• -Tableau 5. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée et des élévations des aminotransférases)
• +Tableau 5. Recommandations de prise en charge lors de pneumopathie interstitielle (ILD) / de pneumonite
• -Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 sans retour à la valeur initiale ou à un grade 1 dans les 7 jours malgré la mise en place de mesures symptomatiques optimales Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 1 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Persistance ou récurrence d'une toxicité de grade 2 sans retour à la valeur initiale ou à un grade 1 dans les 7 jours malgré la mise en place de mesures symptomatiques optimales Interrompre le traitement jusqu'au retour de la toxicité à sa valeur initiale ou au grade 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3 ou 4 Arrêter l'abémaciclib.
• +
• +a Critères NCI CTCAE
• +Tableau 6. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée, des élévations des aminotransférases et de la pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumonite)
• +Toxicitéa Recommandations de prise en charge
• +Grade 1 ou 2 Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
• +Persistance ou récurrence d'un toxicité de grade 2 sans retour à la valeur initiale ou à un grade 1 dans les 7 jours malgré la mise en place de mesures symptomatiques optimales Interrompre le traitement jusqu'au retour à une toxicité de grade 1 ou inférieure. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45,1% des patientes sous abémaciclib vs. 3,1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1,0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0,5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0,5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37,1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0,8% des patientes et une septicémie chez 0,8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45.1% des patientes sous abémaciclib vs. 3.1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0.9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1.0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0.5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0.5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37.1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0.8% des patientes et une septicémie chez 0.8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).
• +Pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumonite
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib, une pneumopathie interstitielle (ILD) et/ou une pneumonite a été signalée (voir sous «Effets indésirables»). Pendant les études cliniques (MONARCH 1, MONARCH 2 et MONARCH 3), une ILD/pneumonite tous grades confondus a été rapportée chez 3,3% des patientes traitées avec Verzenios, une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4 chez 0.6% des patientes et une ILD/pneumonite avec issue fatale chez 0.4% des patientes. D'autres cas d'ILD/pneumonite ont été observés après la mise sur le marché, des cas de décès ont été rapportés.
• +Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
• +
• -La diarrhée est un effet indésirable très fréquent qui a été observé chez 84,6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90,2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• +La diarrhée est un effet indésirable très fréquent qui a été observé chez 84.6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90.2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7.5 à 12 jours (grade 2) et de 4.5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
• -Chez des patientes qui recevaient l'abémaciclib ou un placebo en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 4,8% et 2,9% des patientes sous abémaciclib, par rapport à 1,8% et 2,1% des patientes sous placebo. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0,8% et 2,3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie»).
• +Chez des patientes qui recevaient l'abémaciclib ou un placebo en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 4.8% et 2.9% des patientes sous abémaciclib, par rapport à 1.8% et 2.1% des patientes sous placebo. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0.8% et 2.3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie»).
• -Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5,3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0,4% d'événements avec issue fatale), contre 0,8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.
• +Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5.3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0.4% d'événements avec issue fatale), contre 0.8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.
• -L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2,2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• +L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3.4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2.2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
• -Très fréquents: Infections** (42,1%, grade 3: 5,2%, grade 4: 0,9%).
• +Très fréquents: Infections** (42.1%, grade 3: 5.2%, grade 4: 0.9%).
• -Très fréquents: Neutropénie (43,9%, grade 3: 22,3%, grade 4: 2,9%), anémie (25,7%, grade 3: 6,0%, grade 4: 0,1%), leucopénie (24,4%, grade 3: 8,0% grade 4: 0,3%), thrombocytopénie (15,2%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0,9%).
• +Très fréquents: Neutropénie (43.9%, grade 3: 22.3%, grade 4: 2,9%), anémie (25.7%, grade 3: 6.0%, grade 4: 0.1%), leucopénie (24.4%, grade 3: 8.0% grade 4: 0.3%), thrombocytopénie (15.2%, grade 3: 2.4%, grade 4: 0.9%).
• -Très fréquents: Baisse d'appétit (29,2%, grade 3: 1,6%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Baisse d'appétit (29.2%, grade 3: 1.6%, grade 4: 0%).
• -Très fréquents: Dysgueusie (14,0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12,7%, grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Dysgueusie (14.0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12.7%, grade 3: 0.4%, grade 4: 0%).
• -Très fréquents: Diarrhée (85,4%, grade 3: 12,9%, grade 4: 0%), nausée (46,6%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0%), douleurs abdominales (34,3%, grade 3: 2,2%, grade 4: 0%), vomissements (28,8%, grade 3: 1,2%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Diarrhée (85.4%, grade 3: 12.9%, grade 4: 0%), nausée (46.6%, grade 3: 2.4%, grade 4: 0%), douleurs abdominales (34.3%, grade 3: 2.2%, grade 4: 0%), vomissements (28.8%, grade 3: 1.2%, grade 4: 0%).
• -Très fréquents: Alopécie (19,4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), éruption cutanée (12,2%, grade 3: 1,1%, grade 4: 0%), prurit (12,7%, grade 3: 0,1%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Alopécie (19.4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), éruption cutanée (12.2%, grade 3: 1.1%, grade 4: 0%), prurit (12.7%, grade 3: 0.1%, grade 4: 0%).
• -Très fréquents: Fatigue (44,1%, grade 3: 3,9% grade 4: 0%), pyrexie (10,7%, grade 3: 0,3%, grade 4: 0,1%).
• +Très fréquents: Fatigue (44.1%, grade 3: 3.9% grade 4: 0%), pyrexie (10.7%, grade 3: 0.3%, grade 4: 0.1%).
• -Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13,9%, grade 3: 4,2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13,3%, grade 3: 2,8%, grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13.9%, grade 3: 4.2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13.3%, grade 3: 2.8%, grade 4: 0%).
• -Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43,9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestrant (sur la base de résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).
• +Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43.9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28.2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestrant (sur la base de résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0.9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).
• -La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85,4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).
• +La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85.4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4.5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).
• -Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15,1% et 14,2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6,1% et 4,2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des aminotransférases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).
• +Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15.1% et 14.2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des aminotransférases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).
• -Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des événements de thrombo-embolies veineuses (TEV) n'ont pas été fréquents (3%, y compris 1,5% de grade 3). Les TEV ne sont pas des effets indésirables de la monothérapie d'abémaciclib.
• +Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des événements de thrombo-embolies veineuses (TEV) n'ont pas été fréquents (3%, y compris 1.5% de grade 3). Les TEV ne sont pas des effets indésirables de la monothérapie d'abémaciclib.
• -Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98,3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1,9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78,4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• +Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98.3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1.9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78.4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
• -La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0,540 [IC à 95%, 0,418 à 0,698]); la PFS médiane était de 28,2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14,8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• -L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49,7% (IC à 95% 44,3-55,1) sous Verzenios plus IA et de 37,0% (IC à 95% 29,6-44,3) sous placebo plus IA.
• -La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25,6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28,5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0,917 (IC à 95%: 0,641, 1,313)
• +La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0,418 à 0,698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49.7% (IC à 95% 44.3-55.1) sous Verzenios plus IA et de 37.0% (IC à 95% 29.6-44.3) sous placebo plus IA.
• +La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0,917 (IC à 95%: 0.641, 1.313).
• -La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0,553 [IC à 95% 0,449 - 0,681]); la PFS médiane était de 16,4 mois versus 9,3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44,7%.
• -L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35,2% (IC à 95% 30,8-39,6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16,1% (IC à 95% 11,3-21,0) sous placebo plus fulvestrant.
• -Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21,5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,854 (IC à 95%: 0,598 – 1,221).
• -Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9,47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46,72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37,25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47,3%) sont survenus sous abmaciclib plus fulvestrant et 127décès /223 patientes (57,0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,757 (IC à 95%: 0,606 - 0,945).
• +La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0.553 [IC à 95% 0.449 - 0.681]); la PFS médiane était de 16.4 mois versus 9.3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44.7%.
• +L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35.2% (IC à 95% 30.8-39.6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16.1% (IC à 95% 11.3-21.0) sous placebo plus fulvestrant.
• +Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.854 (IC à 95%: 0.598 – 1.221).
• +Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abmaciclib plus fulvestrant et 127décès /223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
• -Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19,7% (IC à 95%: 13,3-27,5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3,7 mois (fourchette de 1,1 à 14,2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8,6 mois (fourchette de 5,8 à 10,2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17,4% (IC à 95%: 11,4 - 25,0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3,9 mois (fourchette: de 1,7 à 9,9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7,2 mois (IC à 95%: 5,6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6,0 mois (IC à 95%: 4,2 - 7,5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22,3 mois (IC à 95%: 17,7-NR).
• +Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
• -L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3,7 (CV = 58%) et 5,8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• +L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3.7 (CV = 58%) et 5.8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
• -L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68,6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.
• +L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68.6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.
• -La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21,8 l/h (CV = 39,8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29,3 heures (CV = 18%), 72,6 heures (CV = 23%) [M2], 35,3 heures (CV = 16%) [M20] et 47,5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3,4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• +La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47,5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
• -L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2,69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
• +L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2.69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
• -Fertilité: Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'abémaciclib sur la fertilité. Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction ont été examinés dans une étude de toxicité menée chez des rats et des chiens qui ont reçu des doses répétées (voir ci-dessus). Des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0,3 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• +Fertilité: Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'abémaciclib sur la fertilité. Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction ont été examinés dans une étude de toxicité menée chez des rats et des chiens qui ont reçu des doses répétées (voir ci-dessus). Des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
• -Mars 2020.
• +Novembre 2020.