules non mitotiques.
• +La pathologie de la SEP fait intervenir une succession complexe d'évènements au sein de laquelle différents types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B autoréactifs, jouent un rôle clé. Le mécanisme par lequel la cladribine exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas entièrement élucidé, mais il semblerait que son effet prépondérant sur les lymphocytes B et T vienne interrompre la cascade d'évènements immunitaires jouant un rôle central dans la SEP.
• +Les variations des niveaux d'expression de la DCK et des 5'-NTases selon les sous-types de cellules immunitaires pourraient expliquer les différences de sensibilité des cellules immunitaires à la cladribine. En raison de ces niveaux d'expression, les cellules du système immunitaire inné sont moins affectées que les cellules du système immunitaire acquis.
• +Il a été montré que la cladribine exerce des effets durables en ciblant préférentiellement les lymphocytes et les processus auto-immuns impliqués dans la physiopathologie de la SEP.
• +Dans toutes les études, le plus fort pourcentage de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm³ ou <200 cellules/mm³) a été observé 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année, indiquant ainsi un décalage entre les concentrations plasmatiques de cladribine et l'effet hématologique maximal.
• +Dans toutes les études cliniques, on a observé à la dose cumulée proposée de 3.5 mg/kg de poids corporel une amélioration progressive des numérations médianes lymphocytaires avec un retour à la normale dès la semaine 84 après la première prise de cladribine (environ 30 semaines après la dernière prise de cladribine). Les numérations lymphocytaires étaient revenues à la normale chez plus de 75% des patients à la semaine 144 après la première prise de cladribine (environ 90 semaines après la dernière prise de cladribine).
• +Le traitement oral par la cladribine conduit à des réductions rapides des lymphocytes T CD4+ et CD8+ circulants. La réduction des lymphocytes T CD8+ est moins marquée et leur numération se normalise plus rapidement que celle des lymphocytes T CD4+, ce qui conduit à une diminution temporaire du ratio entre CD4 et CD8. La cladribine réduit les lymphocytes B CD19+ et les cellules NK (CD16+/CD56+), le retour à la normale de leur numération étant également plus rapide que celui des lymphocytes T CD4+.
• +Efficacité clinique
• +SEP récurrente-rémittente
• +L'efficacité et la sécurité de la cladribine orale ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CLARITY) menée chez 1326 patients atteints de SEP récurrente-rémittente. L'étude avait pour objectifs d'évaluer l'efficacité de la cladribine par comparaison au placebo en termes de diminution du taux annualisé de poussées (TAP) (critère d'évaluation primaire), de ralentissement de la progression du handicap et de réduction des lésions actives mesurées à l'IRM.
• +Les patients ont reçu soit le placebo (n = 437) soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg (n = 433) ou de 5.25 mg/kg de poids corporel (n = 456) de cladribine pendant les 96 semaines (2 ans) de la période d'étude avec 2 cycles de traitement. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 3.5 mg/kg ont reçu un premier cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la première année et un deuxième cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la deuxième année. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 5.25 mg/kg ont reçu un traitement supplémentaire les semaines 9 et 13 de la première année.
• +La majorité des patients du groupe placebo (87.0%) et des groupes cladribine à 3.5 mg/kg (91.9%) et à 5.25 mg/kg (89.0%) ont terminé la période totale de 96 semaines de l'étude.
• +Les patients devaient avoir eu au moins 1 poussée au cours des 12 mois précédents. Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 65 ans) et le ratio femmes/hommes était de 2 femmes pour 1 homme. La durée moyenne de la SEP avant l'inclusion dans l'étude était de 8.7 ans. Le niveau médian de handicap neurologique initial mesuré sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke dans l'ensemble des groupes de traitement était de 3.0 (intervalle: 0 à 6.0). Plus des deux tiers des patients de l'étude n'avaient jamais reçu de traitement de fond (DMD, disease-modifying drugs) de la SEP. Les autres avaient été traités précédemment par l'interféron bêta-1a, l'interféron bêta-1b, l'acétate de glatiramère ou le natalizumab.
• +Chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant reçu 3.5 mg/kg de cladribine, une amélioration significative du taux annualisé de poussées, du pourcentage de patients sans poussée sur 96 semaines, du pourcentage de patients sans progression persistante du handicap sur 96 semaines et du délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS a été observée par comparaison au placebo (voir tableau 3).
• +Tableau 3
• +Résultats cliniques de l'étude CLARITY (96 semaines)
• +Paramètre Placebo (n = 437) Dose cumulée de cladribine
• -Jährliche Schubrate (95% -KI) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14* (0.12, 0.17) p <0.001 0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
• -Relative Verringerung (Cladribin vs. Placebo) 57.6% 54.5%
• -Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen 60.9% 79.7% 78.9%
• -Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression, 10. Perzentil (Monate) 10.8 13.6 13.6
• -Hazard Ratio (95% -KI) 0.67 (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69 (0.49, 0.96) p = 0.026
• +Taux annualisé de poussées (IC à 95%) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14 (0.12, 0.17) p <0.001 0.15 (0.12, 0.17) p <0.001
• +Réduction relative (cladribine versus placebo) 57.6% 54.5%
• +Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines 60.9% 79.7% 78.9%
• +Délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS, 10e percentile (mois) 10.8 13.6 13.6
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0.67 (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69 (0.49, 0.96) p = 0.026
• -* gegenüber Placebo
• -Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3.5 mg/kg gegenüber Placebo hinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1-Gd+-Läsionen, aktiver T2-Läsionen sowie kombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1-Gd+-Läsionen um 86% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.12 bzw. 0.91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2-Läsionen um 73% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.38 bzw. 1.43) sowie eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74% je Patient und Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.43 bzw. 1.72) (p <0.001 für alle 3 MRT-Befunde).
• -Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progression ergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47% unter 3.5 mg/kg Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0.53; 95%-KI [0.36; 0.79]; p <0.05). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter 3.5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• -Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinisch relevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44.9% in der Gruppe unter 5.25 mg/kg vs. 25.6% in der Gruppe unter 3.5 mg/kg) assoziiert.
• -Patienten, die die CLARITY-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der CLARITY-Verlängerungsstudie teilnehmen. Im Rahmen dieser Verlängerungsstudie erhielten 806 Patienten innerhalb der 96wöchigen Studienphase entweder Placebo oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (das Behandlungsregime war mit dem der CLARITY-Studie vergleichbar). Das primäre Studienziel war die Sicherheit, während die Wirksamkeitsendpunkte explorativ waren.
• -Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression bei Patienten, die über 2 Jahre eine Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, blieb in den Jahren 3 und 4 erhalten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität
• -Post-hoc-Subgruppen-Analysen zur Wirksamkeit wurden bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität durchgeführt, die mit oralem Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg behandelt wurden. Darunter waren
• -·Patienten mit einem Schub im vorausgegangenen Jahr und mindestens einer T1-Gd+-Läsion bzw. 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen DMDs,
• -·Patienten mit 2 Schüben oder mehr im vorausgegangenen Jahr, unabhängig davon, ob sie mit einer DMD behandelt wurden oder nicht.
• -Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0.16 bis 0.18 in der Cladribin-Gruppe und von 0.47 bis 0.50 in der Placebogruppe (p <0.0001). Verglichen mit der Gesamtbevölkerung wurde ein grösserer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monate anhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogression um 82% verringerte (Hazard Ratio = 0.18; 95%-KI [0.07; 0.47]). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während es in den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• -Pharmakokinetik
• -Cladribin ist ein Prodrug und muss intrazellulär phosphoryliert werden, um biologisch aktiv zu werden. Die Pharmakokinetik von Cladribin wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei MS-Patienten und Patienten mit malignen Erkrankungen sowie in Invitro-Systemen untersucht.
• +* par rapport au placebo
• +Par ailleurs, sur l'ensemble des 96 semaines de l'étude, l'effet de la cladribine à la dose de 3.5 mg/kg a été supérieur à celui du placebo, et ce de manière statistiquement significative, sur le nombre et la réduction relative des lésions Gd+ en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par l'IRM cérébrale. Par comparaison au groupe sous placebo, les patients traités par la cladribine ont présenté une réduction relative de 86% du nombre moyen de lésions Gd+ en T1 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.12 et 0.91), une réduction relative de 73% du nombre moyen de lésions actives en T2 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.38 et 1.43) et une réduction relative de 74% du nombre moyen de lésions uniques combinées par patient par scanner (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.43 et 1.72) (p <0.001 pour les 3 résultats de l'IRM).
• +Une analyse post hoc du délai avant progression du score EDSS confirmée persistant 6 mois a montré une réduction de 47% du risque de progression du handicap dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg par comparaison au placebo (hazard ratio = 0.53; IC à 95%: 0.36-0.79; p <0.05); le 10e percentile a été atteint au bout de 245 jours dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la période de l'étude dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg.
• +Comme montré dans le tableau 3 ci-dessus, des doses cumulées supérieures n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif sur le plan clinique, mais ont été associées à une incidence plus importante de lymphopénies de grade ≥3 (44.9% dans le groupe traité à 5.25 mg/kg contre 25.6% dans le groupe traité à 3.5 mg/kg).
• +Les patients ayant terminé l'étude CLARITY pouvaient être recrutés dans l'étude d'extension CLARITY. Au cours de cette étude d'extension, 806 patients ont reçu soit le placebo soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine (selon un schéma thérapeutique similaire à celui utilisé dans l'étude CLARITY) sur une période d'étude de 96 semaines. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la tolérance, les critères d'évaluation de l'efficacité étant exploratoires.
• +La taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap chez les patients ayant reçu la dose de 3.5 mg/kg sur 2 ans a été maintenue au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Efficacité chez les patients présentant une maladie très active
• +Des analyses post hoc de l'efficacité ont été réalisées chez un sous-groupe de patients présentant une maladie très active et traités par cladribine orale à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg. Les patients évalués comprenaient:
• +·ceux ayant présenté 1 poussée au cours de l'année précédente et ayant présenté au moins 1 lésion Gd+ en T1 ou 9 lésions ou plus en T2 alors qu'ils recevaient d'autres traitements de fond,
• +·ceux ayant présenté 2 poussées ou plus au cours de l'année précédente, qu'ils aient été ou non sous traitement de fond.
• +L'analyse des données de l'étude CLARITY a mis en évidence un effet constant du traitement sur les poussées, le taux annualisé de poussées ayant été compris entre 0.16 et 0.18 dans les groupes cladribine et entre 0.47 et 0.50 dans le groupe placebo (p <0.0001). Par rapport à la population générale, un effet plus important sur le délai avant la progression du handicap persistant 6 mois a été observé, la cladribine ayant réduit le risque de progression du handicap de 82% (hazard ratio = 0.18; IC à 95% [0.07; 0.47]). Le 10e percentile pour la progression du handicap a été atteint dans les semaines 16 à 23 dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la durée de l'étude dans les groupes traités par la cladribine.
• +Pharmacocinétique
• +La cladribine est une prodrogue qui doit être phosphorylée au niveau intracellulaire pour devenir biologiquement active. La pharmacocinétique de la cladribine a été étudiée après administration orale et intraveineuse chez des patients atteints de SEP et des patients atteints de cancers, ainsi que dans des systèmes in vitro.
• -Cladribin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Einnahme von 10 mg Cladribin führte zu einer mittleren Cmax von Cladribin in einem Bereich von 22 bis 29 ng/ml und einer entsprechenden mittleren AUC in einem Bereich von 80 bis 101 ng•h/ml (arithmetische Mittelwerte aus verschiedenen Studien).
• -Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0.5 h (Bereich 0.5 bis 1.5 h). Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane Tmax 1.5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29% vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die absolute Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40%.
• +Après administration orale, la cladribine est rapidement absorbée. L'administration de 10 mg de cladribine a abouti à une Cmax moyenne de cladribine comprise entre 22 et 29 ng/ml et à une ASC moyenne correspondante comprise entre 80 et 101 ng•h/ml (moyennes arithmétiques issues de différentes études).
• +Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le Tmax médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (Tmax médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la Cmax a été réduite de 29% (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40%.
• -Das Verteilungsvolumen ist gross, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.
• -Cladribin hat das Potenzial, die Bluthirnschranke zu überwinden. In einer kleinen Studie an Krebspatienten betrug das Konzentrationsverhältnis von Zerebrospinalflüssigkeit/Plasma ungefähr 0.25.
• -Cladribin und/oder seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich in grossem Umfang in humanen Lymphozyten an und verbleiben dort. In vitro lagen die Verhältniszahlen von intra- zu extrazellulärer Anreicherung bereits 1 Stunde nach einer Cladribinexposition bei etwa 30 bis 40.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und Urin. Der Metabolit 2-Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar, so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤3% der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metaboliten konnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.
• -In hepatischen Invitro-Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribin beobachtet (mindestens 90% waren unverändertes Cladribin).
• -Nach Eintritt in die Zielzelle wird Cladribin durch DCK (in den Mitochondrien auch durch Deoxyguanosinkinase) zu Cladribinmonophosphat (Cd-AMP) phosphoryliert. Cd-AMP wird weiter zu Cladribindiphosphat (Cd-ADP) und Cladribintriphosphat (Cd-ATP) phosphoryliert. Die Dephosphorylierung und Deaktivierung von Cd-AMP wird durch die zytoplasmatische 5'-NTase katalysiert. In einer Studie zur intrazellulären Pharmakokinetik von Cd-AMP und Cd-ATP bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie waren die Spiegel von Cd-ATP etwa halb so hoch wie die von Cd-AMP.
• -Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd-AMP lag bei 15 h. Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd-ATP lag bei 10 h.
• -Elimination
• -Basierend auf gepoolten populationspharmakokinetischen Daten verschiedener Studien betragen die medianen Werte der Elimination 22.2 l/h für die renale Clearance und 23.4 l/h für die nicht-renale Clearance. Die renale Clearance war grösser als die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive renale tubuläre Sekretion von Cladribin hindeutet.
• -Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50%) besteht aus einer vernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilung und aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd-ATP) in das intrazelluläre Ziel-Kompartiment (d.h. in die Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd-ATP entsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.
• -Bei einem typischen Patienten aus der populationspharmakokinetischen Analyse liegt die geschätzte terminale Halbwertszeit von Cladribin bei ungefähr 1 Tag. Da Cladribin bei einmal täglicher Gabe nicht akkumuliert, handelt es sich dabei nicht um die pharmakokinetisch relevante Halbwertszeit.
• -Dosis- und Zeitabhängigkeit
• -Nach oraler Anwendung von Cladribin in einem Dosisbereich von 3 bis 20 mg stiegen Cmax und AUC dosisproportional an.
• -Es liegen keine Hinweise vor, dass sich die Pharmakokinetik von Cladribin nach wiederholter Gabe zeitabhängig verändert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Cladribin bei älteren oder pädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt.
• -Eine populationskinetische Analyse zeigte keinen Einfluss des Alters (Bereich 18 bis 65 Jahre) oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Cladribin.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25% führt.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Rolle der Leberfunktion für die Elimination von Cladribin wird als vernachlässigbar eingeschätzt.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigten ausser den Befunden, die auf Grundlage des Wirkmechanismus von Cladribin zu erwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Die nach wiederholter parenteraler subkutaner [s.c.] oder intravenöser [i.v.] Anwendung von Cladribine bis zu einem Jahr bei Mäusen und Affen identifizierten primären Zielorgane waren Zellen und Gewebe/Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems. Die Umkehrbarkeit der Wirkungen auf diese Gewebe wurde nach Absetzen der Behandlung festgestellt. Bei oraler Gabe induzierte Cladribin bei Mäusen hämatologische Veränderungen und bei Affen lediglich einen Trend hin zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Ausserdem induzierte Cladribin unabhängig von der Art der Anwendung Wirkungen auf die Hoden und die Nieren (regenerationsfähige Tubulusveränderungen und kortikale Fibrose oder Sklerose) bei Mäusen. Nach längerer s.c. Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin wurden bei Affen Veränderungen der Nieren (Karyomegalie des tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung) des Gastrointestinaltrakts (Schleimhautatrophie) und der Hoden beobachtet.
• -Mutagenität
• -Cladribin wird in DNA-Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration, die das 17-Fache der erwarteten klinischen Cmax betrug, klastogen und verursachte Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine Invivo-Klastogenität bei Mäusen wurde auch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22monatigen Langzeitstudie bei subkutaner Anwendung an Mäusen und einer 26wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen Mäusen untersucht.
• -·In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von 10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten (ausser Tumoren in den Harderschen Drüsen, überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werden als nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren anatomischen Strukturen aufweisen.
• -·In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an TgrasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosen bis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem 25-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen). Der Vergleich der kumulativen Exposition von Mäusen mit der hochgerechneten kumulativen Exposition von Patienten, die 3.5 mg Cladribin pro kg Körpergewicht gemäss dem vorgeschlagenen Behandlungsregime von Cladribin über 2 Jahre einnehmen, ergab eine noch höhere Differenz (43-Faches der erwarteten Exposition beim Menschen).
• -Cladribin wurde ausserdem in einer 1jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht. In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine Tumoren beobachtet.
• -Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdaten von Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikos beim Menschen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder die allgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tiere behandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sich differenzierender Spermazellen nicht auszuschliessen.
• -Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und eine reversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Eine histologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.
• -Fertilität
• -Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet. Die Wirkung von Cladribin auf die männliche Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Entsorgung
• -Cladribin ist eine zytotoxische Substanz. Bei der Entsorgung von nicht verwendetem Arzneimittel oder Abfallmaterial sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20% et est indépendant de la concentration plasmatique.
• +La cladribine peut franchir la barrière hémato-encéphalique. Une petite étude menée chez des patients atteints de cancer a montré un ratio d'environ 0.25 entre les concentrations dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma.
• +La cladribine et/ou ses métabolites phosphorylés font l'objet d'une accumulation et d'une rétention importantes dans les lymphocytes humains. In vitro, des ratios d'environ 30 à 40 entre l'accumulation intracellulaire et extracellulaire ont été constatés 1 heure seulement après l'exposition à la cladribine.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3% de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.
• +Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90%).
• +Une fois entrée dans les cellules cibles, la cladribine est phosphorylée en cladribine monophosphate (Cd-AMP) par la DCK (mais également par la désoxyguanosine kinase dans les mitochondries). La Cd-AMP est à nouveau phosphorylée en cladribine diphosphate (Cd-ADP) et triphosphate (Cd-ATP). La déphosphorylation et la désactivation de la Cd-AMP sont catalysées par la 5'-NTase cytoplasmique. Lors d'une étude sur les propriétés pharmacocinétiques intracellulaires de la Cd-AMP et de la Cd-ATP chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique, le taux de Cd-ATP a été équivalent à approximativement la moitié du taux de Cd-AMP.
• +La demi-vie intracellulaire de la Cd-AMP a été de 15 h. La demi-vie intracellulaire de la Cd-ATP a été de 10 h.
• +Élimination
• +D'après les données groupées de pharmacocinétique de population issues de diverses études, les valeurs médianes d'élimination ont été de 22.2 l/h pour la clairance rénale et de 23.4 l/h pour la clairance non rénale. La clairance rénale a dépassé le taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion tubulaire rénale active de la cladribine.
• +La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50%) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules.
• +D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.
• +Dépendance de la dose et du temps
• +Après administration orale de cladribine à des doses comprises entre 3 et 20 mg, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.
• +Rien n'indique que la pharmacocinétique de cladribine soit susceptible de changer en fonction du temps après administration répétée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la cladribine chez les patients âgés ou chez les patients pédiatriques atteints de SEP, ni chez les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Une analyse cinétique de population n'a fait apparaître aucun effet de l'âge (intervalle: 18 à 65 ans) ou du sexe sur la pharmacocinétique de la cladribine.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25% de l'exposition.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine est considéré comme négligeable.
• +Données précliniques
• +L'évaluation pharmacologique et toxicologique préclinique de la sécurité de la cladribine dans des expérimentations animales appropriées pour évaluer la sécurité de la cladribine n'a pas donné lieu à des observations significatives en dehors de ce qui était attendu d'après le mécanisme d'action pharmacologique de la cladribine. Les organes cibles primaires identifiés après l'administration de doses répétées par voie parentérale [sous-cutanée, s.c.] ou intraveineuse [i.v.] sur une période allant jusqu'à 1 an chez des souris et des singes étaient des cellules et tissus/organes du système lymphoïde et du système hématopoïétique. Les effets sur ces tissus ont été réversibles après l'arrêt du traitement. La cladribine administrée par voie orale a provoqué des anomalies hématologiques chez la souris, mais seulement une tendance à la diminution du nombre de lymphocytes chez le singe. Par ailleurs, la cladribine a induit indépendamment du mode d'administration des effets sur les testicules et les reins (modifications tubulaires capables de se régénérer et fibrose ou sclérose corticale) chez la souris. Après une administration s.c. plus longue (14 cycles) de cladribine chez des singes, on a observé des anomalies des reins (caryomégalie des cellules épithéliales tubulaires), des glandes surrénales (atrophie du cortex et réduction de la vacuolisation), du tractus gastro-intestinal (atrophie de la muqueuse) et des testicules.
• +Mutagénicité
• +La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN. La cladribine n'a pas induit de mutation de gènes dans des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères mais s'est avérée clastogène, provoquant des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro à une concentration qui était 17 fois supérieure à la Cmax clinique attendue. In vivo, une clastogénicité chez la souris a été décelée à 10 mg/kg, qui était la plus faible dose testée.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel cancérogène de la cladribine a été évalué dans le cadre d'une étude à long terme de 22 mois avec administration sous-cutanée chez la souris et dans le cadre d'une étude à court terme de 26 semaines avec administration par voie orale chez la souris transgénique.
• +·Lors des l'étude à long terme de carcinogénicité chez la souris, il s'est avéré que la plus haute dose utilisée, de 10 mg/kg (ce qui équivaut à environ 16 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine), était génotoxique dans le test du micronoyau chez la souris. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs (à l'exception des tumeurs de la glande de Harder, principalement des adénomes) n'a été observée chez la souris. Les tumeurs de la glande de Harder ne sont pas considérées comme significatives sur le plan clinique dans la mesure où l'être humain ne possède pas de structure anatomique comparable.
• +·L'étude à court terme de carcinogénicité chez la souris Tg rasH2 n'a révélé aucune augmentation liée à cladribine de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs aux doses testées allant jusqu'à 30 mg/kg par jour (ce qui équivaut à environ 25 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine). La comparaison entre l'exposition cumulée chez la souris et l'exposition cumulée extrapolée chez les patients prenant 3.5 mg de cladribine par kg de poids corporel conformément au schéma thérapeutique proposé de 2 ans a mis en évidence une différence encore plus grande (43 fois l'exposition attendue chez l'homme).
• +La cladribine a également été évaluée lors d'une étude d'une année chez le singe, en administration sous-cutanée. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs et aucune tumeur n'ont été observées lors de cette étude.
• +En dépit du caractère potentiellement génotoxique de la cladribine, les données à long terme obtenues chez la souris et le singe n'ont pas mis en évidence une augmentation significative du risque de carcinogénicité chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Bien qu'aucun effet sur la fertilité des femelles, les fonctions de reproduction ou les performances générales de la progéniture n'ait été observé, la cladribine s'est toutefois montrée embryolétale lorsqu'elle a été administrée à des souris gravides et elle a été tératogène chez la souris (y compris après traitement des mâles uniquement) et le lapin. Les effets embryolétaux et tératogènes observés sont cohérents avec les mécanismes pharmacologiques de la cladribine. Lors d'une étude sur la fertilité des souris mâles, des malformations fÅ“tales avec des anomalies de développement de certaines portions au niveau des extrémités distales de l'humérus et/ou du fémur ont été observées. L'incidence des anomalies fÅ“tales constatées chez les souris de cette étude était du même ordre que l'incidence spontanée de l'amélie et de la phocomélie chez cette souche de souris. Cependant, étant donné la génotoxicité de la cladribine, des effets liés à l'altération génétique potentielle des spermatozoïdes en cours de différenciation chez les mâles ne peuvent être exclus.
• +La cladribine n'a pas affecté la fertilité des souris mâles, mais les effets testiculaires observés étaient une réduction de la masse des testicules et une augmentation du nombre de spermatozoïdes dépourvus de motilité. Une dégénérescence testiculaire et une réduction réversible du nombre de spermatozoïdes présentant une motilité progressive rapide ont également été observées chez le singe. Au niveau histologique, une dégénérescence testiculaire n'a été observée que chez un seul singe mâle dans une étude de toxicité sur un an avec administration sous-cutanée.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction de la progéniture n'a été observé chez la souris. En revanche, des effets sur les testicules des souris et des singes ont été observés. Les effets de la cladribine sur la fertilité masculine humaine sont inconnus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Élimination des déchets
• +La cladribine est une substance cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux directives relatives aux cytostatiques.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrössen mit 1, 4 und 6 Tabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîtes de 1, 4 ou 6 comprimé(s) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2019.