• -Excipients: hydroxypropylbétadex (2hydroxypropyl-β-cyclodextrine), sorbitol, stéarate de magnésium.
• +Excipients: hydroxypropylbétadex (2hydroxypropyl-βcyclodextrine), sorbitol, stéarate de magnésium.
• -Tableau 1
• -Dose de Mavenclad par semaine de traitement selon le poids du patient au cours de chaque année de traitement
• +Tableau 1 Dose de Mavenclad par semaine de traitement selon le poids du patient au cours de chaque année de traitement
• -40 à <50 40 mg (4 comprimés) 40 mg (4 comprimés)
• -50 à <60 50 mg (5 comprimés) 50 mg (5 comprimés)
• -60 à <70 60 mg (6 comprimés) 60 mg (6 comprimés)
• -70 à <80 70 mg (7 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• -80 à <90 80 mg (8 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• -90 à <100 90 mg (9 comprimés) 80 mg (8 comprimés)
• -100 à <110 100 mg (10 comprimés) 90 mg (9 comprimés)
• +40 à < 50 40 mg (4 comprimés) 40 mg (4 comprimés)
• +50 à < 60 50 mg (5 comprimés) 50 mg (5 comprimés)
• +60 à < 70 60 mg (6 comprimés) 60 mg (6 comprimés)
• +70 à < 80 70 mg (7 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• +80 à < 90 80 mg (8 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
• +90 à < 100 90 mg (9 comprimés) 80 mg (8 comprimés)
• +100 à < 110 100 mg (10 comprimés) 90 mg (9 comprimés)
• -Tableau 2
• -Répartition des comprimés de 10 mg de Mavenclad sur les jours de la semaine
• +Tableau 2 Répartition des comprimés de 10 mg de Mavenclad sur les jours de la semaine
• -Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh >6).
• +Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6).
• +Fonction hépatique
• +Les taux sériques d'aminotransférase, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et les paramètres de coagulation (par ex. aPTT et INR) doivent être déterminés avant le début de la première et de la deuxième semaine de traitement de l'année 1, deux mois après le début du traitement de l'année 1 et avant la première semaine de traitement de l'année 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Fonction hépatique
• +Des lésions hépatiques, y compris des cas graves, ont été rapportées chez des patients traités par Mavenclad, en particulier en cas d'antécédents de tests hépatiques anormaux et/ou de traitement concomitant ou antérieur par des médicaments présentant une toxicité hépatique connue, tels que l'isoniazide ou la méthylprednisolone. L'intervalle de temps entre la détérioration de la fonction hépatique et le début du traitement par Mavenclad était variable, mais dans la plupart des cas, les changements sont apparus dans les quatre à huit semaines suivant le début du traitement.
• +Il est donc recommandé de déterminer les taux sériques d'aminotransférase, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et les paramètres de coagulation (par ex. aPTT et INR) des patients avant le début de la première et de la deuxième semaine de traitement de l'année 1, deux mois après le début du traitement de l'année 1 et avant la première semaine de traitement de l'année 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Si un patient présente des signes cliniques, y compris des élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique (par ex. nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou ictère et/ou urine foncée), il convient de procéder rapidement à des examens cliniques et analyses de laboratoire plus poussés à la recherche d'un dysfonctionnement hépatique et, le cas échéant, d'interrompre ou arrêter le traitement par Mavenclad.
• +Patients présentant des maladies hépatiques
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
• +Bien que la fonction hépatique ait une importance considérée comme négligeable dans l'élimination de la cladribine (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6) en raison du manque d'expérience dans cette population. Les patients ayant des antécédents connus de valeurs hépatiques anormales doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et de laboratoire renforcée pendant le traitement par Mavenclad, car un risque accru d'effets indésirables hépatiques a été observé dans ces cas.
• -Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh >6).
• -L'administration d'un traitement aigu de courte durée par des corticoïdes à usage systémique est permise pendant le traitement par la cladribine.
• +L'administration d'un traitement aigu de courte durée par des corticoïdes à usage systémique est permise pendant le traitement par la cladribine. Surveiller les effets indésirables hépatiques en cas de corticothérapie (voir Mises en garde et précautions - Fonction hépatique).
• -Au niveau de l'absorption de la cladribine, la seule voie d'interaction concevable et cliniquement pertinente semble être celle de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou ABCG2). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal pourrait augmenter la biodisponibilité orale de cladribine et l'exposition systémique à cette substance. L'eltrombopag fait partie des inhibiteurs connus de la BCRP susceptibles de modifier la pharmacocinétique des substrats de la BCRP à hauteur de 20% in vivo.
• +Au niveau de l'absorption de la cladribine, la seule voie d'interaction concevable et cliniquement pertinente semble être celle de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou ABCG2). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal pourrait augmenter la biodisponibilité orale de cladribine et l'exposition systémique à cette substance. L'eltrombopag fait partie des inhibiteurs connus de la BCRP susceptibles de modifier la pharmacocinétique des substrats de la BCRP à hauteur de 20 % in vivo.
• -À l'heure actuelle, on ignore si la cladribine réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise lors de chaque année de traitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +À l'heure actuelle, on ignore si la cladribine réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise lors de chaque année de traitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables les plus pertinents d'un point de vue clinique qui ont été signalés chez les patients atteints de SEP ayant reçu de la cladribine à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg sur 2 ans au cours des études cliniques ont été la lymphopénie et le zona. L'incidence du zona a été plus élevée pendant la période où les patients présentaient une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm3 ou <200 cellules/mm3) que pendant les périodes où les patients ne présentaient pas de lymphopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables les plus pertinents d'un point de vue clinique qui ont été signalés chez les patients atteints de SEP ayant reçu de la cladribine à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg sur 2 ans au cours des études cliniques ont été la lymphopénie et le zona. L'incidence du zona a été plus élevée pendant la période où les patients présentaient une lymphopénie de grade 3 ou 4 (< 500 à 200 cellules/mm3 ou < 200 cellules/mm3) que pendant les périodes où les patients ne présentaient pas de lymphopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents (≥1/100 à <1/10)
• -Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• -Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)
• -Très rares (<1/10'000)
• +Fréquents (≥1/100 à < 1/10)
• +Occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100)
• +Rares (≥1/10'000 à < 1/1'000)
• +Très rares (< 1/10'000)
• -Fréquents Herpès buccal, zona touchant un dermatome.
• -Très rares Tuberculose.
• +Fréquents Herpès buccal, zona touchant un dermatome
• +Très rares Tuberculose
• -Très fréquents Lymphopénie* (24.4%)
• -
• +Très fréquents Lymphopénie* (24.4 %)
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquence inconnue Trouble de la fonction hépatique***
• +
• -Fréquents Éruption cutanée, alopécie.
• +Fréquents Éruption cutanée, alopécie
• +*** effets indésirables observés durant la phase post-commercialisation
• -Au cours des études cliniques, 20% à 25% des patients traités par une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine sur 2 ans en monothérapie ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4. Une lymphopénie de grade 4 a été observée chez moins de 1% des patients. La proportion la plus importante de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 a été observée 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année (4.0% et 11.3% de patients présentant une lymphopénie de grade 3 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement; 0% et 0.4% de patients présentant une lymphopénie de grade 4 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement). Chez la plupart des patients, un retour à un nombre normal de lymphocytes ou à une lymphopénie de grade 1 peut être attendu dans un délai de 9 mois.
• +Au cours des études cliniques, 20 % à 25 % des patients traités par une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine sur 2 ans en monothérapie ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4. Une lymphopénie de grade 4 a été observée chez moins de 1 % des patients. La proportion la plus importante de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 a été observée 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année (4.0 % et 11.3 % de patients présentant une lymphopénie de grade 3 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement; 0 % et 0.4 % de patients présentant une lymphopénie de grade 4 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement). Chez la plupart des patients, un retour à un nombre normal de lymphocytes ou à une lymphopénie de grade 1 peut être attendu dans un délai de 9 mois.
• +Effets indésirables observés durant la phase post-commercialisation
• +Fonction hépatique
• +Après la commercialisation, des cas de lésions hépatiques, incluant une hépatite symptomatique et des augmentations principalement transitoires des transaminases et de la bilirubine, ont été observés, à une fréquence inconnue, en lien avec l'administration de Mavenclad, en particulier chez des patients présentant une maladie hépatique connue et/ou des épisodes antérieurs de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse associées à d'autres médicaments.
• +
• -Code ATC: L04AA40
• -Classe pharmacothérapeutique:
• +Code ATC
• +L04AA40
• +Classe pharmacothérapeutique
• -Dans toutes les études, le plus fort pourcentage de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm³ ou <200 cellules/mm³) a été observé 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année, indiquant ainsi un décalage entre les concentrations plasmatiques de cladribine et l'effet hématologique maximal.
• -Dans toutes les études cliniques, on a observé à la dose cumulée proposée de 3.5 mg/kg de poids corporel une amélioration progressive des numérations médianes lymphocytaires avec un retour à la normale dès la semaine 84 après la première prise de cladribine (environ 30 semaines après la dernière prise de cladribine). Les numérations lymphocytaires étaient revenues à la normale chez plus de 75% des patients à la semaine 144 après la première prise de cladribine (environ 90 semaines après la dernière prise de cladribine).
• +Dans toutes les études, le plus fort pourcentage de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 (< 500 à 200 cellules/mm³ ou < 200 cellules/mm³) a été observé 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année, indiquant ainsi un décalage entre les concentrations plasmatiques de cladribine et l'effet hématologique maximal.
• +Dans toutes les études cliniques, on a observé à la dose cumulée proposée de 3.5 mg/kg de poids corporel une amélioration progressive des numérations médianes lymphocytaires avec un retour à la normale dès la semaine 84 après la première prise de cladribine (environ 30 semaines après la dernière prise de cladribine). Les numérations lymphocytaires étaient revenues à la normale chez plus de 75 % des patients à la semaine 144 après la première prise de cladribine (environ 90 semaines après la dernière prise de cladribine).
• -La majorité des patients du groupe placebo (87.0%) et des groupes cladribine à 3.5 mg/kg (91.9%) et à 5.25 mg/kg (89.0%) ont terminé la période totale de 96 semaines de l'étude.
• -Les patients devaient avoir eu au moins 1 poussée au cours des 12 mois précédents. Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 65 ans) et le ratio femmes/hommes était de 2 femmes pour 1 homme. La durée moyenne de la SEP avant l'inclusion dans l'étude était de 8.7 ans. Le niveau médian de handicap neurologique initial mesuré sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke dans l'ensemble des groupes de traitement était de 3.0 (intervalle: 0 à 6.0). Plus des deux tiers des patients de l'étude n'avaient jamais reçu de traitement de fond (DMD, disease-modifying drugs) de la SEP. Les autres avaient été traités précédemment par l'interféron bêta-1a, l'interféron bêta-1b, l'acétate de glatiramère ou le natalizumab.
• +La majorité des patients du groupe placebo (87.0 %) et des groupes cladribine à 3.5 mg/kg (91.9 %) et à 5.25 mg/kg (89.0 %) ont terminé la période totale de 96 semaines de l'étude. Les patients devaient avoir eu au moins 1 poussée au cours des 12 mois précédents. Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 65 ans) et le ratio femmes/hommes était de 2 femmes pour 1 homme. La durée moyenne de la SEP avant l'inclusion dans l'étude était de 8.7 ans. Le niveau médian de handicap neurologique initial mesuré sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke dans l'ensemble des groupes de traitement était de 3.0 (intervalle: 0 à 6.0). Plus des deux tiers des patients de l'étude n'avaient jamais reçu de traitement de fond (DMD, disease-modifying drugs) de la SEP. Les autres avaient été traités précédemment par l'interféron bêta-1a, l'interféron bêta-1b, l'acétate de glatiramère ou le natalizumab.
• -Tableau 3
• -Résultats cliniques de l'étude CLARITY (96 semaines)
• +Tableau 3 Résultats cliniques de l'étude CLARITY (96 semaines)
• -Taux annualisé de poussées (IC à 95%) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14* (0.12, 0.17) p <0.001 0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
• -Réduction relative (cladribine versus placebo) 57.6% 54.5%
• -Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines 60.9% 79.7% 78.9%
• +Taux annualisé de poussées (IC à 95 %) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14* (0.12, 0.17) p < 0.001 0.15* (0.12, 0.17) p < 0.001
• +Réduction relative (cladribine versus placebo) 57.6 % 54.5 %
• +Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines 60.9 % 79.7 % 78.9 %
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026
• -
• -
• +Hazard ratio (IC à 95 %) 0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026
• -Par ailleurs, sur l'ensemble des 96 semaines de l'étude, l'effet de la cladribine à la dose de 3.5 mg/kg a été supérieur à celui du placebo, et ce de manière statistiquement significative, sur le nombre et la réduction relative des lésions Gd+ en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par l'IRM cérébrale. Par comparaison au groupe sous placebo, les patients traités par la cladribine ont présenté une réduction relative de 86% du nombre moyen de lésions Gd+ en T1 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.12 et 0.91), une réduction relative de 73% du nombre moyen de lésions actives en T2 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.38 et 1.43) et une réduction relative de 74% du nombre moyen de lésions uniques combinées par patient par scanner (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.43 et 1.72) (p <0.001 pour les 3 résultats de l'IRM).
• -Une analyse post hoc du délai avant progression du score EDSS confirmée persistant 6 mois a montré une réduction de 47% du risque de progression du handicap dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg par comparaison au placebo (hazard ratio = 0.53; IC à 95%: 0.36-0.79; p <0.05); le 10e percentile a été atteint au bout de 245 jours dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la période de l'étude dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg.
• -Comme montré dans le tableau 3 ci-dessus, des doses cumulées supérieures n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif sur le plan clinique, mais ont été associées à une incidence plus importante de lymphopénies de grade ≥3 (44.9% dans le groupe traité à 5.25 mg/kg contre 25.6% dans le groupe traité à 3.5 mg/kg).
• +
• +Par ailleurs, sur l'ensemble des 96 semaines de l'étude, l'effet de la cladribine à la dose de 3.5 mg/kg a été supérieur à celui du placebo, et ce de manière statistiquement significative, sur le nombre et la réduction relative des lésions Gd+ en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par l'IRM cérébrale. Par comparaison au groupe sous placebo, les patients traités par la cladribine ont présenté une réduction relative de 86 % du nombre moyen de lésions Gd+ en T1 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.12 et 0.91), une réduction relative de 73 % du nombre moyen de lésions actives en T2 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.38 et 1.43) et une réduction relative de 74 % du nombre moyen de lésions uniques combinées par patient par scanner (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.43 et 1.72) (p < 0.001 pour les 3 résultats de l'IRM).
• +Une analyse post hoc du délai avant progression du score EDSS confirmée persistant 6 mois a montré une réduction de 47 % du risque de progression du handicap dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg par comparaison au placebo (hazard ratio = 0.53; IC à 95 %: 0.36-0.79; p < 0.05); le 10e percentile a été atteint au bout de 245 jours dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la période de l'étude dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg.
• +Comme montré dans le tableau 3 ci-dessus, des doses cumulées supérieures n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif sur le plan clinique, mais ont été associées à une incidence plus importante de lymphopénies de grade ≥3 (44.9 % dans le groupe traité à 5.25 mg/kg contre 25.6 % dans le groupe traité à 3.5 mg/kg).
• -L'analyse des données de l'étude CLARITY a mis en évidence un effet constant du traitement sur les poussées, le taux annualisé de poussées ayant été compris entre 0.16 et 0.18 dans les groupes cladribine et entre 0.47 et 0.50 dans le groupe placebo (p <0.0001). Par rapport à la population générale, un effet plus important sur le délai avant la progression du handicap persistant 6 mois a été observé, la cladribine ayant réduit le risque de progression du handicap de 82% (hazard ratio = 0.18; IC à 95% [0.07; 0.47]). Le 10e percentile pour la progression du handicap a été atteint dans les semaines 16 à 23 dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la durée de l'étude dans les groupes traités par la cladribine.
• +L'analyse des données de l'étude CLARITY a mis en évidence un effet constant du traitement sur les poussées, le taux annualisé de poussées ayant été compris entre 0.16 et 0.18 dans les groupes cladribine et entre 0.47 et 0.50 dans le groupe placebo (p < 0.0001). Par rapport à la population générale, un effet plus important sur le délai avant la progression du handicap persistant 6 mois a été observé, la cladribine ayant réduit le risque de progression du handicap de 82 % (hazard ratio = 0.18; IC à 95 % [0.07; 0.47]). Le 10e percentile pour la progression du handicap a été atteint dans les semaines 16 à 23 dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la durée de l'étude dans les groupes traités par la cladribine.
• -Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le Tmax médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (Tmax médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la Cmax a été réduite de 29% (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40%.
• +Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le Tmax médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (Tmax médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la Cmax a été réduite de 29 % (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40 %.
• -Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20% et est indépendant de la concentration plasmatique.
• +Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20 % et est indépendant de la concentration plasmatique.
• -Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3% de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.
• -Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90%).
• +Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3 % de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.
• +Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90 %).
• -La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50%) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules.
• -D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.
• +La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50 %) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules. D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.
• -Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25% de l'exposition.
• +Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25 % de l'exposition.
• -66831 (Swissmedic).
• +66831 (Swissmedic)
• -Merck (Schweiz) AG, Zug.
• +Merck (Schweiz) AG, Zug
• -Avril 2019.
• +Juin 2021