• -Croscarmellose sodique.
• -Lactose monohydraté (Verzenios 50 mg en contient 14 mg, Verzenios 100 mg en contient 28 mg, Verzenios 150 mg en contient 42 mg, Verzenios 200 mg en contient 56 mg).
• -Cellulose microcristalline.
• -Dioxyde de silicium hydraté.
• -Stéarylfumarate de sodium.
• +Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hydraté, stéarylfumarate de sodium.
• -Alcool polyvinylique (E1203).
• -Macrogol 3350 (E1521).
• -Talc (E553b).
• -Couleur
• -Dioxyde de titane (E171).
• -Oxyde de fer (E172) (Verzenios 100 mg n'en contient pas).
• +Alcool polyvinylique (E1203), PEG 3350 (E1521), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) (Verzenios 100 mg n'en contient pas), oxyde de fer rouge (Verzenios 100 mg et 150 mg n'en contiennent pas).
• +Un comprimé pelliculé de 50 mg contient 0.7 mg de sodium et 14 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé de 100 mg contient 1.4 mg de sodium et 28 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé de 150 mg contient 2.0 mg de sodium et 42 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé de 200 mg contient 2.7 mg de sodium et 56 mg de lactose monohydraté.
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisationnon limitée dans le temps.
• -Indication bénéficiant d'une autorisation non limitée dans le temps
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indication bénéficiant d'une autorisation non limitée dans le temps.
• -Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3, récurrente; ou grade 4 Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 2 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Elévation des ASAT et/ou ALAT > 3 x LSN AVEC bilirubine totale > 2 x LSN, en l'absence de cholestase Arrêter l'abémaciclib
• +Elévation de ASAT et/ou ALAT > 3 x LSN AVEC bilirubine totale > 2 x LSN, en l'absence de cholestase Arrêter l'abémaciclib
• -Tableau 7. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée, des élévations des aminotransférases, de la pneumonite et des TEV
• +Tableau 7. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée, des élévations des aminotransférases, de la ILD/pneumonite et des TEV
• -Au moment de l'autorisation à durée limitée, aucun bénéfice statistiquement significatif d'un traitement adjuvant avec l'abémaciclib sur la survie globale ne pouvait être démontré. Il n'est pas clair non plus si le traitement adjuvant avec l'abémaciclib entraîne une meilleure survie globale par rapport à un traitement ultérieur lors de la récidive. En outre, on n'a pas examiné si un traitement adjuvant préalable avec l'abémaciclib réduit la réponse thérapeutique par rapport à un traitement ultérieur du cancer du sein avancé ou métastatique avec l'abémaciclib ou des inhibiteurs du CDK 4 et 6 (voir sous «Efficacité clinique»).
• +Au moment de l'autorisation à durée limitée, aucun bénéfice statistiquement significatif d'un traitement adjuvant avec l'abémaciclib sur la survie globale ne pouvait être démontré. Il n'est pas clair non plus si le traitement adjuvant avec l'abémaciclib entraîne une meilleure survie globale par rapport à un traitement ultérieur lors de la récidive. En outre, on n'a pas examiné si un traitement adjuvant préalable avec l'abémaciclib réduit la réponse thérapeutique par rapport à un traitement ultérieur du cancer du sein avancé ou métastatique avec l'abémaciclib ou des inhibiteurs du CDK 4 et 6 (voir sous «Efficacité clinique»).
• -Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie / Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
• +Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie /Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
• -La diarrhée est un effet secondaire très fréquent. Une diarrhée a été rapportée chez 83% des patientes sous Verzenios. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 6 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• -Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarrhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La diarrhée est un effet secondaire très fréquent. Une diarrhée de tout grade a été rapportée chez 83% des patientes sous Verzenios. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 6 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• +Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarrhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique qui recevaient l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes sous abémaciclib. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0.8% et 2.3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique qui recevaient l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes sous abémaciclib. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0.8% et 2.3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans les études cliniques, des thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportées chez 3% des patientes traitées avec l'abémaciclib, y compris des embolies pulmonaires (1.3%) et des événements avec issue fatale (0.1%). Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée. Selon le grade de la TEV, des ajustements de la dose d'abémaciclib peuvent s'avérer nécessaires (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les études cliniques, des thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportées chez 3% des patientes traitées avec l'abémaciclib, y compris des embolies pulmonaires (1.3%) et des événements avec issue fatale (0.1%). Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée. Selon le grade de la TEV, des ajustements de la dose d'abémaciclib peuvent s'avérer nécessaires (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lactose
• -Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Lactose
• +Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit complet en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est quasiment «sans sodium».
• +
• -L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3.4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2.2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3.4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2.2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• -L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Fréquents: ILD/pneumonite.
• +Fréquents: ILD/pneumonite
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (13.9%, grade 3: 4.2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase (13.3%, grade 3: 2.8%, grade 4: 0.0%)**.
• +Occasionnels: cholécystite
• -Très fréquents: alopécie (12.2%, grade 3: 0.0%, grade 4: 0.0%%), éruption cutanée (10.7%, grade 3: 0.6%, grade 4: 0.0%), prurit (9.1%, grade 3: 0.1%, grade 4: 0.0%).
• +Très fréquents: alopécie (12.2%, grade 3: 0.0%, grade 4: 0.0%), éruption cutanée (10.7%, grade 3: 0.6%, grade 4: 0.0%), prurit (9.1%, grade 3: 0.1%, grade 4: 0.0%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (13.9%, grade 3: 4.2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase (13.3%, grade 3: 2.8%, grade 4: 0.0%)**.
• -Occasionnels: cholécystite.
• -Chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT sous abémaciclib en association avec une hormonothérapie ont été souvent rapportées (10.4% et 10.1%). Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 2.4% et 1.8% des patients. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ALAT de grade 3 ou 4 était de 86.5 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 13 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ASAT de grade 3 ou 4 était de 88 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 11 jours.
• -Chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15.1% et 14.2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Chez les patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 0.8% et 2.3% des patientes.. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT sous abémaciclib en association avec une hormonothérapie ont été souvent rapportées (10.4% et 10.1%). Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 2.4% et 1.8% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ALAT de grade 3 ou 4 était de 86.5 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 13 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ASAT de grade 3 ou 4 était de 88 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 11 jours.
• +Chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15.1% et 14.2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Chez les patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 0.8% et 2.3% des patientes. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
• +L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale. Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
• -L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été examinées dans l'étude monarch-E, une étude ouverte randomisée de phase 3 menée chez des femmes atteintes de cancer du sein RH positif, HER2 négatif, ganglions lymphatiques positif au stade précoce présentant un risque élevé de réapparition. Les patients avaient terminé le traitement locorégional déterminant et 98% d'entre eux avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir ci-dessous).
• -Au total, 5637 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu, pour une période allant jusqu'à 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour plus une hormonothérapie standard selon le choix du médecin ou une hormonothérapie standard seule. La population de l'étude englobait 5120 (91%) patients inclus dans l'étude sur la base de caractéristiques cliniques et pathologiques d'un risque élevé, défini comme soit ≥4 pALN (ganglions lymphatiques axillaires) positifs soit de 1 à 3 pALN et au moins l'un des critères suivants: taille de la tumeur ≥5 cm ou tumeur de grade histologique 3. Les patientes des deux bras de traitement ont poursuivi l'hormonothérapie adjuvante sur un total de 5 à 10 ans, en fonction de la décision du médecin. L'utilisation d'agonistes de la LHRH s'était faite en fonction de l'indication clinique, par exemple chez des femmes en pré- et péri-ménopause.
• -Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques des tumeurs au début de l'étude étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était d'environ 51 ans (fourchette de 22 à 89 ans), 15% avaient 65 ans ou plus, 99% étaient des femmes, 0,6% étaient des hommes, 71% étaient caucasiens, 24% asiatiques et 5% avaient une autre origine ethnique. 43% des patients étaient en pré- ou péri-ménopause. La plupart des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie (36% néoadjuvante, 62% adjuvante) et une radiothérapie (96%). L'hormonothérapie initiale que les patients avaient reçue comprenait le létrozole (39%), le tamoxifène (31%), l'anastrozole (22%) ou l'exémestan (8%).
• +L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été examinées dans l'étude monarch-E, une étude ouverte randomisée de phase 3 menée chez des femmes atteintes de cancer du sein précoce RH positif, HER2 négatif, avec atteinte des ganglions lymphatiques positive, présentant un risque élevé de réapparition. Les patientes avaient terminé le traitement locorégional déterminant et 98% d'entre elles avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir ci-dessous).
• +Au total, 5637 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu, pour une période allant jusqu'à 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour plus une hormonothérapie standard selon le choix du médecin ou une hormonothérapie standard seule. La population de l'étude englobait 5120 (91%) patients inclus dans l'étude sur la base de caractéristiques cliniques et pathologiques d'un risque élevé, défini comme soit ≥4 pALN (ganglions lymphatiques axillaires positifs) soit de 1 à 3 pALN et au moins l'un des critères suivants: taille de la tumeur ≥5 cm ou tumeur de grade histologique 3. Les patientes des deux bras de traitement ont poursuivi l'hormonothérapie adjuvante sur un total de 5 à 10 ans, en fonction de la décision du médecin. L'utilisation d'agonistes de la LHRH s'était faite en fonction de l'indication clinique, par exemple chez des femmes en pré- et péri-ménopause.
• +Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques des tumeurs au début de l'étude étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était d'environ 51 ans (fourchette de 22 à 89 ans), 15% avaient 65 ans ou plus, 99% étaient des femmes, 0,6% étaient des hommes, 71% étaient caucasiens, 24% asiatiques et 5% avaient une autre origine ethnique. 43% des patientes étaient en pré- ou péri-ménopause. La plupart des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie (36% néoadjuvante, 62% adjuvante) et une radiothérapie (96%). L'hormonothérapie initiale que les patientes avaient reçue comprenait le létrozole (39%), le tamoxifène (31%), l'anastrozole (22%) ou l'exémestan (8%).
• -Le critère principal d'efficacité était l'Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Survie sans maladie invasive) dans la population ITT, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement de réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral, de réapparition d'un cancer du sein invasif régional, de réapparition distale, de cancer du sein invasif controlatéral, de deuxième cancer invasif primaire non survenu au niveau du sein ou de décès pour toute autre cause.
• -Le critère principal de l'éude a été atteint lors de l'évaluation intermédiaire planifiée à l'avance (date limite 16 mars 2020). On a observé une amélioration statistiquement significative de l'IFDS chez les patients qui recevaient Verzenios plus une hormonothérapie, par rapport aux patients qui recevaient l'hormonothérapie seule (HR=0.747, IC à 95% [0.598, 0.932], p=0.0096), évaluée dans la population ITT. En outre, il est apparu un bénéfice pour la survie à long terme sans métastases (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, IC à 95% [0.559, 0.920]). La durée d'observation médiane au moment de cette évaluation intermédiaire était de 15.4 mois sous Verzenios plus hormonothérapie et de 15.5 mois sous hormonothérapie seule.
• +Le critère principal d'efficacité était l'Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Survie sans maladie invasive) dans la population ITT, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement de réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral, de réapparition d'un cancer du sein invasif régional, de réapparition distale, de cancer du sein invasif controlatéral, de deuxième cancer invasif primaire non survenu au niveau du sein ou de décès pour toute cause.
• +Le critère principal de l'étude a été atteint lors de l'évaluation intermédiaire planifiée à l'avance (date déterminante: 16 mars 2020). On a observé une amélioration statistiquement significative de l'IFDS chez les patients qui recevaient Verzenios plus une hormonothérapie, par rapport aux patients qui recevaient l'hormonothérapie seule (HR=0.747, IC à 95% [0.598, 0.932], p=0.0096), évaluée dans la population ITT. En outre, il est apparu un bénéfice pour la survie à long terme sans métastases (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, IC à 95% [0.559, 0.920]). La durée d'observation médiane au moment de cette évaluation intermédiaire était de 15.4 mois sous Verzenios plus hormonothérapie et de 15.5 mois sous hormonothérapie seule.
• -Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus IA. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• -La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0.418 à 0.698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• -L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49.7% (IC à 95% 44.3-55.1) sous Verzenios plus IA et de 37.0% (IC à 95% 29.6-44.3) sous placebo plus IA.
• -La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus IA et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus IA. Le HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
• -Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement et l valeur du HR observé était de 0.786 (IC à 95 %: 0.589; 1.049). Dans la seconde analyse intermédiaire de l'OS, 255 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. L'OS médiane a été de 67.1 mois dans le bras de l'abémaciclib plus IA et de 54.5 mois dans le bras du placebo plus IA. Le HR observé de 0.754 (IC à 95%: 0.584; 0.974) n'ayant pas atteint une valeur statistiquement significative, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
• +Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus IA. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette de 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo)adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
• +La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 (IC à 95% [0.418 à 0.698])); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49.7% (IC à 95% [44.3-55.1]) sous Verzenios plus IA et de 37.0% (IC à 95% [29.6-44.3]) sous placebo plus IA.
• +La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus IA et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus IA. Le HR était de 0.917 (IC à 95% [0.641, 1.313])
• +Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement et la valeur du HR observée était de 0.786 (IC à 95 % [0.589; 1.049]).
• +Dans la seconde analyse intermédiaire de l'OS, 255 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. L'OS médiane a été de 67.1 mois dans le bras de l'abémaciclib plus IA et de 54.5 mois dans le bras du placebo plus IA. Le HR observé de 0.754 (IC à 95% [0.584; 0.974]) n'ayant pas atteint une valeur statistiquement significative, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
• -Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
• +Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
• -La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0.553 [IC à 95% 0.449 - 0.681]); la PFS médiane était de 16.4 mois versus 9.3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44.7%.
• -L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35.2% (IC à 95% 30.8-39.6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16.1% (IC à 95% 11.3-21.0) sous placebo plus fulvestrant.
• -Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.854 (IC à 95%: 0.598 – 1.221).
• -Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 127 décès/223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
• +La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0.553 (IC à 95% [0.449 - 0.681])); la PFS médiane était de 16.4 mois versus 9.3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44.7%.
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35.2% (IC à 95% [30.8-39.6]) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16.1% (IC à 95% [11.3-21.0]) sous placebo plus fulvestrant.
• +Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.854 (IC à 95% [0.598 – 1.221]).
• +Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 127 décès/223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95% [0.606 - 0.945]).
• -Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude, obtenu par le médecin investigateur, a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
• +Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude, obtenu par le médecin investigateur, a été de 19.7% (IC à 95% [13.3-27.5]); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95% [11.4 - 25.0]), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95% [5.6 – NR]). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95% [4.2 - 7.5]). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95% [17.7-NR]).
• -L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3.7 (CV = 58%) et 5.8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• +L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique thérapeutique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3.7 (CV = 58%) et 5.8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• -Chez des patientes atteintes de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.
• +Chez des patients atteints de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.
• -Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
• +Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthylhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
• -La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47.5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• +La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patients était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47.5 heures (CV = 13%) [M18]. Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• -La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patientes sous dialyse.
• +La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patients sous dialyse.
• -Des effets sur les yeux et les valves cardiaques ont été observés chez des rongeurs lors d'expositions inférieures aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Des effets sur les reins ne sont apparus chez des rongeurs que lors d'expositions supérieures d'au moins 1.8 fois aux niveaux d'exposition chez l'être humain.
• -Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle. La récupération au niveau des yeux n'a pas été étudiée.
• +Des effets sur les yeux et les valves cardiaques ont été observés uniquement chez des rongeurs lors d'expositions inférieures aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Des effets sur les reins ne sont apparus chez des rongeurs que lors d'expositions supérieures d'au moins 1.8 fois aux niveaux d'exposition chez l'être humain.
• +Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale.
• +Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle. La récupération au niveau des yeux n'a pas été étudiée.
• -Fertilité: Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction de souris, rats et chiens et sur la fertilité de rats mâles et femelles ont été examinés dans des études de toxicité menées avec des doses répétées. Chez les souris, les rats et les chiens, des effets cytotoxiques ont été observés sur l'appareil reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur l'appareil reproducteur mâle sont survenus chez les rongeurs à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez les rongeurs et les chiens, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• +Fertilité: Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction de souris, rats et chiens et sur la fertilité de rats mâles et femelles ont été examinés dans des études de toxicité menées avec des doses répétées. Chez les souris, les rats et les chiens, des effets cytotoxiques ont été observés sur l'appareil reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme.
• +Les effets sur l'appareil reproducteur mâle sont survenus chez les rongeurs à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez les rongeurs et les chiens, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• -Décembre 2023
• +Mars 2024