• -Principe actif: Abémaciclib.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Abémaciclib.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Verzenios Comprimés pelliculés 50 mg:
• -Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'abémaciclib.
• -Comprimés ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «50» sur l'autre face.
• -Verzenios Comprimés pelliculés 100 mg:
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'abémaciclib.
• -Comprimés ovales blancs avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «100» sur l'autre face.
• -Verzenios Comprimés pelliculés 150 mg:
• -Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'abémaciclib.
• -Comprimés ovales jaunes avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «150» sur l'autre face.
• -Verzenios Comprimés pelliculés 200 mg:
• -Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'abémaciclib.
• -Beige, ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «200» sur l'autre face.
• -Verzenios est indiqué chez les femmes postménopausées dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs:
• +Verzenios est indiqué chez les femmes post-ménopausées dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs:
• -·en monothérapie après progression de la maladie à la suite d'une hormonothérapie et d'un ou deux régimes de chimiothérapie en présence de métastases, si une chimiothérapie n'est pas indiquée.
• +·en monothérapie après progression de la maladie suite à une hormonothérapie et à un ou deux régimes de chimiothérapie, en cas de métastases si une chimiothérapie n'est pas indiquée.
• -Posologie
• +Instauration du traitement
• +Posologie usuelle
• -Adaptations posologiques
• -La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose, voir Tableaux 1 à 5. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose est réduite par paliers de 50 mg. L'abémaciclib doit être arrêté chez les femmes qui ne tolèrent pas la prise de 50 mg deux fois par jour.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose, voir Tableaux 1 à 5. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose est réduite par paliers de 50 mg. L'abémaciclib doit être arrêté chez les patientes qui ne tolèrent pas la prise de 50 mg deux fois par jour.
• -Toxicitéa, b Recommandations de prise en charge
• -Grade 1 ou 2 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• -Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Une réduction de la dose n'est pas nécessaire
• -Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Toxicitéa,b Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 ou 2 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Une réduction de la dose n'est pas nécessaire.
• +Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Grade 2 Si aucun retour à une toxicité de grade 1 ou inférieur n'est obtenue dans les 24 heures, interrompre le traitement jusqu'à une amélioration. Aucune réduction de dose n'est requise.
• +Grade 2 Si aucun retour à une toxicité de grade 1 ou inférieur n'est obtenu dans les 24 heures, interrompre le traitement jusqu'à une amélioration. Aucune réduction de dose n'est requise.
• -a Critères NCI CTCAE-
• +a Critères NCI CTCAE
• -L'alanine-aminotransférase (ALAT) et l'aspartate-aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées de la façon suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios: toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.
• +L'alanine-aminotransférase (ALAT) et l'aspartate-aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées de la façon suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.
• -Grade 1 (>LSN à 3.0× LSN) Grade 2 (>3.0 à 5.0× LSN) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• -Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 ou de grade 3 (>5.0 à 20.0× LSN) Interrompre le traitement jusqu'au retour de la toxicité à sa valeur initiale ou au grade 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Grade 4 (>20.0× LSN) Arrêter l'abémaciclib.
• +Grade 1 (>LSN à 3.0 x LSN) Grade 2 (>3.0 à 5.0 x LSN) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 ou de grade 3 (>5.0 à 20.0 x LSN) Interrompre le traitement jusqu'au retour de la toxicité à sa valeur initiale ou au grade 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Elévation des ASAT et/ou ALAT >3 x LSN AVEC bilirubine totale >2 x LSN, en l'absence de cholestase Arrêter l'abémaciclib
• +Grade 4 (>20.0 x LSN) Arrêter l'abémaciclib.
• -Tableau 5. Recommandations de prises en charges de toxicités non hématologiques (sauf diarrhée et élévation des aminotransférases)
• +Tableau 5. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée et des élévations des aminotransférases)
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Chez les patientes qui ont une dose réduite à 100 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib doit encore être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.
• -Chez les patientes qui ont une dose réduite à 50 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d'abémaciclib peut être encore davantage réduite à 50 mg d'abémaciclib une fois par jour ou le traitement peut être interrompu.
• +Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 100 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib doit encore être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.
• +Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 50 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d'abémaciclib peut être encore davantage réduite à 50 mg d'abémaciclib une fois par jour ou le traitement peut être interrompu.
• -Populations particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'abémaciclib à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou à des patientes sous dialyse (voir sous «Pharmacocinétique»). L'abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'abémaciclib à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou à des patientes sous dialyse (voir sous «Pharmacocinétique»). L'abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +Les patientes doivent prendre les doses si possible à la même heure chaque jour. Si une patiente vomit ou oublie de prendre une dose de Verzenios, la patiente sera instruite de prendre la dose suivante comme prévu initialement.
• -Les comprimés doivent être avalés en entier (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• -Les patientes doivent prendre les doses approximativement à la même heure chaque jour. Si une patiente vomit ou oublie de prendre une dose de Verzenios, la patiente sera instruite de prendre la dose suivante comme prévu initialement.
• +Les comprimés doivent être avalés en entier (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). La dose peut être prise pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• -Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45,1% des patientes sous abémaciclib vs. 3,1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1,0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0,5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0,5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37,1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0,8% des patientes et une septicémie chez 0,8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par l'abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45,1% des patientes sous abémaciclib vs. 3,1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1,0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0,5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0,5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37,1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0,8% des patientes et une septicémie chez 0,8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).
• -La diarrhée est un effet indésirable très fréquent, qui a été observé chez 84,6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90,2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• -Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie»).
• +La diarrhée est un effet indésirable très fréquent qui a été observé chez 84,6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90,2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• +Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarrhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie»).
• -Toxicité embyo-foetale
• -Compte tenu des données d'expérimentation animale et de son mécanisme d'action, l'abémaciclib peut entraîner des dommages au foetus lors d'une administration à des femmes enceintes (voir sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de l'abémaciclib.
• +Toxicité embryo-fœtale
• +Compte tenu des données d'expérimentation animale et de son mécanisme d'action, l'abémaciclib peut entraîner des dommages au fœtus lors d'une administration à des femmes enceintes (voir sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de l'abémaciclib.
• -Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib
• -Inhibiteurs du CYP3A4
• -L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2,2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procèdera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.
• -Inducteurs du CYP3A4
• -L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et de ses métabolites actifs, de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie»).
• -Inhibiteurs de P-gp et de BCRP
• -L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.
• -Inhibiteurs de transporteurs hépatiques
• -L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.
• -Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Effet de Verzenios sur d'autres médicaments
• +Effets possibles de l'abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et des principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).
• -Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
• -Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9% sur la base de l'AUC0-∞ et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, compte tenu de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
• -La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP, qui ont une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine et le dabigatran. Les substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.
• +À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).
• +Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
• +Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC0-∞ et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
• +La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui ont une étroite fenêtre thérapeutique, comme par exemple la digoxine et le dabigatran. Des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'autres médicaments sur Verzenios
• +Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2,2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procèdera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie»).
• +Inhibiteurs de P-gp et de BCRP
• +L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.
• +Inhibiteurs de transporteurs hépatiques
• +L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Au vu d'études expérimentales menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'administration d'abémaciclib à des femmes enceintes peut porter atteinte au foetus. Dans des études menées chez le rat, l'abémaciclib s'est révélé tératogène et il a causé une diminution du poids des foetus lors d'expositions de la mère similaires à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec une dose thérapeutique recommandée (voir sous «Données précliniques»). Par conséquent, Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer, sans le recours à une méthode contraceptive, sauf si cela est absolument nécessaire. Si Verzenios est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être avertie du risque potentiel pour le foetus. Il est recommandé de procéder à un test de grossesse avant le début du traitement avec Verzenios chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de Verzenios et doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Sur la base d'études menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'administration d'abémaciclib à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus. Dans des études menées chez le rat, l'abémaciclib s'est révélé tératogène et il a causé une diminution du poids des fœtus lors d'expositions de la mère similaires à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec une dose thérapeutique recommandée (voir sous «Données précliniques»). Par conséquent, Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer, sans le recours à une méthode contraceptive, sauf si cela est absolument nécessaire. Si Verzenios est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être avertie du risque potentiel pour le fœtus. Il est recommandé de procéder à un test de grossesse avant le début du traitement avec Verzenios chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de Verzenios et doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -L'effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Des effets sur l'appareil reproducteur de rats et de chiens mâles suggèrent que l'abémaciclib peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur les organes reproducteurs de femelles n'a été observé.
• +L'effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Des effets cytotoxiques sur l'appareil reproducteur de rats et de chiens mâles suggèrent que l'abémaciclib peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur les organes reproducteurs de femelles n'a été observé.
• -Verzenios peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De la fatigue, des vertiges et des nausées ont été observés sous traitement par Verzenios. Les patientes qui présentent de tels symptômes doivent être informées du risque concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Il n'a pas été mené d'études pour examiner les effets de l'abémaciclib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Verzenios peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De la fatigue, des vertiges et des nausées ont été observés sous traitement par Verzenios. Les patientes qui présentent de tels symptômes doivent être informées du risque relatif à l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la neutropénie, les infections, les douleurs abdominales, la baisse de l'appétit, les vomissements et l'anémie.
• -La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rare» (<1/10'000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la neutropénie, les infections, les douleurs abdominales, une baisse de l'appétit, les vomissements et l'anémie.
• +La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: Neutropénie (43,9%, grade 3: 22,3%, grade 4: 2.9%), anémie (25,7%, grade 3: 6,0%, grade 4: 0,1%), leucopénie (24,4%, grade 3: 8,0% grade 4: 0,3%), thrombocytopénie (15,2%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0,9%).
• +Très fréquents: Neutropénie (43,9%, grade 3: 22,3%, grade 4: 2,9%), anémie (25,7%, grade 3: 6,0%, grade 4: 0,1%), leucopénie (24,4%, grade 3: 8,0% grade 4: 0,3%), thrombocytopénie (15,2%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0,9%).
• -Très fréquents: Dysgueusie (14,0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12.7%, grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Dysgueusie (14,0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12,7%, grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).
• -Voies respiratoires
• -Fréquent: pneumopathie interstitielle***/pneumonite***.
• -Très fréquents: Alopécie (19,4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), rash (12,2%, grade 3: 1,1%, grade 4: 0%), prurit (12,7%, grade 3: 0,1%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Alopécie (19,4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), éruption cutanée (12,2%, grade 3: 1,1%, grade 4: 0%), prurit (12,%, grade 3: 0,1%, grade 4: 0%).
• -Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13,9%, grade 3: 4,2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13.3%, grade 3: 2,8%, grade 4: 0%).
• -*** Signalé après la mise sur le marché.
• -** sont compris tous les termes préférentiels faisant partie des infections et infestations de la classe de système d'organes).
• -* Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie).
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13,9%, grade 3: 4,2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13,3%, grade 3: 2,8%, grade 4: 0%).
• +*Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie.
• +** sont compris tous les termes préférentiels faisant partie de la classe de systèmes d'organes «Infections et infestations».
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Affections des voies respiratoires
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
• -Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43,9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestranteine (d'après les résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).
• +Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43,9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestrant (sur la base de résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).
• -Élévation des aminotransférases
• -Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15,1% et 14,2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6,1% et 4,2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des transaminases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).
• +Élévations des aminotransférases
• +Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15,1% et 14,2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6,1% et 4,2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des aminotransférases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).
• -Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98,3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1,9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, 78,4% ont rapporté une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus). Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• +Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98,3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1,9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78,4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: L01XE50
• +Code ATC
• +L01XE50
• -L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), en bloquant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-oestrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
• +L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
• -Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique
• -Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.
• +Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique.
• +Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, de la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.
• -Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus AI. L'âge médian des patientes incluses dans l'étude était de 63 ans (intervalle de 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient été traitées par chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo)adjuvant avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus AI. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• -La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
• -MONARCH 2, étude randomisée de phase 3 Verzenios en association avec le fulvestrant
• -L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (intervalle de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMA pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
• +La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25,6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28,5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0,917 (IC à 95%: 0,641, 1,313)
• +MONARCH 2, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec le fulvestrant
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
• -La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0,553 [IC à 95% 0,449 - 0,681]); la PFS médiane était de 16,4 mois versus 9,3 mois sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44,7%
• +La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0,553 [IC à 95% 0,449 - 0,681]); la PFS médiane était de 16,4 mois versus 9,3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44,7%.
• -Dans l'évaluation de la survie globale, la durée médiane de survie n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19.1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,854 (IC à 95%: 0,598 - 1,221).
• -MONARCH 1, étude de phase 2 Monothérapie de Verzenios
• -L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH-1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
• -Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19,7% (IC à 95% 13,3-27,5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3,7 mois (domaine: de 1,1 à 14,2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8,6 mois (domaine: de 5,8 à 10,2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17,4% (IC à 95% 11,4 - 25,0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3,9 mois (domaine: de 1,7 à 9,9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7,2 mois (IC à 95% 5,6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6,0 mois (IC à 95% 4,2 - 7,5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22,3 mois (IC à 95% 17,7-NR).
• +Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21,5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,854 (IC à 95%: 0,598 – 1,221).
• +Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9,47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46,72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37,25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47,3%) sont survenus sous abmaciclib plus fulvestrant et 127décès /223 patientes (57,0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,757 (IC à 95%: 0,606 - 0,945).
• +MONARCH 1, étude de phase 2: Monothérapie de Verzenios
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH 1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
• +Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19,7% (IC à 95%: 13,3-27,5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3,7 mois (fourchette de 1,1 à 14,2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8,6 mois (fourchette de 5,8 à 10,2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17,4% (IC à 95%: 11,4 - 25,0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3,9 mois (fourchette: de 1,7 à 9,9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7,2 mois (IC à 95%: 5,6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6,0 mois (IC à 95%: 4,2 - 7,5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22,3 mois (IC à 95%: 17,7-NR).
• -L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'est accumulé selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3,7 (CV = 58%) et 5,8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en lipide a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris avec ou sans aliments.
• +L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3,7 (CV = 58%) et 5,8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• -Biotransformation
• -Le métabolisme hépatique est la principale voie d'élimination de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20), qui circule avec une AUC correspondant à 77% de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
• -Cinétique dans des populations particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance hépatique
• -L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère et modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2,69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2,69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Toxicité après administration répétée
• -Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques chez le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines. Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et les muscles squelettiques ne sont apparus que chez le rat, à un niveau d'exposition environ 2 fois supérieur à l'exposition humaine (au vu de l'AUC) à la posologie recommandée. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle.
• -Génotoxicité
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques chez le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines. Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain (sur la base de l'AUC) aux doses recommandées. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle.
• +Mutagénicité
• -Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Toxicité sur la reproduction
• -Toxicité embyo-foetale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du foetus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-foetal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des foetus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (compte tenu de l'AUC) au dosage recommandé.
• +Toxicité embryo-fœtale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du fœtus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (sur la base de l'AUC) au dosage recommandé.
• -Conservation
• +Stabilité
• -Précautions particulières de conservation
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Juillet 2019.
• +Mars 2020.