• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Abemaciclib.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern
• -Croscarmellose-Natrium.
• -Lactose-Monohydrat (Verzenios 50 mg enthält 14 mg, Verzenios 100 mg enthält 28 mg, Verzenios 150 mg enthält 42 mg, Verzenios 200 mg enthält 56 mg).
• -Mikrokristalline Cellulose.
• -Siliciumdioxid-Hydrat.
• -Natriumstearylfumarat.
• -Filmüberzug
• -Polyvinylalkohol (E1203).
• +Composition
• +Principe actif: Abémaciclib.
• +Excipients:
• +Noyau des comprimés
• +Croscarmellose sodique.
• +Lactose monohydraté (Verzenios 50 mg en contient 14 mg, Verzenios 100 mg en contient 28 mg, Verzenios 150 mg en contient 42 mg, Verzenios 200 mg en contient 56 mg).
• +Cellulose microcristalline.
• +Dioxyde de silicium hydraté.
• +Stéarylfumarate de sodium.
• +Enrobage
• +Alcool polyvinylique (E1203).
• -Talkum (E553b).
• -Farbe
• -Titandioxid (E171).
• -Eisenoxid (E172) (nicht in Verzenios 100 mg enthalten).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Verzenios Filmtabletten 50 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 50 mg Abemaciclib.
• -Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «50» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 100 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Abemaciclib.
• -Weisse, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «100» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 150 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 150 mg Abemaciclib.
• -Gelbe, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «150» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 200 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 200 mg Abemaciclib.
• -Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «200» auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Verzenios ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:
• -·in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie;
• -·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, nach vorheriger endokriner Therapie;
• -·als Monotherapie nach Progression der Erkrankung nach endokriner Therapie und einem oder zwei Chemotherapie-Regimen bei metastasierter Erkrankung, wenn eine Chemotherapie nicht geeignet ist.
• -Bei pr��- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die Therapie mit Verzenios sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Anwendung von Tumortherapien erfahren sind.
• -Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie
• -Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 150 mg zweimal täglich bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten endokrinen Arzneimittels bezüglich der Dosierungsempfehlungen. Frauen, die eine Kombination mit Abemaciclib plus endokriner Therapie erhalten, sollten sich vor der Therapie in der Postmenopause befinden.
• -Verzenios als Monotherapie
• -Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 200 mg zweimal täglich.
• -Verzenios sollte fortwährend eingenommen werden, so lange der Patient einen klinischen Nutzen der Therapie erzielt oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
• -Dosisanpassungen
• -Das Vorgehen bei einigen unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1-5. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird die Dosis jeweils um 50 mg reduziert. Abemaciclib ist abzusetzen bei Patienten, die 50 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
• -Tabelle 1. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
• - Verzenios, Dosis Kombinationstherapie Verzenios, Dosis Monotherapie
• -Empfohlene Dosis 150 mg zweimal täglich 200 mg zweimal täglich
• -Erste Dosisanpassung 100 mg zweimal täglich 150 mg zweimal täglich
• -Zweite Dosisanpassung 50 mg zweimal täglich 100 mg zweimal täglich
• -Dritte Dosisanpassung - 50 mg zweimal täglich
• +Talc (E553b).
• +Couleur
• +Dioxyde de titane (E171).
• +Oxyde de fer (E172) (Verzenios 100 mg n'en contient pas).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Verzenios Comprimés pelliculés 50 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'abémaciclib.
• +Comprimés ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «50» sur l'autre face.
• +Verzenios Comprimés pelliculés 100 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'abémaciclib.
• +Comprimés ovales blancs avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «100» sur l'autre face.
• +Verzenios Comprimés pelliculés 150 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'abémaciclib.
• +Comprimés ovales jaunes avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «150» sur l'autre face.
• +Verzenios Comprimés pelliculés 200 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'abémaciclib.
• +Beige, ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «200» sur l'autre face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Verzenios est indiqué chez les femmes postménopausées dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs:
• +·en association avec un inhibiteur de l'aromatase comme hormonothérapie en première intention
• +·en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie
• +·en monothérapie après progression de la maladie à la suite d'une hormonothérapie et d'un ou deux régimes de chimiothérapie en présence de métastases, si une chimiothérapie n'est pas indiquée.
• +Chez les femmes en pr��- ou périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Le traitement par Verzenios doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Verzenios en association avec une hormonothérapie
• +La dose recommandée d'abémaciclib est de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est administré en association avec une hormonothérapie. Prière de se référer à l'information professionnelle de l'hormonothérapie co-administrée pour en connaître la posologie recommandée. Les femmes qui reçoivent une association d'abémaciclib et d'une hormonothérapie doivent être en post-ménopause avant le traitement.
• +Verzenios en monothérapie
• +La dose recommandée d'abémaciclib est de 200 mg deux fois par jour.
• +Verzenios doit être pris de manière continue tant qu'un bénéfice est observé chez la patiente ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Adaptations posologiques
• +La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose, voir Tableaux 1 à 5. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose est réduite par paliers de 50 mg. L'abémaciclib doit être arrêté chez les femmes qui ne tolèrent pas la prise de 50 mg deux fois par jour.
• +Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables
• + Verzenios, dose Traitement associé Verzenios, dose Monothérapie
• +Dose recommandée 150 mg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour
• +Première adaptation posologique 100 mg deux fois par jour 150 mg deux fois par jour
• +Deuxième adaptation posologique 50 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour
• +Troisième adaptation posologique - 50 mg deux fois par jour
• -Tabelle 2. Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten
• -Das vollständige Blutbild ist wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation.
• -Toxizitäta,b Empfehlungen zum Vorgehen
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 3 Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 2 oder niedriger. Eine Dosisreduktion ist nicht erforderlich.
• -Grad 3, wiederkehrend; oder Grad 4 Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 2 oder niedriger. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Patient benötigt die Gabe von Blutzellen-Wachstumsfaktoren Unterbrechung der Anwendung von Abemaciclib für mindestens 48 Stunden nach der letzten Gabe von Blutzellen-Wachstumsfaktoren und bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 2 oder niedriger. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis, sofern die Dosis nicht bereits aufgrund der Toxizität, die zur Gabe des Wachstumsfaktors führte, reduziert wurde.
• +Tableau 2. Recommandations de prise en charge des toxicités hématologiques
• +La formule sanguine complète doit être surveillée de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.
• +Toxicitéa, b Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 ou 2 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Une réduction de la dose n'est pas nécessaire
• +Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +La patiente nécessite l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques Interrompre le traitement par abémaciclib pendant au moins 48 heures après l'administration de la dernière dose de facteurs de croissance hématopoïétiques et jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure, sauf si la dose a déjà été réduite en raison de la toxicité ayant conduit à l'administration du facteur de croissance.
• -a NCI CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• -b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
• -ANC= absolute neutrophil count, absolute Neutrophilenzahl; LLN= lower limit of normal, untere Grenze des Normalwerts.
• -Tabelle 3. Empfehlungen zum Vorgehen bei Diarrhoe
• -Beim ersten Anzeichen von dünnem Stuhl ist die Therapie mit einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu beginnen.
• -Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen
• -Grad 1 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 2 Wenn sich die Toxizität nicht innerhalb von 24 Stunden auf Grad 1 oder weniger bessert, ist die Behandlung bis zur Besserung zu unterbrechen. Eine Verringerung der Dosis ist nicht erforderlich.
• -Grad 2 persistierend oder erneut auftretend nach Fortsetzung der Therapie mit gleicher Dosis trotz maximalen supportiven Massnahmen Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder niedriger. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Grad 3 oder 4 oder Hospitalisierung erforderlich
• +a Critères NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• +b ANC: grade 1: ANC < LLN–1500/mm3; grade 2: ANC 1000 - <1500/mm3; grade 3: ANC 500 - <1000/mm3; grade 4: ANC <500/mm3
• +ANC= absolute neutrophil count, nombre absolu de neutrophiles; LLN= lower limit of normal, limite inférieure de la normale.
• +Tableau 3. Recommandations de prise en charge de la diarrhée
• +Un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide doit être instauré au premier signe de selles molles.
• +Toxicitéa Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Grade 2 Si aucun retour à une toxicité de grade 1 ou inférieur n'est obtenue dans les 24 heures, interrompre le traitement jusqu'à une amélioration. Aucune réduction de dose n'est requise.
• +Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 après réintroduction de la même dose malgré la mise en place de mesures symptomatiques optimales Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 1 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3 ou 4 ou nécessité d'une hospitalisation
• -a NCI CTCAE-Kriterien
• -Tabelle 4. Empfehlungen zum Vorgehen bei Anstieg der Aminotransferasen
• -Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.
• -Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen
• -Grad 1 (>ULN – 3.0× ULN) Grad 2 (>3.0 – 5.0× ULN) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0× ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Grad 4 (>20.0× ULN) Absetzen von Abemaciclib.
• +a Critères NCI CTCAE-
• +Tableau 4. Recommandations de prise en charge des élévations des aminotransférases
• +L'alanine-aminotransférase (ALAT) et l'aspartate-aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées de la façon suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios: toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.
• +Toxicitéa Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 (>LSN à 3.0× LSN) Grade 2 (>3.0 à 5.0× LSN) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 ou de grade 3 (>5.0 à 20.0× LSN) Interrompre le traitement jusqu'au retour de la toxicité à sa valeur initiale ou au grade 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 4 (>20.0× LSN) Arrêter l'abémaciclib.
• -a NCI CTCAE-Kriterien. ULN, upper limit of normal, Obergrenze des Normalwerts
• -Tabelle 5. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhoe und Anstieg Aminotransferasen)
• -Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Persistierende oder erneut auftretende Grad 2 Toxizität ohne Rückgang auf die Ausgangswerte oder Grad 1 unter maximalen supportiven Massnahmen innerhalb von 7 Tagen Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 1 oder niedriger. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Grad 3 oder 4
• +a Critères NCI CTCAE. LSN, limite supérieure de la normale
• +Tableau 5. Recommandations de prises en charges de toxicités non hématologiques (sauf diarrhée et élévation des aminotransférases)
• +Toxicitéa Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 ou 2 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 sans retour à la valeur initiale ou à un grade 1 dans les 7 jours malgré la mise en place de mesures symptomatiques optimales Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 1 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3 ou 4
• -a NCI CTCAE-Kriterien
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden, bei der Kombination mit mittelstarken oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist vorsichtig vorzugehen (siehe «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.
• -Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.
• -Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.
• -Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) bis zur Dosis zu steigern, die vor Beginn des Inhibitors angewendet wurde.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die Anwendung in Kombination mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Es ist eine alternative Substanz ohne CYP3A4-Induktion in Erwägung zu ziehen.
• -Besondere Populationen
• -Ältere Patienten
• -Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abemaciclib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Anwendung
• -Zur oralen Anwendung.
• -Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken (die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochen oder zerteilt werden). Die Einnahme kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten erfolgen.
• -Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn ein Patient erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist der Patient anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Neutropenie
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmer oder Fulvestrant erhalten haben, wurde Neutropenie bei 45.1% der Patientinnen unter Abemaciclib vs. 3.1% unter Placebo berichtet. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet. Sepsis wurde bei 1.0% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet (einschliesslich 0.5% tödliche Ereignisse mit begleitender Neutropenie) vs. 0.5% der Patientinnen im Kontroll-Arm. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurde Neutropenie bei 37.1% der Patientinnen berichtet, febrile Neutropenie bei 0.8% der Patientinnen und Sepsis bei 0.8% der Patientinnen.Das vollständige Blutbild ist zu überwachen vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der beiden ersten Monate, monatlich während der beiden nächsten Monate, sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten, die Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung»).
• -Infektionen
• -Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurden über Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet. Tödliche Ereignisse traten bei <1% der Patientinnen auf. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten die Patientinnen anweisen, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu melden.
• -Diarrhoe
• -Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung, die bei 84.6% der Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant beobachtet wurde und bei 90.2% der Patientinnen, die Abemaciclib alleine erhalten haben. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten einer ersten Diarrhoe im Median etwa 6 bis 8 Tage und blieb im Median 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) und 4.5 bis 8 Tage (Grad 3) bestehen. Diarrhoe kann mit Dehydratation verbunden sein. Patientinnen sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.
• -Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Diarrhoe ≥Grad 2 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• -Erhöhte Aminotransferasen
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 4.8% bzw. 2.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet, im Vergleich zu 1.8% bzw. 2.1% unter Placebo. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad ≥3 betrug 57 bis 61 Tage bzw. 71 bis 185 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Die ALT- und AST-Werte sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate sowie bei klinischer Indikation. Je nach Ausmass des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung»).
• -Venöse Thromboembolien
• -Venöse Thromboembolien wurden bei 5.3% der Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren berichtet (einschliesslich 0.4% tödlicher Ereignisse), im Vergleich zu 0.8% der Patientinnen, die mit Placebo plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren behandelt wurden. Überwachen Sie Patientinnen auf Anzeichen und Symptome von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie und behandeln Sie diese wie medizinisch angemessen.
• +a Critères NCI CTCAE
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, lors d'une association avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4, on procèdera avec prudence (voir sous «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, on réduira la dose d'abémaciclib à 100 mg deux fois par jour.
• +Chez les patientes qui ont une dose réduite à 100 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib doit encore être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.
• +Chez les patientes qui ont une dose réduite à 50 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d'abémaciclib peut être encore davantage réduite à 50 mg d'abémaciclib une fois par jour ou le traitement peut être interrompu.
• +Si l'inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d'abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'utilisation en association avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. On envisagera d'utiliser une substance alternative n'induisant pas le CYP3A4.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'abémaciclib à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou à des patientes sous dialyse (voir sous «Pharmacocinétique»). L'abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'abémaciclib chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Verzenios est à prendre par voie orale.
• +Les comprimés doivent être avalés en entier (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• +Les patientes doivent prendre les doses approximativement à la même heure chaque jour. Si une patiente vomit ou oublie de prendre une dose de Verzenios, la patiente sera instruite de prendre la dose suivante comme prévu initialement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Neutropénie
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45,1% des patientes sous abémaciclib vs. 3,1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1,0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0,5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0,5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37,1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0,8% des patientes et une septicémie chez 0,8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par l'abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).
• +Infections
• +Des infections pulmonaires sans neutropénie concomitante ont été rapportées chez des patientes sous abémaciclib. Des événements avec issue fatale sont survenus chez <1% des patientes. Il faut surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patientes et les traiter de façon médicalement appropriée (voir sous «Effets indésirables»). Les médecins doivent indiquer aux patientes de signaler sans attendre la survenue de fièvre.
• +Diarrhée
• +La diarrhée est un effet indésirable très fréquent, qui a été observé chez 84,6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90,2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• +Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie»).
• +Élévations des aminotransférases
• +Chez des patientes qui recevaient l'abémaciclib ou un placebo en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 4,8% et 2,9% des patientes sous abémaciclib, par rapport à 1,8% et 2,1% des patientes sous placebo. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0,8% et 2,3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie»).
• +Thromboembolies veineuses
• +Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5,3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0,4% d'événements avec issue fatale), contre 0,8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Embryofetale Toxizität
• -Basierend auf tierexperimentellen Daten und seinem Wirkmechanismus kann Abemaciclib bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Fertilit��t
• -Daten zur Fertilit��t bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus pr��klinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilit��t von Männern beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung»).
• -P-gp und BCRP Inhibitoren
• -Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.
• -Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter
• -Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.
• -Mögliche Wirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Substanzen, die Substrate von CYP-Enzymen sind
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4.
• -Der Mechanismus dieser Down-Regulation und die klinische Relevanz sind nicht bekannt. Abemaciclib ist jedoch Substrat von CYP3A4 und zeitabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib als Folge der Auto-Inhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.
• -Substanzen, die Substrate von Transportern sind
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.
• -Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetabolite hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K bei Konzentrationen, die mit den zugelassenen empfohlenen Dosierungen erreicht werden können. Der in klinischen Studien mit Abemaciclib beobachtete Anstieg des Serum-Kreatinins beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der tubulären Sekretion des Kreatinins über OCT2, MATE1 und MATE2-K. In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Kreatinin auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin, einem klinisch relevanten Substrat von renalen OCT2, MATE1 und MATE2-K Transportern, mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib zu einer Erhöhung der AUC0-INF von Metformin um 37% und Cmax um 22% im Verhältnis zu Metformin alleine. Abemaciclib reduzierte die renale Clearance und die renale Sekretion von Metformin um 45% und 62% im Vergleich zu Metformin alleine, ohne Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand von Iohexol-Clearance und Cystatin C im Serum.
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9% auf Basis von AUC0-∞ sowie um 35% auf Basis von Cmax. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Dennoch können auf Basis der in vitro mit Abemaciclib beobachteten Hemmung des P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) bei Substraten dieser Transporter in vivo Interaktionen mit Abemaciclib auftreten.
• -Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten von P-gp oder BCRP, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z.B. Digoxin und Dabigatran empfohlen. Empfindliche Substrate von P-gp oder BCRP, die keine enge therapeutische Breite haben, so wie Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, können mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.
• -Es ist zurzeit unbekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel reduziert. Daher sollte zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei schwangeren Frauen vor. Auf Grundlage tierexperimenteller Studien und seines Wirkmechanismus kann die Verabreichung von Abemaciclib an schwangere Frauen den Fötus schädigen. In Studien bei Ratten war Abemaciclib teratogen und verursachte ein vermindertes fetales Gewicht bei maternalen Expositionen, die ähnlich waren wie die menschliche klinische Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener therapeutischer Dosis (siehe «Präklinische Daten»). Verzenios darf daher in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich. Falls Verzenios während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie mit Verzenios bei gebährfähigen Frauen wird empfohlen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Verzenios eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene oder Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Behandlung mit Abemaciclib und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib nicht stillen.
• -Fertilit��t
• -Die Wirkung von Abemaciclib auf die Fertilit��t beim Menschen ist nicht bekannt. Zytotoxische Wirkungen auf den Reproduktionstrakt männlicher Ratten und Hunde weisen darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen kann. Wirkungen auf weibliche Reproduktionsorgane wurden nicht beobachtet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Verzenios kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Verzenios wurde Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
• -Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Abemaciclib auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Verzenios basiert auf kombinierten Daten von 900 Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie (N=327 in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol, N=441 in Kombination mit Fulvestrant und N=132 als Monotherapie) in klinischen Studien bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten haben.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Neutropenie, Infektionen, abdominelle Schmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen und Anämie.
• -Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen») nennt Häufigkeiten und Schweregrade von unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA Wörterbuch für medizinische Terminologie für Abemaciclib Monotherapie oder mit endokriner Therapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant). Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen** (42.1%, Grad 3: 5.2%, Grad 4: 0.9%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (43.9%, Grad 3: 22.3%, Grad 4: 2.9%), Anämie (25.7%, Grad 3: 6.0%, Grad 4: 0.1%), Leukopenie (24.4%, Grad 3: 8.0% Grad 4: 0.3%), Thrombozytopenie (15.2%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0.9%).
• -Häufig: Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (29.2%, Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (14.0%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%), Schwindel* (12.7%, Grad 3: 0.4%, Grad 4: 0%).
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Vermehrter Tränenfluss.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, zerebrale venöse Sinusthrombosen, subklavikuläre, axilläre Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen der Vena cava inferior und Beckenvenenthrombosen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (85.4%, Grad 3: 12.9%, Grad 4: 0%), Übelkeit (46.6%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0%), abdominelle Schmerzen (34.3%, Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0%), Erbrechen (28.8%, Grad 3: 1.2%, Grad 4: 0%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (19.4%, Grad 3: 0, Grad 4: 0%), Ausschlag (12.2%, Grad 3: 1.1%, Grad 4: 0%), Pruritus (12.7%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0%).
• -Häufig: Trockene Haut.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelschwäche.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (44.1%, Grad 3: 3.9% Grad 4: 0%), Pyrexie (10.7%, Grad 3: 0.3%, Grad 4: 0.1%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht* (13.9%, Grad 3: 4.2%, Grad 4: 0.2%), Aspartat-Aminotransferase erhöht* (13.3%, Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0%).
• -** enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind).
• -* Nebenwirkung für die Anwendung von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromataseinhibitor oder Fulvestrant, jedoch nicht angesehen als Nebenwirkung einer Anwendung von Abemaciclib als Monotherapie.
• -Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
• -Neutropenie
• -Neutropenie wurde oft berichtet (43.9%) und eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 28.2% der Patientinnen berichtet, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatase-Inhibitoren oder Fulvestrant einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie Grad 3 oder 4 betrug 29 bis 33 Tage, und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 11 bis 15 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung», Tabelle 2).
• -Diarrhoe
• -Diarrhoe war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung (85.4%). Die Inzidenz war am höchsten während des ersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib, um anschliessend zurückzugehen. Über die verschiedenen Studien hinweg betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhoe-Ereignisses etwa 6 bis 8 Tage, die mittlere Dauer der Diarrhoe betrug 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 4.5 bis 8 Tage (Grad 3). Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung (siehe «Dosierung») ging die Diarrhoe auf die Ausgangswerte oder einen niedrigeren Grad zurück.
• -Erhöhte Aminotransferasen
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15,1% bzw. 14,2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6,1% und 4,2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• -Venöse thromboembolische Ereignisse
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, waren venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) nicht häufig (3%, einschliesslich 1.5% Grad 3). VTEs sind keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie.
• -Erhöhte Kreatininwerte
• -Obwohl es sich dabei nicht um eine unerwünschte Reaktion handelt, führte die Behandlung mit Abemaciclib bei 98.3% der Patientinnen (basierend auf Laborbefunden) zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte, bei 1.9% mit Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden). Bei Patientinnen, die Aromatase-Inhibitor oder Fulvestrant alleine erhielten, wurde bei 78.4% ein Anstieg der Kreatinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte, ohne Einfluss auf die glomeruläre Funktion (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) (siehe «Interaktionen»). In klinischen Studien traten im ersten Monat der Behandlung mit Abemaciclib Anstiege der Kreatinin-Serumwerte auf; die Werte blieben während der Therapie zwar erhöht, jedoch stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung ist eine unterstützende Therapie anzuwenden. Antidote für eine Überdosis Abemaciclib sind nicht bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE50
• -Wirkungsmechanismus
• -Abemaciclib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 und 6, und in enzymatischen Tests insbesondere aktiv gegen Cyclin D1/CDK4. Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und blockiert so die Progression des Zellzyklus aus der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Suppression des Tumorwachstums führt. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die Monotherapie mit Abemaciclib in täglicher Dosierung ohne Unterbrechung bei klinisch relevanten Konzentrationen allein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Reduktion der Tumorgrösse.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Krebspatienten hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.
• -Expositions-Response-Analysen stützen die Ausgangsdosierung von 150 mg zweimal täglich in Kombination mit endokriner Therapie, die Dosierung von 200 mg zweimal täglich als Monotherapie, sowie Dosisreduktionen, bei Bedarf bis auf eine Untergrenze von 50 mg zweimal täglich.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinisches Ansprechen
• -MONARCH 3, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Aromatasehemmer
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.
• -Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromatase-Inhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14,8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromatase-Inhibitor.
• -Die ORR (Objective Response Rate, objektive Ansprechrate) betrug 49.7% (95% CI 44.3-55.1) unter Verzenios plus AI und 37.0% (95% CI 29.6-44.3) unter Placebo plus AI.
• -Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten in der Abemaciclib plus AI-Arm auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Placebo plus AI-Arm. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)
• -MONARCH 2, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Fulvestrant
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-2-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant 500 mg in Abständen von einem Monat und einer zusätzlichen 500 mg Dosis zwei Wochen nach der initialen Dosis, versus Placebo plus Fulvestrant alleine nach gleichem Plan randomisiert. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), den klinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• -Die Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant sowie Placebo plus Fulvestrant liessen sich auf Grundlage der demographischen Daten zu Studienbeginn und der Prognosemerkmale gut vergleichen. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Bandbreite 32-91 Jahre). Im jeweiligen Therapiearm zählten die meisten Patientinnen zur weissen Bevölkerung und hatten keine Chemotherapie oder vorhergehende endokrine Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten. 17% der Patientinnen waren pr��/perimenopausal. Rund 56% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Rund 25% der Patientinnen wiesen auf Basis der internationalen ESMO Consensus-Leitlinien für fortgeschrittenen Brustkrebs (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer) eine primäre Resistenz auf endokrine Therapie auf, die Mehrzahl der Patientinnen wies eine sekundäre Resistenz auf.
• -Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS.
• -Das mediane PFS war unter Verzenios plus Fulvestrant signifikant verlängert (HR 0.553 [95% CI 0.449-0.681]); das mediane PFS betrug 16.4 Monate versus 9.3 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 44.7%
• -Die ORR (objektive Ansprechrate (Objective Response Rate) betrug 35.2% (95% CI 30.8-39.6) unter Verzenios plus Fulvestrant und 16.1% (95% CI 11.3-21.0) unter Placebo plus Fulvestrant.
• -In der Auswertung des Gesamtüberlebens war die mediane Gesamtüberlebenszeit noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patienten (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
• -MONARCH 1 Phase-2-Studie: Verzenios-Monotherapie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-1-Studie untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 132 Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs und Versagen einer vorgelagerten endokrinen Therapie, die zuvor 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Patientinnen hatten keine vorherige Behandlung mit einem CDK 4 und 6 Inhibitoren erhalten. Patientinnen mit ZNS-Metastasen waren nicht zum Einschluss zugelassen. Die Patientinnen erhielten Verzenios 200 mg zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
• -Die objektive Ansprechrate aller eingeschlossenen Patientinnen durch den Prüfarzt ermittelt betrug 19.7% (95% CI 13.3-27.5); die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.7 Monate (Bereich 1.1, 14.2 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 8.6 Monate (Bereich 5.8, 10.2 Monate). Bei einem unabhängigen Review betrug die Objektive Ansprechrate 17.4% (95% CI 11.4-25.0), die mediane Zeit bis zum Ansprechen 3.9 Monate (Bereich: 1.7, 9.9 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 7.2 Monate (95% CI 5.6-NR). Das mediane PFS aller eingeschlossenen Patientinnen betrug 6.0 Monate (95% CI 4.2-7.5). Bei der abschliessenden Überlebensauswertung betrug das mediane Gesamtüberleben 22.3 Monate (95% CI 17.7-NR).
• -Viszerale Krise
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler Krise vor.
• -Pharmakokinetik
• +Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Toxicité embyo-foetale
• +Compte tenu des données d'expérimentation animale et de son mécanisme d'action, l'abémaciclib peut entraîner des dommages au foetus lors d'une administration à des femmes enceintes (voir sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de l'abémaciclib.
• +Fertilit��
• +On ne dispose pas de données sur la fertilit�� chez l'être humain. Sur la base des résultats d'études pr��cliniques de sécurité, le traitement par l'abémaciclib peut affecter la fertilit�� des hommes. (Voir sous «Données précliniques»).
• +Interactions
• +L'abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4.
• +Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2,2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procèdera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et de ses métabolites actifs, de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie»).
• +Inhibiteurs de P-gp et de BCRP
• +L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.
• +Inhibiteurs de transporteurs hépatiques
• +L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.
• +Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Substances qui sont des substrats d'enzymes du CYP
• +À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'inhibition du CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 ou du 1A2.
• +À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou du CYP3A. L'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants entraînent une régulation négative («down-regulation») de l'ARNm d'enzymes du CYP, notamment du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et du CYP3A4.
• +Le mécanisme de cette régulation négative et sa signification clinique ne sont pas connus. L'abémaciclib est cependant un substrat du CYP3A4 et des modifications en fonction du temps de la pharmacocinétique de l'abémaciclib des suites de l'auto-inhibition de son propre métabolisme n'ont pas été observées.
• +Substances qui sont des substrats de transporteurs
• +À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'inhibition des transporteurs hépatiques de la captation (uptake) OCT1, OATP1B1 et OATP1B3 ni des transporteurs rénaux OAT1 et OAT3.
• +À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et des principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).
• +Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
• +Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9% sur la base de l'AUC0-∞ et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, compte tenu de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
• +La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP, qui ont une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine et le dabigatran. Les substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.
• +Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes de cancer du sein, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre l'abémaciclib et l'anastrozole, le fulvestrant, l'exémestan, le létrozole ou le tamoxifène.
• +On ignore pour l'heure si l'abémaciclib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Aussi, une méthode de barrière supplémentaire doit-elle être utilisée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Au vu d'études expérimentales menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'administration d'abémaciclib à des femmes enceintes peut porter atteinte au foetus. Dans des études menées chez le rat, l'abémaciclib s'est révélé tératogène et il a causé une diminution du poids des foetus lors d'expositions de la mère similaires à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec une dose thérapeutique recommandée (voir sous «Données précliniques»). Par conséquent, Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer, sans le recours à une méthode contraceptive, sauf si cela est absolument nécessaire. Si Verzenios est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être avertie du risque potentiel pour le foetus. Il est recommandé de procéder à un test de grossesse avant le début du traitement avec Verzenios chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de Verzenios et doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.
• +Allaitement
• +On ignore si l'abémaciclib passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou pour le petit enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l'abémaciclib et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière prise d'abémaciclib.
• +Fertilit��
• +L'effet de l'abémaciclib sur la fertilit�� humaine est inconnu. Des effets sur l'appareil reproducteur de rats et de chiens mâles suggèrent que l'abémaciclib peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur les organes reproducteurs de femelles n'a été observé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Verzenios peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De la fatigue, des vertiges et des nausées ont été observés sous traitement par Verzenios. Les patientes qui présentent de tels symptômes doivent être informées du risque concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Il n'a pas été mené d'études pour examiner les effets de l'abémaciclib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité général de VERZENIOS est basé sur les données combinées de 900 patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie (N=327 en association avec l'anastrozole ou le létrozole, N=441 en association avec le fulvestrant et N=132 en monothérapie) dans des études cliniques menées chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs HER2 négatifs.
• +Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la neutropénie, les infections, les douleurs abdominales, la baisse de l'appétit, les vomissements et l'anémie.
• +La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rare» (<1/10'000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections** (42,1%, grade 3: 5,2%, grade 4: 0,9%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Neutropénie (43,9%, grade 3: 22,3%, grade 4: 2.9%), anémie (25,7%, grade 3: 6,0%, grade 4: 0,1%), leucopénie (24,4%, grade 3: 8,0% grade 4: 0,3%), thrombocytopénie (15,2%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0,9%).
• +Fréquents: Lymphopénie.
• +Occasionnels: Neutropénie fébrile.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Baisse d'appétit (29,2%, grade 3: 1,6%, grade 4: 0%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Dysgueusie (14,0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12.7%, grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Thromboembolie veineuse (les événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombose des sinus veineux cérébraux, la thrombose veineuse sous-claviaire, axillaire, la thrombose veineuse profonde de la veine cave inférieure et la thrombose veineuse pelvienne.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Diarrhée (85,4%, grade 3: 12,9%, grade 4: 0%), nausée (46,6%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0%), douleurs abdominales (34,3%, grade 3: 2,2%, grade 4: 0%), vomissements (28,8%, grade 3: 1,2%, grade 4: 0%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Alopécie (19,4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), rash (12,2%, grade 3: 1,1%, grade 4: 0%), prurit (12,7%, grade 3: 0,1%, grade 4: 0%).
• +Fréquents: Peau sèche.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: Faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue (44,1%, grade 3: 3,9% grade 4: 0%), pyrexie (10,7%, grade 3: 0,3%, grade 4: 0,1%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13,9%, grade 3: 4,2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13.3%, grade 3: 2,8%, grade 4: 0%).
• +** sont compris tous les termes préférentiels faisant partie des infections et infestations de la classe de système d'organes).
• +* Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie
• +Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43,9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestranteine (d'après les résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).
• +Diarrhée
• +La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85,4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).
• +Élévation des aminotransférases
• +Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15,1% et 14,2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6,1% et 4,2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des transaminases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).
• +Événements de thrombo-embolies veineuses
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des événements de thrombo-embolies veineuses (TEV) n'ont pas été fréquents (3%, y compris 1,5% de grade 3). Les TEV ne sont pas des effets indésirables de la monothérapie d'abémaciclib.
• +Élévation des valeurs de la créatinine
• +Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98,3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1,9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, 78,4% ont rapporté une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus). Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, une prise en charge globale symptomatique devra être réalisée. On ne connaît pas d'antidote pour un surdosage de l'abémaciclib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE50
• +Mécanisme d'action
• +L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), en bloquant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-oestrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
• +Pharmacodynamique
• +Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique
• +Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.
• +Electrophysiologie cardiaque
• +L'effet de l'abémaciclib sur l'intervalle QTcF a été évalué chez 144 patientes atteintes d'un cancer avancé. Aucune modification importante (c'est-à-dire >20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à la concentration moyenne maximale à l'état d'équilibre d'abémaciclib, observée à la suite d'un schéma posologique thérapeutique.
• +Efficacité clinique
• +Réponse clinique
• +MONARCH 3, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec un inhibiteur de l'aromatase
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée. Le critère principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), et la survie globale (overall survival, OS).
• +Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus AI. L'âge médian des patientes incluses dans l'étude était de 63 ans (intervalle de 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient été traitées par chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo)adjuvant avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0,540 [IC à 95%, 0,418 à 0,698]); la PFS médiane était de 28,2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14,8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49,7% (IC à 95% 44,3-55,1) sous Verzenios plus IA et de 37,0% (IC à 95% 29,6-44,3) sous placebo plus IA.
• +La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
• +MONARCH 2, étude randomisée de phase 3 Verzenios en association avec le fulvestrant
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (intervalle de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pr��/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMA pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
• +L'étude a atteint son critère principal et a montré un allongement statistiquement significatif de la PFS.
• +La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0,553 [IC à 95% 0,449 - 0,681]); la PFS médiane était de 16,4 mois versus 9,3 mois sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44,7%
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35,2% (IC à 95% 30,8-39,6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16,1% (IC à 95% 11,3-21,0) sous placebo plus fulvestrant.
• +Dans l'évaluation de la survie globale, la durée médiane de survie n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19.1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,854 (IC à 95%: 0,598 - 1,221).
• +MONARCH 1, étude de phase 2 Monothérapie de Verzenios
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH-1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
• +Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19,7% (IC à 95% 13,3-27,5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3,7 mois (domaine: de 1,1 à 14,2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8,6 mois (domaine: de 5,8 à 10,2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17,4% (IC à 95% 11,4 - 25,0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3,9 mois (domaine: de 1,7 à 9,9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7,2 mois (IC à 95% 5,6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6,0 mois (IC à 95% 4,2 - 7,5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22,3 mois (IC à 95% 17,7-NR).
• +Crise viscérale
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de l'abémaciclib chez des patientes souffrant de crise viscérale.
• +Pharmacocinétique
• -Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'est accumulé selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3,7 (CV = 58%) et 5,8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en lipide a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris avec ou sans aliments.
• -Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, einschliesslich Brustkrebs, waren die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vergleichbar zu den ungebundenen Plasmakonzentrationen.
• +L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68,6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.
• +Chez des patientes atteintes de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.
• -Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib und erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Der primäre Metabolismus besteht überwiegend in der Hydroxylierung in einen Metaboliten (M20), der mit einer AUC von 77% der Muttersubstanz zirkuliert. Zudem zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metabolite (M2 und M18) mit einer AUC von 39% und 15% der Muttersubstanz. Diese zirkulierenden Metabolite sind aktiv und ähnlich wirksam wie Abemaciclib.
• -Elimination
• -Die geometrische mittlere Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21.8 l/h (39.8% CV) und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 29.3 Stunden (18% CV), 72.6 Stunden (23% CV) [M2], 35.3 Stunden (16% CV) [M20] und 47.5 Stunden (13% CV) [M18]). Nach einer oralen einzelnen Dosis [14C]-Abemaciclib wurden rund 81% der Dosis über die Faeces ausgeschieden und 3.4% im Urin. Der grösste Anteil der in die Faeces eliminierten Dosis (52%) bestand aus Metaboliten, 7% wurden als Abemaciclib eliminiert.
• -Kinetik spezifischer Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und Körpergewicht
• -Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in einer Populations-basierten pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alter im Bereich 24 bis 91 Jahre, Bandbreite des Körpergewichts zwischen 36 kg und 175 kg).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69-fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die renale Clearance von Abemaciclib und seiner Metabolite ist gering. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oder dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität nach wiederholter Dosierung
• -Ergebnisse zu primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale Wirkungen und Wirkungen auf hämato-lymphopoietische Organe bei Ratten und Hunden in Studien bis zu einer Dauer von 13 Wochen. Bei Ratten und Hunden gehörten zudem vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Ergebnissen an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase. Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2fach höher war als die Exposition bei Menschen (basierend auf AUC) bei der empfohlenen Dosierung. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Effekte auf den männlichen Reproduktionstrakt.
• -Genotoxizität
• -Abemaciclib und seine aktiven humanen Metabolite M2 und M20 waren in einem bakteriellen Rückmutations-Test (Ames) nicht mutagen, in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) oder menschlichen peripheren Blutlymphozyten nicht klastogen. Abemaciclib war in einem in vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -Spezifische tierexperimentelle Studien zur Prüfung von Abemaciclib auf karzinogene Eigenschaften wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Fertilit��t: Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Fertilität durchgeführt. Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane wurden in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosierung bei Ratten und Hunden untersucht (siehe oben). Hierbei wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilit��t einschränken kann. Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Ratten bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Ratten und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
• -Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephale-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le métabolisme hépatique est la principale voie d'élimination de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20), qui circule avec une AUC correspondant à 77% de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
• +Élimination
• +La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21,8 l/h (CV = 39,8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29,3 heures (CV = 18%), 72,6 heures (CV = 23%) [M2], 35,3 heures (CV = 16%) [M20] et 47,5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3,4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• +Cinétique dans des populations particulières
• +Âge, sexe et masse corporelle
• +L'âge, le sexe et la masse corporelle n'ont eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib d'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de cancer (135 hommes et 859 femmes, âgés de 24 à 91 ans, et d'une masse corporelle comprise entre 36 et 175 kg).
• +Insuffisance hépatique
• +L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère et modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2,69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
• +Insuffisance rénale
• +La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patientes sous dialyse.
• +Données précliniques
• +Toxicité après administration répétée
• +Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques chez le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines. Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et les muscles squelettiques ne sont apparus que chez le rat, à un niveau d'exposition environ 2 fois supérieur à l'exposition humaine (au vu de l'AUC) à la posologie recommandée. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle.
• +Génotoxicité
• +L'abémaciclib et ses métabolites actifs M2 et M20 n'ont pas montré de potentiel mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames), ni de potentiel clastogène au cours d'un test in vitro d'aberration chromosomique mené sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou des lymphocytes du sang périphérique humain. L'abémaciclib n'a pas non plus montré de potentiel clastogène au cours d'un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'abémaciclib.
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Fertilit��: Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'abémaciclib sur la fertilité. Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction ont été examinés dans une étude de toxicité menée chez des rats et des chiens qui ont reçu des doses répétées (voir ci-dessus). Des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilit�� chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0,3 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• +Toxicité embyo-foetale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du foetus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-foetal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des foetus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (compte tenu de l'AUC) au dosage recommandé.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Précautions particulières de conservation
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Verzenios 50 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
• -Verzenios 100 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
• -Verzenios 150 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
• -Verzenios 200 mg: 28 und 56 Filmtabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Verzenios 50 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
• +Verzenios 100 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
• +Verzenios 150 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
• +Verzenios 200 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information