• -Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -b ANC: grade 1: ANC < LLN–1500/mm3; grade 2: ANC 1000 - <1500/mm3; grade 3: ANC 500 - <1000/mm3; grade 4: ANC <500/mm3
• +b ANC: grade 1: ANC < LLN–1500/mm3; grade 2: ANC 1000 - <1500/mm3;
• +grade 3: ANC 500 - <1000/mm3; grade 4: ANC <500/mm3
• -Elévation des ASAT et/ou ALAT >3 x LSN AVEC bilirubine totale >2 x LSN, en l'absence de cholestase Arrêter l'abémaciclib
• +Elévation des ASAT et/ou ALAT > 3 x LSN AVEC bilirubine totale > 2 x LSN, en l'absence de cholestase Arrêter l'abémaciclib
• -Tableau 5. Recommandations de prise en charge lors de pneumopathie interstitielle (ILD) / de pneumonite
• +Tableau 5. Recommandations de prise en charge lors de pneumopathie interstitielle (ILD) / de pneumonite
• -Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
• +Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie / Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
• -Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5.3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0.4% d'événements avec issue fatale), contre 0.8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.
• +Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5.3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0.4% d'événements avec issue fatale), contre 0.8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.
• -Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
• -Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC0-∞ et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
• +Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K, et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
• +Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC0-∞, et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
• -La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rare» (<1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: Neutropénie (43.9%, grade 3: 22.3%, grade 4: 2,9%), anémie (25.7%, grade 3: 6.0%, grade 4: 0.1%), leucopénie (24.4%, grade 3: 8.0% grade 4: 0.3%), thrombocytopénie (15.2%, grade 3: 2.4%, grade 4: 0.9%).
• +Très fréquents: Neutropénie (43.9%, grade 3: 22.3%, grade 4: 2.9%), anémie (25.7%, grade 3: 6.0%, grade 4: 0.1%), leucopénie (24.4%, grade 3: 8.0% grade 4: 0.3%), thrombocytopénie (15.2%, grade 3: 2.4%, grade 4: 0.9%).
• -*Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie.
• +* Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie.
• -La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85.4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4.5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).
• +La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85.4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les diverses études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7.5 à 12 jours (grade 2) et de 4.5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).
• -Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98.3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1.9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78.4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• +Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98.3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1.9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou par le fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78.4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• -Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus AI. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• -La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0,418 à 0,698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• +Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus IA. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0.418 à 0.698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• -La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0,917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
• -Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. Etand donné que le HR observé de 0.786 ( IC à 95 %: 0.589; 1.049) n'a pas atteint un degré de signification statistique, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
• +La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus IA et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus IA. Le HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
• +Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement et l valeur du HR observé était de 0.786 (IC à 95 %: 0.589; 1.049). Dans la seconde analyse intermédiaire de l'OS, 255 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. L'OS médiane a été de 67.1 mois dans le bras de l'abémaciclib plus IA et de 54.5 mois dans le bras du placebo plus IA. Le HR observé de 0.754 (IC à 95%: 0.584; 0.974) n'ayant pas atteint une valeur statistiquement significative, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
• -Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abmaciclib plus fulvestrant et 127décès /223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
• +Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abemaciclib plus fulvestrant et 127 décès/223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
• -Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
• +Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude, obtenu par le médecin investigateur, a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
• -La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47,5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• +La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47.5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'abémaciclib.
• +Chez des rats mâles, l'administration d'abémaciclib sur 2 ans environ a entraîné des hyperplasies cellulaires interstitielles (cellules de Leydig) et l'apparition d'adénomes testiculaires bénins, pour des expositions inférieures ou similaires à celles de patients traitées avec une dose de 150 mg ou 200 mg d'abémaciclib deux fois par jour. On ignore si ces effets sont applicables à l'homme.
• -Fertilité: Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'abémaciclib sur la fertilité. Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction ont été examinés dans une étude de toxicité menée chez des rats et des chiens qui ont reçu des doses répétées (voir ci-dessus). Des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• +Fertilité: Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction de souris, rats et chiens et sur la fertilité de rats mâles et femelles ont été examinés dans des études de toxicité menées avec des doses répétées. Alors que, chez le rat, aucun effet n'a été constaté sur la fertilité des mâles, chez la souris, le rat et le chien, des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rongeurs à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez le chien à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez les rongeurs et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• +Chez la souris, le rat ou le chien, aucun effet n'a été constaté sur les organes de reproduction des femelles, chez le rat on n'a pas non plus relevé d'effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire précoce.
• +
• -Août 2021
• +Septembre 2022