• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Bictegravir (als Natrium), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (als Fumarat).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Color.: Eisenoxidrot (E172), Eisenoxidschwarz (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette mit Bictegravirnatrium entsprechend 50 mg Bictegravir, 200 mg Emtricitabin und Tenofoviralafenamidfumarat entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Biktarvy ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• -·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen worden sind
• -(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Eine Tablette einmal täglich. Biktarvy kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Filmtabletten dürfen weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.
• -Vergessen einer Dosis
• -Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Biktarvy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Biktarvy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Biktarvy erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 1 Stunde nach Einnahme von Biktarvy, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Biktarvy soll nicht angewendet werden bei Kindern unter 18 Jahren, da keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Biktarvy bei Kindern unter 18 Jahren vorliegen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis <60 ml/min) vor.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Biktarvy begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Biktarvy vorliegen (siehe «Pharmakokinetik»). Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist voraussichtlich nicht erforderlich, es liegen aber nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten vor. Biktarvy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Daher wird Biktarvy für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -HIV-Übertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationalen Leitlinien getroffen werden.
• -HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• -Es liegen nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten, die mit HIV-1 und Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert sind, vor.
• -Biktarvy enthält Tenofoviralafenamid, das gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv ist. Das Absetzen der Therapie mit Biktarvy bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion, die Biktarvy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.
• -Lebererkrankung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Es liegen nur limitierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in Patienten mit leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) vor.
• -Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Nierenfunktion
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Biktarvy wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR >30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen.
• -Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
• -Bei allen Patienten sollten, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Biktarvy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• -Gewicht und metabolische Parameter
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Opportunistische Infektionen
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Biktarvy oder eine andere antiretrovirale Therapie eine HIV-Infektion nicht heilen kann und dass sie dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Generalisierte motorische Schwäche
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Biktarvy angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Adefovirdipivoxil oder Lamivudin enthalten (siehe «Interaktionen»).
• -Biktarvy darf im Nüchternzustand nicht gleichzeitig mit magnesium-/aluminiumhaltigen Antazida oder Ergänzungsmitteln eingenommen werden. Die regelmässige Einnahme von Biktarvy im Nüchternzustand gleichzeitig mit kalziumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Biktarvy ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1 Infektion angewendet werden. Daher werden keine umfassenden Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angegeben. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Bictegravir
• -Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir und Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann; die gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderaten Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Atazanavir, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• -Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten, z.B. Magnesium/Aluminium-haltige Antazida können die Bioverfügbarkeit von Bictegravir duch Komplexbildung verringern. Es gelten spezielle Einnahmeempfehlungen (siehe Tabelle 1).
• -Bictegravir ist ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein). Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Biktarvy mit Inhibitoren von P-gp und/oder BCRP (z.B. Makrolide, Ciclosporin, Verapamil, Dronedaron, Glecaprevir/Pibrentasvir) (s. Tabelle 1) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Bictegravir ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, OCT1 und OAT3.
• -In vivo ist Bictegravir ein milder Inhibitor von P-gp/BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Bictegravir hemmt den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) und den Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter 1 (MATE1) in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit dem OCT2- und MATE1-Substrat Metformin führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Metforminexposition. Biktarvy kann gleichzeitig mit Metformin ohne Dosisanpassung eingenommen werden. Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen) eingenommen werden, welches aufgrund möglicher erhöhter Plasmakonzentrationen von Dofetilid und damit assoziierten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen kontraindiziert ist. Die Plasmaspiegel anderer Substrate von OCT2 und MATE1 können bei gleichzeitiger Einnahme mit Biktarvy erhöht sein. Deshalb sollte die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieser Transporter, die ein enges therapeutisches Fenster haben, mit Vorsicht erfolgen,
• -Bictegravir ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• -Emtricitabin
• -Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.
• -Tenofoviralafenamid und Tenofovir
• -Tenofoviralafenamid wird von Pgp und dem BCRP transportiert. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Arzneimitteln, die einen starken Einfluss auf die Pgp- und die BCRP-Aktivität ausüben, kann die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann. Daher, wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit anderen Arzneimitteln, die Pgp und BCRP hemmen (z.B. Ciclosporin), kann die Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen.
• -Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
• -Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel
• -Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
• -Die Anwendung von Biktarvy ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• -Weitere Interaktionen
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Biktarvy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern. «b.i.d.» bedeutet zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Biktarvy oder den Wirkstoffen von Biktarvy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Biktarvy auftreten können.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Biktarvy oder dem (den) einzelnen Wirkstoff(en) und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet/Möglicher Interaktionsmechanismus Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) für AUC, Cmax, Cmin1 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Biktarvy
• -ANTI-ARRHYTHMIKA
• -Dofetilid (in der Schweiz nicht zugelassen) (Substrat von OCT2 und MATE1) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Biktarvy mit Dofetilid ist aufgrund möglicher erhöhter Plasmakonzentrationen von Dofetilid und damit assoziierten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen kontraindiziert.
• -PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) (Induktion von CYP3A, UGT1A1 und Pgp) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir und Tenofoviralafenamid verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Johanniskraut ist aufgrund des Einflusses von Johanniskraut auf die Biktarvy-Komponente Bictegravir kontraindiziert.
• -ANTIINFEKTIVA
• -Antibiotika gegen Mykobakterien
• -Rifampicin (600 mg q.d.), Bictegravir2 (Induktion von CYP3A, UGT1A1 und Pgp) Bictegravir: ↓ AUC: 0,25 (0,22; 0,27) ↓ Cmax: 0,72 (0,67; 0,78) Interaktionen mit Tenofoviralafenamid wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Rifampicin ist aufgrund der Wirkung von Rifampicin auf den Wirkstoff Bictegravir von Biktarvy kontraindiziert.
• -Rifabutin (300 mg q.d.), Bictegravir2 (Induktion von CYP3A und Pgp) Bictegravir: ↓ AUC: 0,62 (0,53; 0,72) ↓ Cmin: 0,44 (0,37; 0,52) ↓ Cmax: 0,80 (0,67; 0,97) Interaktionen mit Tenofoviralafenamid wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Rifabutin wird nicht empfohlen.
• -Rifapentin (Induktion von CYP3A und Pgp) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir und Tenofoviralafenamid verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Rifapentin wird nicht empfohlen.
• -Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
• -Atazanavir (300 mg q.d.), Cobicistat (150 mg q.d.), Bictegravir2 (Inhibition von CYP3A, UGT1A1 und Pgp/BCRP) Atazanavir (300 mg q.d.), Cobicistat (150 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg)8 (Inhibition von P-gp/BCRP) Bictegravir: ↑ AUC: 4,06 (3,76; 4,37) ↔ Cmax: 1,31 (1,23; 1,40) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,75 (1,55; 1,98) ↑ Cmax: 1,80 (1,49; 2,18) Atazanavir: ↔ AUC: 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,02) ↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31) Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Atazanavir wird nicht empfohlen.
• -Atazanavir (400 mg q.d.), Bictegravir2 (Inhibition von CYP3A und UGT1A1) Bictegravir: ↑ AUC: 4,15 (3,81; 4,51) ↔ Cmax: 1,28 (1,23; 1,33)
• -Antivirale Wirkstoffe gegen das Hepatitis-C-Virus
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.), Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid3 Bictegravir: ↔ AUC: 1,00 (0,97; 1,03) ↔ Cmin: 1,04 (0,99; 1,09) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,03) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,99 (0,95; 1,02) ↔ Cmin: 1,03 (0,99; 1,07) ↔ Cmax: 0,99 (0,94;1,05) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 1,27 (1,19; 1,34) ↔ Cmax: 1,17 (1,00; 1,38) Ledipasvir: ↔ AUC: 0,87 (0,83; 0,92) ↔ Cmin: 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmax: 0,85 (0,81; 0,90) Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,07 (1,01; 1,13) ↔ Cmax: 1,11 (1,00; 1,24) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↔ AUC: 1,11 (1,08; 1,14) ↔ Cmin: 1,02 (0,99; 1,06) ↔ Cmax: 1,10 (1,07; 1,13) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100+100 mg4 q.d.), Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (Inhibition von Pgp/BCRP) Bictegravir: ↔ AUC: 1,07 (1,03; 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,17) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,01) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,95 (0,93; 0,97) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,16) ↔ Cmax: 0,89 (0,83; 0,94) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,57 (1,44; 1,71) ↑ Cmax: 1,28 (1,09; 1,51) Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,09 (1,02; 1,15) ↔ Cmax: 1,14 (1,04; 1,25) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↔ AUC: 1,03 (1,00; 1,06) ↔ Cmin: 1,01 (0,98; 1,05) ↔ Cmax: 1,03 (0,99; 1,06) Velpatasvir: ↔ AUC: 0,96 (0,90; 1,02) ↔ Cmin: 0,94 (0,88; 1,01) ↔ Cmax: 0,96 (0,91; 1,01) Voxilaprevir: ↔ AUC: 0,91 (0,80; 1,03) ↔ Cmin: 0,97 (0,88; 1,06) ↔ Cmax: 0,90 (0,76; 1,06) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antimykotika
• -Voriconazol (300 mg b.i.d.), Bictegravir2 (Inhibition von CYP3A) Bictegravir: ↑ AUC: 1,61 (1,41; 1,84) ↔ Cmax: 1,09 (0,96; 1,23) Bei gleichzeitiger Anwendung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist jedoch Vorsicht geboten
• -Itraconazol Posaconazol (Inhibition von CYP3A und P-gp/BCRP) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Erwartet: ↑ Bictegravir ↑ Tenofoviralafenamid
• -MAKROLIDANTIBIOTIKA
• -Azithromycin Clarithromycin (Inhibition von CYP3A und P-gp/BCRP) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Erwartet: ↑ Bictegravir ↑ Tenofoviralafenamid Bei gleichzeitiger Anwendung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist jedoch Vorsicht geboten.
• -ANTIKONVULSIVA
• -Carbamazepin (titriert von 100 mg auf 300 mg b.i.d.), Emtricitabin/Tenofoviralafenamid5 (Induktion von CYP3A, UGT1A1 und Pgp) Tenofoviralafenamid: ↓ AUC: 0,46 (0,40; 0,54) ↓ Cmax: 0,43 (0,36; 0,51) Interaktionen mit Bictegravir wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit Carbamazepin wird nicht empfohlen.
• -Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin (Induktion von CYP3A, UGT1A1 und Pgp) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir und Tenofoviralafenamid verringern. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ANTAZIDA, ERGÄNZUNGSMITTEL UND GEPUFFERTE ARZNEIMITTEL
• -Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis6), Bictegravir (Komplexbildung mit polyvalenten Kationen) Bictegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden vorher, nüchtern): ↓ AUC: 0,48 (0,38; 0,59) ↓ Cmax: 0,42 (0,33; 0,52) Bictegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden danach, nüchtern): ↔ AUC: 0,87 (0,81; 0,93) ↔ Cmax: 0,93 (0,88; 1,00) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung, nüchtern): ↓ AUC: 0,21 (0,18; 0,26) ↓ Cmax: 0,20 (0,16; 0,24) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung mit Essen): ↓ AUC: 0,53 (0,44; 0,64) ↓ Cmax: 0,51 (0,43; 0,62) Biktarvy kann nüchtern mindestens 2 Stunden vor der Einnahme von magnesium- und/oder aluminiumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln eingenommen werden. Biktarvy sollte aufgrund der zu erwartenden deutlichen Abnahme der Bictegravir-Exposition nicht zusammen mit oder 2 Stunden nach magnesium- und/oder aluminiumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln eingenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kalziumkarbonat (1'200 mg als Einzeldosis), Bictegravir (Komplexbildung mit polyvalenten Kationen) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung, nüchtern): ↓ AUC: 0,67 (0,57; 0,78) ↓ Cmax: 0,58 (0,51; 0,67) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung mit Essen): ↔ AUC: 1,03 (0,89; 1,20) ↔ Cmax: 0,90 (0,78; 1,03) Biktarvy kann nüchtern mindestens 2 Stunden vor der Einnahme von kalziumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln oder zusammen mit Nahrung gleichzeitig eingenommen werden. Die regelmässige Einnahme von Biktarvy gleichzeitig ohne Nahrung oder 2 Stunden nach der Einnahme von kalziumhaltigen Antazida/Ergänzungsmitteln wird nicht empfohlen..
• -Eisenfumarat (324 mg als Einzeldosis), Bictegravir (Komplexbildung mit polyvalenten Kationen) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung, nüchtern): ↓ AUC: 0,37 (0,33; 0,42) ↓ Cmax: 0,29 (0,26; 0,33) Bictegravir (gleichzeitige Verabreichung mit Essen): ↔ AUC: 0,84 (0,74; 0,95) ↓ Cmax: 0,75 (0,65; 0,87) Biktarvy kann nüchtern mindestens 2 Stunden vor der Einnahme eines eisenhaltigen Ergänzungsmittels angewendet werden oder gleichzeitig zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die regelmässige Einnahme von Biktarvy gleichzeitig ohne Nahrung oder 2 Stunden nach der Einnahme von eisenhaltigen Ergänzungsmitteln wird nicht empfohlen.
• -Sucralfat Gepufferte Arzneimittel (Komplexbildung mit polyvalenten Kationen) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir verringern. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ANTIDEPRESSIVA
• -Sertralin (50 mg als Einzeldosis), Emtricitabin/Tenofoviralafenamid7 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,96 (0,89; 1,03) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertralin: ↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -IMMUNSUPPRESSIVA
• -Ciclosporin (IV oder orale Anwendung) (Inhibition von P-gp/BCRP) Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. Erwartet: ↑ Bictegravir ↑ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin (i.v. oder oral) wird nicht empfohlen. Falls die Kombination erforderlich ist, wird eine klinische und biologische Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.
• -NARKOTISCHE ANALGETIKA
• -Methadon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. (Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2D6 durch einen Metaboliten von Bictegravir kann nicht ausgeschlossen werden). Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten
• -ORALE ANTIDIABETIKA
• -Metformin (500 mg b.i..d.), Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (Inhibition von OCT2/MATE1) Metformin: ↑ AUC: 1,39 (1,31; 1,48) ↑ Cmin: 1,36 (1,21; 1,53) ↔ Cmax: 1,28 (1,21; 1,36) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -ORALE KONTRAZEPTIVA
• -Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.), Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Bictegravir2 Norelgestromin: ↔ AUC: 1,08 (1,05; 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,15) ↔ Cmax: 1,23 (1,14; 1,32) Norgestrel: ↔ AUC: 1,13 (1,07; 1,19) ↔ Cmin: 1,14 (1,06; 1,22) ↔ Cmax: 1,15 (1,10; 1,21) Ethinylestradiol: ↔ AUC: 1,04 (0,99; 1,10) ↔ Cmin: 1,05 (0,95; 1,14) ↔ Cmax: 1,15 (1,03; 1,27) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Emtricitabin/Tenofoviralafenamid5 Norelgestromin: ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) Norgestrel: ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) Ethinylestradiol: ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin: 1,02 (0,92; 1,12) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29)
• -SEDATIVA/HYPNOTIKA
• -Midazolam (2 mg, Sirup zum Einnehmen, als Einzeldosis), Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Midazolam: ↔ AUC: 1,15 (1,00; 1,31) ↔ Cmax: 1,03 (0,87; 1,23) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Bictégravir (sous forme sodique), emtricitabine et ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
• +Excipients
• +Noyaux des comprimés: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage pelliculaire: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc, color.: oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
• -1 Alle «noeffect»-Grenzen sind 70%-143%
• -2 Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis von 75 mg Bictegravir durchgeführt
• -3 Diese Studie wurde mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 75/200/25 mg einmal täglich durchgeführt
• -4 Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei Patienten mit HCV-Infektion erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen
• -5 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/25 mg einmal täglich durchgeführt
• -6 Das Antazidum mit der maximalen Stärke enthielt 80 mg Aluminiumhydroxid, 80 mg Magnesiumhydroxid und 8 mg Simethicon per ml
• -7 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglich durchgeführt
• -8 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/10 mg einmal täglich durchgeführt
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Da keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Biktarvy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vorliegen, sollte bei Frauen im gebährfäigen Alter vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Biktarvy muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Biktarvy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit Bictegravir und Tenofoviralafenamid, wenn einzeln verabreicht, ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft oder die fötale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Biktarvy eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
• -Während der restlichen Schwangerschaft darf Biktarvy nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.
• -Stillzeit
• -In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Bictegravir und Tenofovir in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Bictegravir oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über.
• -Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die einzelnen Wirkstoffe von Biktarvy Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher soll Biktarvy während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -HIVinfizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Biktarvy beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Biktarvy auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass während der Behandlung mit den Wirkstoffen von Biktarvy über Schwindelgefühle berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Biktarvy. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, die über 48 Wochen Biktarvy erhielten, waren Kopfschmerzen (5%), Diarrhoe (5%) und Übelkeit (4%).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen1
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie2
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, abnorme Träume
• -Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Angst, Schlafstörungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe, Übelkeit
• -Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Angioödem2,3, Hautausschlag, Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie3
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Biktarvy est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
• +·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• +·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment de mutations du VIH-1 contre la classe des inhibiteurs de l'intégrase, l'emtricitabine ou le ténofovir
• +(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Posologie
• +Adultes
• +Un comprimé pris une fois par jour. Biktarvy peut être pris indépendamment d'un repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.
• +Oubli d'une dose
• +Si le patient a oublié de prendre une dose de Biktarvy et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Biktarvy dès que possible, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient a oublié de prendre une dose de Biktarvy et s'il ne s'en aperçoit que 18 heures ou plus après l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
• +Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Biktarvy, il doit prendre un nouveau comprimé. Si le vomissement survient plus d'une heure après la prise de Biktarvy, le patient ne doit pas prendre un autre comprimé jusqu'à la dose programmée suivante.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +Biktarvy ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans, car on ne dispose d'aucune donnée relative à la sécurité ou à l'efficacité de Biktarvy chez les enfants de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique de Biktarvy n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Une adaptation posologique de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥30 ml/min. On ne dispose cependant que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 à <60 ml/min).
• +Chez les patients ayant une ClCr estimée <30 ml/min, aucun traitement par Biktarvy ne doit être instauré, car pour ce groupe de patients on ne dispose pas suffisamment de données relatives à l'emploi de Biktarvy (voir «Pharmacocinétique»). Biktarvy doit être arrêté chez les patients présentant une ClCr estimée qui chute à <30 ml/min au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Insuffisance hépatique
• +Une adaptation posologique de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), mais on ne dispose que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez ces patients. Biktarvy n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, Biktarvy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs aussi bien de CYP3A que d'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis par exemple.
• +La co-administration avec le dofétilide (non autorisé en Suisse).
• +Mises en garde et précautions
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
• +Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Il existe des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de Biktarvy chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC).
• +Biktarvy contient du ténofovir alafénamide, qui est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'arrêt du traitement par Biktarvy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB, qui arrêtent le traitement par Biktarvy doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Biktarvy.
• +Insuffisance hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de Biktarvy n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants sévères de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh). Il n'existe que des données limitées en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).
• +Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
• +Fonction rénale
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec Biktarvy, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement présentant un DFGe >30 ml/min et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Biktarvy et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Biktarvy ont eu des événements indésirables rénaux graves à la semaine 48.
• +Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
• +La ClCr estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent être déterminées chez tous les patients avant le ou au début du traitement par Biktarvy, et surveillées régulièrement pendant le traitement, conformément à ce qui est approprié sur le plan clinique. La fonction rénale des patients présentant une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment (ClCr, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• +Poids et paramètres métaboliques
• +Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Ces altérations peuvent en partie être liées à l'état de santé amélioré et au mode de vie. Dans certains cas un effet du traitement sur les taux de lipides sanguins a été constaté, tandis que pour la prise de poids il n'existe aucune preuve nette de l'existence d'une relation avec un traitement déterminé. Pour la surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins on se référera aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Le traitement des troubles lipidiques devrait être dispensé en fonction de l'évaluation clinique.
• +Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
• +Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent altérer à un degré variable la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué sous stavudine, didanosine et zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Ces rapports concernaient majoritairement des traitements par des thérapies comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables étaient généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en considération chez tout enfant ayant été exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques et présentant de sérieux signes cliniques, notamment neurologiques, d'étiologie inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial en présence de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Chez des patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow par exemple) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Infections opportunistes
• +Les patients doivent être informés que Biktarvy ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +Ostéonécrose
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Faiblesse motrice généralisée
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez des patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver.
• +Coadministration avec d'autres médicaments
• +Certains médicaments ne doivent pas être utilisés en même temps que Biktarvy (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Biktarvy ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui contiennent du bictégravir, de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l'adéfovir dipivoxil ou de la lamivudine (voir «Interactions»).
• +Biktarvy ne doit pas être co-administré à jeun simultanément avec des antiacides ou des compléments contenant du magnésium/de l'aluminium. La co-administration régulière de Biktarvy à jeun simultanément avec des antiacides/compléments contenants du calcium ou compléments contenant du fer n'est pas recommandée. (voir «Interactions»).
• +Interactions
• +Biktarvy est indiqué comme thérapie globale pour l'infection à VIH-1 et il n'est pas nécessaire de l'utiliser en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement d'une infection par le VIH-1. En conséquence, aucune ample information relative à des interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux n'est fournie. Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Bictégravir
• +Le bictégravir est un substrat du CYP3A et de l'UGT1A1. La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et de l'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis par exemple, est susceptible de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance; l'emploi simultané est donc contre-indiqué. La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1 n'est pas recommandée.
• +La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1, comme l'atazanavir par exemple, est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir; la coadministration n'est par conséquent pas recommandée.
• +Les médicaments qui contiennent des cations polyvalents, par exemple les antiacides contenant du magnésium/de l'aluminium, peuvent réduire la biodisponibilité du bictégravir par complexation. Des recommandations spéciales pour la prise sont formulées (voir tableau 1).
• +Le bictégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein). La pertinence clinique de cette caractéristique n'est pas établie. L'administration simultanée de Biktarvy avec des inhibiteurs de P-gp et/ou BCRP (par ex. macrolides, ciclosporine, vérapamil, dronédarone, glécaprévir/pibrentasvir) (voir tableau 1) doit se faire avec prudence.
• +In vitro, le bictégravir est un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, OCT1 et OAT3.
• +In vivo, le bictégravir est un inhibiteur modéré de P-gp/BCRP. L'emploi simultané de Biktarvy avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit se faire avec prudence.
• +Le bictégravir inhibe le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et de toxines (MATE1) in vitro. La co-administration de Biktarvy avec la metformine, substrat de l'OCT2 et du MATE1, n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à la metformine. Biktarvy peut être pris en même temps que la metformine sans ajustement posologique. Biktarvy ne doit pas être pris en même temps que le dofétilide (non autorisé en Suisse), qui est contre-indiqué en raison d'éventuelles augmentations des concentrations plasmatiques du dofétilide et d'évènements sérieux et/ou mettant en jeu le pronostic vital, qui y sont associés. Les taux plasmatiques d'autres substrats de l'OCT2 et du MATE1 peuvent être augmentés en cas de prise simultanée avec Biktarvy. La prise simultanée avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit par conséquent s'effectuer avec prudence.
• +In vivo, le bictégravir n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A.
• +Emtricitabine
• +Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le potentiel d'interactions, induites par le CYP, de l'emtricitabine avec d'autres médicaments est faible. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l'emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l'emtricitabine.
• +Ténofovir alafénamide et ténofovir
• +Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la BCRP. La co-administration de Biktarvy avec des médicaments qui affectent fortement l'activité de la P-gp et l'activité de la BCRP peut influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments qui ont un effet inducteur sur l'activité de la P-gp (p.ex. rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l'absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide peuvent être attendues, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance. En conséquence, l'emploi simultané n'est pas recommandé.
• +La co-administration de Biktarvy avec d'autres médicaments inhibant la P-gp et la BCRP (la ciclosporine par exemple) est susceptible d'augmenter l'absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
• +In vivo, le ténofovir alafénamide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A.
• +Le ténofovir est éliminé par les reins, par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active via les transporteurs d'anions OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament administré en même temps.
• +Médicaments éliminés par voie rénale
• +Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration de Biktarvy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (cidofovir par exemple) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
• +L'utilisation de Biktarvy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par exemple aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine 2).
• +Autres interactions
• +Les interactions entre les principes actifs de Biktarvy et des médicaments potentiellement co-administrés sont répertoriées dans le tableau 1 (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] se situe dans les «↔», au-dessus des «↑» ou au-dessous des «↓» limites d'équivalence prédéterminées; une valeur de 1,00 correspond alors à aucune variation des paramètres pharmacocinétiques. «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» signifie une fois par jour). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec Biktarvy ou les principes actifs de Biktarvy individuellement et/ou en association, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'apparaître avec Biktarvy.
• +Tableau 1: Interactions entre Biktarvy ou son/ses principe(s) actif(s) individuel(s) et d'autres médicaments
• +Médicament par classe thérapeutique/Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90%) pour ASC, Cmax, Cmin1 Recommandation concernant la co-administration avec Biktarvy
• +ANTIARYTHMIQUES
• +Dofétilide (non autorisé en Suisse) (Substrat de l'OCT2 et du MATE1) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané de Biktarvy et dofétilide est contre-indiqué en raison d'éventuelles augmentations des concentrations plasmatiques de dofétilide et d'évènements sérieux et/ou mettant en jeu le pronostic vital, qui y ont associés.
• +PRODUITS À BASE DE PLANTES
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) (Induction du CYP3A, de l'UGT1A1 et de la Pgp) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. La co-administration est susceptible d'entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de bictégravir et de ténofovir alafénamide. La co-administration de Biktarvy avec le millepertuis est contre-indiquée, en raison de l'effet du millepertuis sur le composant bictégravir de Biktarvy.
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Antimycobactériens
• +Rifampicine (600 mg q.d.), bictégravir2 (Induction du CYP3A, de l'UGT1A1 et de la Pgp) Bictégravir: ↓ ASC: 0,25 (0,22; 0,27) ↓ Cmax: 0,72 (0,67; 0,78) Les interactions avec le ténofovir alafénamide n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané de rifampicine peut abaisser les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide. En raison de l'action de la rifampicine sur le principe actif du Biktarvy bictégravir, l'emploi simultané de Biktarvy et de rifampicine est contre-indiqué.
• +Rifabutine (300 mg q.d.), bictégravir2 (Induction du CYP3A et de la Pgp) Bictégravir: ↓ ASC: 0,62 (0,53; 0,72) ↓ Cmin: 0,44 (0,37; 0,52) ↓ Cmax: 0,80 (0,67; 0,97) Les interactions avec le ténofovir alafénamide n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané de rifabutine peut abaisser les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide. L'emploi simultané de Biktarvy et de rifabutine n'est pas recommandé.
• +Rifapentine (Induction du CYP3A et de la Pgp) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané de rifapentine peut abaisser les concentrations plasmatiques de bictégravir et ténofovir alafénamide. L'emploi simultané de Biktarvy et de rifapentine n'est pas recommandé.
• +Principes actifs antiviraux contre le VIH-1
• +Atazanavir (300 mg q.d.), cobicistat (150 mg q.d.), bictégravir2 (Inhibition du CYP3A, de l'UGT1A1 et de la Pgp/BCRP) Atazanavir (300 mg q.d.), cobicistat (150 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg)8 (Inhibition de la P-gp/BCRP) Bictégravir: ↑ ASC: 4,06 (3,76; 4,37) ↔ Cmax: 1,31 (1,23; 1,40) Ténofovir alafénamide: ↑ ASC: 1,75 (1,55; 1,98) ↑ Cmax: 1,80 (1,49; 2,18) Atazanavir: ↔ ASC: 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,02) ↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31) L'emploi simultané de Biktarvy et d'atazanavir n'est pas recommandé.
• +Atazanavir (400 mg q.d.), bictégravir2 (Inhibition du CYP3A et de l'UGT1A1) Bictégravir: ↑ ASC: 4,15 (3,81; 4,51) ↔ Cmax: 1,28 (1,23; 1,33)
• +Principes actifs antiviraux contre le virus de l'hépatite C
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.), bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide3 Bictégravir: ↔ ASC: 1,00 (0,97; 1,03) ↔ Cmin: 1,04 (0,99; 1,09) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,03) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,99 (0,95; 1,02) ↔ Cmin: 1,03 (0,99; 1,07) ↔ Cmax: 0,99 (0,94;1,05) Ténofovir alafénamide: ↔ ASC: 1,27 (1,19; 1,34) ↔ Cmax: 1,17 (1,00; 1,38) Lédipasvir: ↔ ASC: 0,87 (0,83; 0,92) ↔ Cmin: 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmax: 0,85 (0,81; 0,90) Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,07 (1,01; 1,13) ↔ Cmax: 1,11 (1,00; 1,24) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↔ ASC: 1,11 (1,08; 1,14) ↔ Cmin: 1,02 (0,99; 1,06) ↔ Cmax: 1,10 (1,07; 1,13) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100+100 mg4 q.d.), bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide (Inhibition de la Pgp/BCRP) Bictégravir: ↔ ASC: 1,07 (1,03; 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,17) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,01) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,95 (0,93; 0,97) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,16) ↔ Cmax: 0,89 (0,83; 0,94) Ténofovir alafénamide: ↑ ASC: 1,57 (1,44; 1,71) ↑ Cmax: 1,28 (1,09; 1,51) Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,09 (1,02; 1,15) ↔ Cmax: 1,14 (1,04; 1,25) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↔ ASC: 1,03 (1,00; 1,06) ↔ Cmin: 1,01 (0,98; 1,05) ↔ Cmax: 1,03 (0,99; 1,06) Velpatasvir: ↔ ASC: 0,96 (0,90; 1,02) ↔ Cmin: 0,94 (0,88; 1,01) ↔ Cmax: 0,96 (0,91; 1,01) Voxilaprévir: ↔ ASC: 0,91 (0,80; 1,03) ↔ Cmin: 0,97 (0,88; 1,06) ↔ Cmax: 0,90 (0,76; 1,06) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Antifongiques
• +Voriconazole (300 mg b.i.d.), bictégravir2 (Inhibition du CYP3A) Bictégravir: ↑ ASC: 1,61 (1,41; 1,84) ↔ Cmax: 1,09 (0,96; 1,23) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est recommandée. Cependant la prudence est de mise quant à la durée de l'emploi simultané.
• +Itraconazole Posaconazole (Inhibition du CYP3A et de la Pgp/BCRP) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. Prévisible: ↑ bictégravir ↑ ténofovir alafénamide
• +ANTIBIOTIQUES MACROLIDES
• +Azithromycine Clarithromycine (Inhibition du CYP3A et de la Pgp/BCRP) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. Prévisible: ↑ bictégravir ↑ ténofovir alafénamide En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est recommandée. Cependant la prudence est de mise quant à la durée de l'emploi simultané.
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine (titrée de 100 mg à 300 mg b.i.d.), emtricitabine/ténofovir alafénamide5 (Induction du CYP3A, de l'UGT1A1 et de la Pgp) Ténofovir alafénamide: ↓ ASC: 0,46 (0,40; 0,54) ↓ Cmax: 0,43 (0,36; 0,51) Les interactions avec le bictégravir n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané de carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de bictégravir. L'emploi simultané de Biktarvy et carbamazépine n'est pas recommandé.
• +Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne (Induction du CYP3A, de l'UGT1A1 et de la Pgp) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané d'oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne peut abaisser les concentrations plasmatiques de bictégravir et ténofovir alafénamide. L'emploi simultané n'est pas recommandé.
• +ANTIACIDES, COMPLÉMENTS ET MÉDICAMENTS TAMPONS
• +Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 ml6), bictégravir (Chélation avec des cations polyvalents) Bictégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures avant, à jeun): ↓ ASC: 0,48 (0,38; 0,59) ↓ Cmax: 0,42 (0,33; 0,52) Bictégravir (administration de la suspension antiacide 2 heures après, à jeun): ↔ ASC: 0,87 (0,81; 0,93) ↔ Cmax: 0,93 (0,88; 1,00) Bictégravir (administration simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,21 (0,18; 0,26) ↓ Cmax: 0,20 (0,16; 0,24) Bictégravir (administration simultanée avec de la nourriture): ↓ ASC: 0,53 (0,44; 0,64) ↓ Cmax: 0,51 (0,43; 0,62) Biktarvy peut être pris à jeun au moins 2 heures avant l'administration d'antiacides/compléments contenant du magnésium et/ou de l'aluminium. Biktarvy ne doit pas être pris simultanément avec des antiacides/compléments contenant du magnésium et/ou de l'aluminium ou 2 heures après leur administration en raison de la baisse substantielle attendue de l'exposition au bictégravir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Carbonate de calcium (dose unique de 1'200 mg), bictégravir (Chélation avec des cations polyvalents) Bictégravir (administration simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,67 (0,57; 0,78) ↓ Cmax: 0,58 (0,51; 0,67) Bictégravir (administration simultanée avec de la nourriture): ↔ ASC: 1,03 (0,89; 1,20) ↔ Cmax: 0,90 (0,78; 1,03) Biktarvy peut être pris à jeun au moins 2 heures avant l'administration d'antiacides/compléments contenant du calcium ou simultanément avec de la nourriture. La prise régulière de Biktarvy simultanément sans nourriture ou 2 heures après l'administration d'antiacides/compléments contenant du calcium n'est pas recommandée.
• +Fumarate ferreux (dose unique de 324 mg), bictégravir (Chélation avec des cations polyvalents) Bictégravir (administration simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,37 (0,33; 0,42) ↓ Cmax: 0,29 (0,26; 0,33) Bictégravir (administration simultanée avec de la nourriture): ↔ ASC: 0,84 (0,74; 0,95) ↓ Cmax: 0,75 (0,65; 0,87) Biktarvy peut être administré à jeun au moins 2 heures avant la prise d'un complément à base de fer, ou être pris conjointement avec de la nourriture. La prise régulière de Biktarvy simultanément sans nourriture ou 2 heures après l'administration de compléments à base de fer n'est pas recommandée.
• +Sucralfate Médicament tampon (Chélation avec des cations polyvalents) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. L'emploi simultané peut abaisser les concentrations plasmatiques de bictégravir. L'emploi simultané n'est pas recommandé.
• +ANTIDÉPRESSEURS
• +Sertraline (dose unique de 50 mg), emtricitabine/ténofovir alafénamide7 Ténofovir alafénamide: ↔ ASC: 0,96 (0,89; 1,03) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertraline: ↔ ASC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IMMUNOSUPPRESSEURS
• +Ciclosporine (voie IV ou orale) (Inhibition de la P-gp/BCRP) Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. Prévisible: ↑ bictégravir ↑ ténofovir alafénamide L'emploi simultané avec la ciclosporine (i.v. ou par voie orale) n'est pas recommandé. Si l'association est nécessaire, une surveillance clinique et biologique, notamment de la fonction rénale, est recommandée.
• +ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
• +Méthadone Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. (Une inhibition de CYP1A2, 2B6, 2D6 par un métabolite de bictégravir ne peut pas être exclue). En cas d'emploi simultané la prudence est de mise.
• +ANTIDIABÉTIQUES ORAUX
• +Metformine (500 mg b.i.d.), bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide (Inhibition d'OCT2/MATE1) Metformine: ↑ ASC: 1,39 (1,31; 1,48) ↑ Cmin: 1,36 (1,21; 1,53) ↔ Cmax: 1,28 (1,21; 1,36) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +CONTRACEPTIFS ORAUX
• +Norgestimate (0,180/0,215/0,250 mg q.d.), éthinylestradiol (0,025 mg q.d.), bictégravir2 Norelgestromine: ↔ ASC: 1,08 (1,05; 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,15) ↔ Cmax: 1,23 (1,14; 1,32) Norgestrel: ↔ ASC: 1,13 (1,07; 1,19) ↔ Cmin: 1,14 (1,06; 1,22) ↔ Cmax: 1,15 (1,10; 1,21) Éthinylestradiol: ↔ ASC: 1,04 (0,99; 1,10) ↔ Cmin: 1,05 (0,95; 1,14) ↔ Cmax: 1,15 (1,03; 1,27) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Norgestimate (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/éthinylestradiol (0,025 mg q.d.), emtricitabine/ténofovir alafénamide5 Norelgestromine: ↔ ASC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) Norgestrel: ↔ ASC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) Éthinylestradiol: ↔ ASC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin: 1,02 (0,92; 1,12) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29)
• +SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
• +Midazolam (2 mg, sirop pour prise, dose unique), bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide Midazolam: ↔ ASC: 1,15 (1,00; 1,31) ↔ Cmax: 1,03 (0,87; 1,23) En cas d'emploi simultané aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -1 Mit Ausnahme von Angioödem und Anämie (siehe Fussnote 2) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln gemeldet. Die Häufigkeiten stammen aus den klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 48 Wochen (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
• -2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
• -3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin gemeldet, wurde jedoch nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde, beobachtet. Die Häufigkeitskategorie «gelegentlich» ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in diesen klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n=1'563).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Metabolische Parameter
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte ��ber Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteonekrose
• -Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Veränderungen der Werte der Knochenmineraldichtemessung
• -In einer Studie mit therapienaiven Patienten (Studie GS-US-380-1489) wurde die Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 vorlagen (n=257 bzw. 267 in der Biktarvy-Gruppe und n=270 bzw. 274 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Veränderungen der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (-0,8% vs. -1,0%) und Lendenwirbelsäule (-0,8% vs. -0,6%) ähnlich.
• -In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten (Studie GS-US-380-1844) wurde die Veränderung der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 vorlagen (n=229 bzw. 233 in der Biktarvy-Gruppe und n=242 bzw. 244 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Anstiege der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (0,2% vs. 0,3%) und Lendenwirbelsäule (0,7% vs. 0,4%) ähnlich.
• -Änderungen des Serumkreatinins
• -Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 48 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,10 (0,03; 0,17) mg/dl, 0,11 (0,03; 0,18) mg/dl und 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl ab Studienbeginn bis Woche 48 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keinen Behandlungsabbruch aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 48.
• -Änderungen der Bilirubinwerte
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurde bis Woche 48 ein Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bei 12% der therapienaiven Patienten, die Biktarvy erhielten, beobachtet. Bei den Anstiegen handelte es sich primär um Grad 1 (9%) und Grad 2 (3%) (1,0 bis 2,5× upper limit of normal [ULN]) und waren nicht mit hepatischen unerwünschten Wirkungen oder anderen leberbezogenen Laborwertveränderungen assoziiert. In den Vergleichsarmen betrug der Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bis Woche 48 im Arm mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (ABC/DTG/3TC) 4% und im Arm mit Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenmid (DTG+F/TAF) 6%. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keinen Behandlungsabbruch aufgrund von hepatischen unerwünschten Ereignissen bis Woche 48.
• -Andere besondere Patientengruppen
• -Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion
• -Bei 16 erwachsenen Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die Biktarvy erhielten (8 HIV/HBVtherapienaive Erwachsene in der Studie GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV-supprimierte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1878), war das Sicherheitsprofil von Biktarvy vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung einer Überdosierung mit Biktarvy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Biktarvy. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Bictegravir ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut gefiltert werden kann. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AR20
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Bictegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), der an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essentiellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt. Bictegravir ist gegen HIV-1 und HIV-2 aktiv.
• -Emtricitabin ist ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse-Transkriptase (RT), was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• -Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität in vitro
• -Die Dreifachkombination aus Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zeigte bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivit��t.
• -Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von <0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivit��t gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von <0,05 bis 1,71 nM), und Aktivit��t gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
• -Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und in PBMCs untersucht. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkultur zeigte Emtricitabin antivirale Aktivit��t gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und zeigte Aktivit��t gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), und Aktivit��t gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
• -Resistenz
• +1 Toutes les limites de «sans effet» sont de 70%-143%
• +2 Cette étude a été menée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir
• +3 Cette étude a été menée avec l'association bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 75/200/25 mg une fois par jour
• +4 Étude menée avec un supplément de 100 mg de voxilaprévir pour atteindre l'exposition au voxilaprévir attendue chez les patients infectés par le VHC
• +5 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/25 mg une fois par jour
• +6 L'antiacide à la concentration maximale contenait 80 mg d'hydroxyde d'aluminium, 80 mg d'hydroxyde de magnésium et 8 mg de siméthicone par ml
• +7 Cette étude a été menée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg une fois par jour
• +8 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/10 mg une fois par jour
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Comme aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Biktarvy ou ses principes actifs chez la femme enceinte, il est nécessaire d'effectuer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer et d'exclure une grossesse avant le début du traitement. L'utilisation de Biktarvy doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace.
• +Grossesse
• +Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Biktarvy ou ses principes actifs chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine en ce qui concerne les paramètres de fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l'animal avec le bictégravir et le ténofovir alafénamide, administrés séparément, n'ont mis en évidence aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
• +Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Biktarvy, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• +Biktarvy ne peut être ensuite administré pendant le reste de la grossesse que si les bénéfices pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus.
• +Allaitement
• +Dans des études effectuées chez l'animal il a été montré que le bictégravir et le ténofovir passent dans le lait (voir «Données précliniques»). On ne sait pas si le bictégravir ou le ténofovir alafénamide passent dans le lait maternel. L'emtricitabine passe dans le lait maternel.
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets des principes actifs individuels de Biktarvy chez les nouveau-nés/enfants. En conséquence, Biktarvy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.
• +Fertilité
• +Aucune donnée relative à la fertilité lors de l'utilisation de Biktarvy chez l'être humain n'est actuellement disponible. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Biktarvy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Les patients doivent être informés que des sensations de vertige ont été rapportées au cours de traitements par les principes actifs de Biktarvy (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 menées avec Biktarvy. Dans les études cliniques menées chez des patients naïfs de tout traitement, qui avaient reçu Biktarvy pendant 48 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient céphalées (5%), diarrhée (5%) et nausées (4%).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) et occasionnel (≥1/1'000 à <1/100).
• +Tableau 2: Liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables1
• +Fréquence Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: anémie2
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression, rêves anormaux
• +Occasionnel: comportement suicidaire, anxiété, troubles du sommeil
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées, sensations de vertige
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée, nausées
• +Occasionnel: vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnel: hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: angio-œdème2,3, éruption cutanée, prurit
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: arthralgies3
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fatigue
• +
• +1 À l'exception de l'angio-œdème et de l'anémie (voir note de bas de page 2), tous les effets indésirables ont été identifiés dans des études cliniques menées avec des médicaments contenant emtricitabine+ténofovir alafénamide. Les fréquences émanent des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement pendant 48 semaines (GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490).
• +2 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques menées avec des produits contenant emtricitabine+ténofovir alafénamide, mais il a été identifié lors d'études cliniques ou après commercialisation avec l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.
• +3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de l'emtricitabine, mais n'a pas été observé dans des études cliniques contrôlées, randomisées, dans lesquelles l'emtricitabine était étudiée chez des adultes ou des enfants infectés par le VIH. La catégorie de fréquence «Occasionnel» est une estimation faite �� l'aide de calculs statistiques, basés sur le nombre total de patients qui avaient été traités par de l'emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1'563).
• +Description de certains effets indésirables particuliers
• +Paramètres métaboliques
• +Un gain de poids et une augmentation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow par exemple) ont également été rapportées; cependant, le délai de survenue est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Modifications des valeurs de la densité minérale osseuse
• +Dans une étude menée avec des patients naïfs de tout traitement (étude GS-US-380-1489), on a déterminé la modification de la densité minérale osseuse (DMO) (bone mineral density, BMD) entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de la DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n=257 et 267 dans le groupe Biktarvy et n=270 et 274 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les modifications moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (-0,8% vs -1,0%) et le rachis lombaire (-0,8% vs -0,6%).
• +Dans une étude menée avec des patients virologiquement contrôlés (étude GS-US-380-1844) on a déterminé la modification de la DMO entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan. Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n=229 et 233 dans le groupe Biktarvy et n=242 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (0,2% vs 0,3%) et le rachis lombaire (0,7% vs 0,4%).
• +Modifications de la créatinine sérique
• +Le bictégravir entraîne une élévation de la créatinine sérique, due à une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans influer sur la fonction glomérulaire rénale. Les augmentations de la créatinine sérique sont survenues jusqu'à la semaine 4 du traitement et se sont stabilisées pendant 48 semaines. Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, la créatinine sérique (Q1, Q3) médiane a augmenté respectivement de 0,10 (0,03; 0,17) mg/dl, 0,11 (0,03; 0,18) mg/dl et 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl du début de l'étude à la semaine 48 dans les groupes Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables rénaux n'a eu lieu jusqu'à la semaine 48.
• +Modifications du taux de bilirubine
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des augmentations de la bilirubine totale ont été observées chez 12% des patients naïfs de traitement auxquels Biktarvy a été administré jusqu'à la semaine 48. Les augmentations étaient principalement de grade 1 (9%) et de grade 2 (3%) (1,0 à 2,5 × la limite supérieure de la normale [LSN]), et n'étaient pas associées à des effets indésirables hépatiques ni à d'autres anomalies biologiques liées au foie. Dans les bras comparatifs, les augmentations des taux de bilirubine totale jusqu'à la semaine 48 étaient de 4% dans le bras avec abacavir/dolutégravir/lamivudine (ABC/DTG/3TC) et de 6% dans le bras avec dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables hépatiques n'a eu lieu jusqu'à la semaine 48.
• +Autres populations particulières
• +Patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B
• +Chez 16 patients adultes co-infectés par VIH/VHB, auxquels Biktarvy a été administré (8 adultes naïfs de tout traitement co-infectés par VIH/VHB dans l'étude GS-US-380-1490; 8 adultes virologiquement contrôlés co-infectés par VIH/VHB dans l'étude GS-US-380-1878), le profil de sécurité de Biktarvy était comparable à celui des patients mono-infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets»).
• +Surdosage
• +En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables»). Le traitement d'un surdosage de Biktarvy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Biktarvy. Étant donné que le bictégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé du sang à un degré significatif par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, avec une élimination d'environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de 3 heures, si elle est commencée dans un délai de 1,5 heure après l'administration de l'emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AR20
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Le bictégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INI) qui se lie au site actif de l'intégrase et inhibe le transfert de brins qui est essentiel pour le cycle de réplication du VIH et donc l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral. Le bictégravir est actif contre le VIH-1 et le VIH-2.
• +L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH par incorporation dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui conduit à une rupture de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine est active contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
• +Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les cellules; En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) (y compris dans les lymphocytes et les autres cellules cibles de VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est actif contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro
• +Dans des études en culture cellulaire, la triple association de bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide a montré une activité antivirale synergique.
• +L'activit�� antivirale du bictégravir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) pour le bictégravir étaient comprises entre <0,05 et 6,6 nM. La CE95 du bictégravir ajustée sur les protéines était de 361 nM (0,162 µg/ml) pour le VIH-1 de type sauvage. En culture cellulaire le bictégravir a présenté une activit�� antivirale contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre <0,05 et 1,71 nM) et une activit�� contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).
• +L'activité antivirale de l'emtricitabine contre des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et des CMSP. Les valeurs de la CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. En culture cellulaire l'emtricitabine a présenté une activit�� antivirale contre les soustypes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activit�� contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
• +L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En culture cellulaire le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale contre tous les groupes de VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activit�� contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
• +Résistance
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurden in Zellkultur selektiert. In einer Zellkultur traten die Aminosäure-Substitutionen M50I und R263K auf, und die ph��notypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir war um das 1,3-, 2,2- bzw. 2,9-Fache bei M50I, R263K bzw. M50I+R263K reduziert. In einer zweiten Auswahl traten die Aminosäure-Substitutionen T66I und S153F auf, und die ph��notypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir war um das 0,4-, 1,9- bzw. 0,5-Fache bei T66I, S153F bzw. T66I+S153F reduziert.
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert und mit den M184V/I-Mutationen an der HIV-1-RT assoziiert.
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert; diese exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
• -Bei therapienaiven Patienten
• -In einer gepoolten Analyse bei 634 antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder ph��notypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der Resistenzanalysepopulation (n=8 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 48 (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490).
• -Bei virologisch supprimierten Patienten
• -In der Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder ph��notypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
• -Kreuzresistenz
• -Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine >2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. Zusätzlich hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
• -Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 NNRTI-resistenten, 3 NRTI-resistenten und 4 PI-resistenten HIV-1-Mutanten-Klonen im Vergleich zum Wildtypstamm.
• -Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren gegenüber Emtricitabin empfindlich.
• -Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten. Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat. HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat empfindlich. HIV-1-Stämme mit Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, waren gegenüber Tenofoviralafenamidfumarat empfindlich.
• -Klinische Daten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen basieren auf 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, GS-US-380-1489 (n=629) und GS-US-380-1490 (n=645).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen basieren auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie, GS-US-380-1844 (n=563); und einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie, GS-US-380-1878 (n=577).
• -HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
• -In der Studie GS-US-380-1489 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Biktarvy (n=314) oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600/50/300 mg) (n=315) zugeteilt. In der Studie GS-US-380-1490 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Biktarvy (n=320) oder Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (50+200/25 mg) (n=325) zugeteilt.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1'636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von <200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (<50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 48 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 in Woche 48 bei therapienaiven Patientena
• - Biktarvy (n=634)b ABC/DTG/3TC (n=315)c DTG + F/TAF (n=325)d
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 91% 93% 93%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen (95%-KI) Biktarvy vs. Vergleichspräparat - -2,1% (-5,9% bis 1,6%) -1,9% (-5,6% bis 1,8%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mle 3% 3% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 6% 4% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztf <1% 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlg 4% 3% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 2% <1% 1%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Untergruppene
• -Nach Viruslast zu Studienbeginn
• -≤100'000 Kopien/ml 92% 94% 93%
• ->100'000 Kopien/ml 87% 90% 94%
• -Nach CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn
• -<200 Zellen/mm3 90% 81% 100%
• -≥200 Zellen/mm3 91% 94% 92%
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 85% 87% 87%
• +Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au bictégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une culture cellulaire, des substitutions d'acides aminés M50I et R263K sont apparues et la sensibilité ph��notypique au bictégravir a été réduite de 1,3, 2,2 et 2,9 fois respectivement pour M50I, R263K et M50I+R263K. Dans une seconde sélection, des substitutions d'acides aminés T66I et S153F sont apparues et la sensibilité ph��notypique au bictégravir a été réduite de 0,4, 1,9 et 0,5 fois respectivement pour T66I, S153F et T66I+S153F.
• +Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire et ont été associés aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
• +Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire; ces derniers exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats de VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une sensibilité légèrement réduite à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les études de sélection in vitro concernant la résistance au ténofovir alafénamide n'ont pas montré de développement de résistance d'un haut niveau (high-level) même après culture prolongée.
• +Chez des patients naïfs de tout traitement
• +Dans une analyse groupée chez 634 patients naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Biktarvy, aucun patient ne présentait de VIH-1 associé à une résistance liée au traitement génotypique ou ph��notypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, dans la population d'analyse de la résistance (n = 8 avec un taux d'ARN du VIH-1≥200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48, ou au moment de l'arrêt prématuré de l'étude) jusqu'à la semaine 48 (étude GS-US-380-1489 et étude GS-US-380-1490).
• +Chez des patients virologiquement contrôlés
• +Dans la population de l'analyse de la résistance (n=3 avec ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou lors de l'arrêt prématuré de l'étude) de 572 patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1844) ou qui étaient passés d'un schéma de traitement par atazanavir ou darunavir potentialisé avec ritonavir ou cobicistat plus soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1878), aucun patient ayant reçu Biktarvy ne présentait de VIH-1 associé à une résistance génotypique ou ph��notypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, due au traitement.
• +Résistance croisée
• +La sensibilité au bictégravir a été testée sur 64 isolats cliniques résistants aux INI (20 avec des substitutions uniques et 44 avec 2 substitutions ou plus). Tous les isolats uniques ou doubles mutants, dépourvus de Q148H/K/R, et 10 isolats sur 24 porteurs de Q148H/K/R avec des substitutions additionnelles associées à une résistance aux INI avaient une sensibilité au bictégravir réduite de ≤2,5 fois; une réduction de >2,5 fois la sensibilité au bictégravir a été observée pour 14 des 24 isolats qui comportaient les substitutions G140A/C/S et Q148H/R/K dans l'intégrase. Parmi ceux-ci, 9 isolats sur 14 portaient des mutations additionnelles à L74M, T97A ou E138A/K. En outre, les mutations induites par mutagenèse dirigée sur site avec G118R et T97A+G118R avaient réduit la sensibilité au bictégravir respectivement de 3,4 et 2,8 fois.
• +Comparativement à la souche sauvage, le bictégravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 5 clones mutants du VIH-1 résistants aux INNTI, 3 clones mutants du VIH-1 résistants aux INTI et 4 clones mutants du VIH-1 résistants aux IP.
• +Les virus résistants à l'emtricitabine, porteurs de la mutation M184V/I, ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. Des souches de VIH-1 porteuses d'une substitution K103N, ou avec d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles à l'emtricitabine.
• +Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée. Les souches de VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques avec double insertion de la mutation ponctuelle T69S ou avec complexe de mutation Q151M incluant la mutation K65R ont présenté une sensibilité réduite au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant les mutations K103N ou Y181C, qui sont associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant des mutations qui sont associées à une résistance aux IP, telles que M46I, I54V, V82F/T et L90M, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide.
• +Données cliniques
• +L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, reposent sur des données recueillies sur 48 semaines, provenant de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645).
• +L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, reposent sur des données recueillies sur 48 semaines, provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1844 (n = 563); et d'une étude randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1878 (n = 577).
• +Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
• +Dans l'étude GS-US-380-1489, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 314), soit par abacavir/dolutégravir/lamivudine (600/50/30 mg) (n = 315) une fois par jour. Dans l'étude GS-US-380-1490, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 320), soit par dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide (50+200/25 mg) (n = 325) une fois par jour.
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'âge moyen était de 35 ans (intervalle: 18-77), 89% étaient de sexe masculin, 58% étaient blancs, 33% étaient de couleur et 3% étaient d'origine asiatique; vingt-quatre pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,4 log10 copies/ml (plage: 1,3-6,6). Le taux moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 460 cellules/mm3 (plage: 0–1'636) et 11% présentaient un nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3. Dix-huit pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100'000 copies/ml. Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, >100'000 copies/ml à ≤400'000 copies/ml ou >400'000 copies/ml), selon le nombre de lymphocytes CD4+ (<50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥ 200 cellules/μl) et selon l'origine (États-Unis ou hors États-Unis).
• +Les résultats du traitement dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats virologiques groupés des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 à la semaine 48 chez des patients naïfs de tout traitementa
• + Biktarvy (n = 634)b ABC/DTG/3TC (n = 315)c DTG + F/TAF (n = 325)d
• +Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml 91% 93% 93%
• +Différence entre les groupes de traitement (IC à 95%) Biktarvy vs préparation comparative - -2,1% (-5,9% à 1,6%) -1,9% (-5,6% à 1,8%)
• +Taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mle 3% 3% 1%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 6% 4% 6%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientf <1% 1% 1%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mlg 4% 3% 4%
• +Données manquantes dans la fenêtre de la semaine, mais patients traités par le médicament de l'étude 2% <1% 1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon les sous-groupese
• +Charge virale à l'inclusion
• +≤100'000 copies/ml 92% 42% 93%
• +>100'000 copies/ml 87% 90% 94%
• +Nombre de CD4+ à l'inclusion
• +<200 cellules/mm3 90% 81% 100%
• +≥200 cellules/mm3 91% 94% 92%
• +Taux d'ARN du VIH-1 <20 copies/ml 85% 87% 87%
• -ABC=Abacavir
• -DTG=Dolutegravir
• -3TC=Lamivudin
• -F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• -b Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
• -c Studie GS-US-380-1489
• -d Studie GS-US-380-1490
• -e Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -f Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -g Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• -Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml in Woche 48 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl seit Studienbeginn bis Woche 48 207, 229 bzw. 201 Zellen/mm³ in den gepoolten Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.
• -HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
• -In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2'444).
• -In der Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) auf Biktarvy in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen (n=577) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein und durften bisher mit keinem INSTI behandelt worden sein. Patienten durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=290) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=287) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich 20-79), 83% waren männlich, 66% waren weiss und 26% waren farbig. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm3 (Bereich 62-2'582). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 15% der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) und 85% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 in Woche 48a
• - Studie GS-US-380-1844 Studie GS-US-380-1878
• - Biktarvy (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) Biktarvy (n=290) ATV-Regime oder DRV-basiertes Regime zu Studienbeginn (n=287)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlb 1% <1% 2% 2%
• -Unterschied zwischen Behandlungsgruppen(95%-KI) 0,7% (-1,0% bis 2,8%) 0,0% (-2,5% bis 2,5%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 94% 95% 92% 89%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 5% 5% 6% 9%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 2% 1% 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc 2% 3% 3% 7%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 2% 1% 2% 2%
• +ABC = abacavir
• +DTG = dolutégravir
• +3TC = lamivudine
• +F/TAF = emtricitabine/ténofovir alafénamide
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
• +b Résultats combinés de l'étude GS-US-380-1489 (n = 314) et de l'étude GS-US-380-1490 (n = 320).
• +c Étude GS-US-380-1489.
• +d Étude GS-US-380-1490.
• +e Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité (n = 0); les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3) et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
• +f Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
• +g Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +En ce qui concerne la diminution des taux d'ARN du VIH-1 à <50 copies/ml à la semaine 48, Biktarvy satisfaisait aux critères de non-infériorité par rapport à abacavir/dolutégravir/lamivudine ou dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la charge virale à l'inclusion, du nombre de lymphocytes CD4+ et de la région à l'inclusion.
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 207, 229 et 201 cellules/mm3 dans les groupes combinés Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement.
• +Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
• +Dans l'étude GS-US-380-1844, l'efficacité et la sécurité lors d'un changement d'un traitement par dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) (n = 563). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l'étude et ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés à l'inclusion selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle: 20-71), 89% étaient de sexe masculin, 73% étaient blancs et 22% étaient de couleur. Dix-sept pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 723 cellules/mm3 (plage: 124–2'444).
• +Dans l'étude GS-US-380-1878, l'efficacité et la sécurité lors du changement d'un traitement par soit abacavir/lamivudine, soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg) plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, menée chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (n = 577). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 6 mois et ne devaient pas avoir être précédemment traités par un INI. Les patients ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 290), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 287). L'âge moyen des patients était de 46 ans (intervalle: 20-79), 83% étaient de sexe masculin, 66% étaient blancs et 26% étaient de couleur. Dix-neuf pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ moyen à l'inclusion était de 663 cellules/mm3 (plage: 62–2'582). Les patients ont été stratifiés en fonction de leur schéma de traitement précédent. Lors de la sélection, 15% des patients recevaient abacavir/lamivudine plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) et 85% des patients recevaient emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir).
• +Les résultats de traitement des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 à la semaine 48a
• + Étude GS-US-380-1844 Étude GS-US-380-1878
• + Biktarvy (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) Biktarvy (n=290) Traitement à base d'ATV ou de DRV au début de l'étude (n=287)
• +Taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlb 1% <1% 2% 2%
• +Différence entre les groupes de traitement (IC à 95%) 0,7% (-1,0% à 2,8%) 0,0% (-2,5% à 2,5%)
• +Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml 94% 95% 92% 89%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 5% 5% 6% 9%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml 2% 1% 1% 1%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mlc 2% 3% 3% 7%
• +Données manquantes dans la fenêtre, mais patients traités par le médicament de l'étude 2% 1% 2% 2%
• -ABC = Abacavir
• -ATV = Atazanavir
• -DRV = Darunavir
• -DTG = Dolutegravir
• -3TC = Lamivudin
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
• -b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -c Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• -Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA <50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• -Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion
• -In der Studie GS-US-380-1490 waren 7 von 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn, denen die Behandlung mit Biktarvy zugewiesen wurde, HBV-supprimiert (HBV-DNA <29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert <50 Kopien/ml in Woche 48. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48.
• -In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert <29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert <50 Kopien/ml.
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie bei 48 gesunden Probanden zeigte Bictegravir bei supratherapeutischen Dosen, die dem 1,5- und 6-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprachen, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie bei 48 gesunden Probanden zeigte Tenofoviralafenamid sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die dem 5-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -Pharmakokinetik
• +ABC = abacavir
• +ATV = atazanavir
• +DRV = darunavir
• +DTG = dolutégravir
• +3TC = lamivudine
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
• +b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres que la perte ou le manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
• +c Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +Jusqu'à la semaine 48, le passage à Biktarvy n'était pas inférieur à la poursuite du traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) ou au maintien d'un traitement à base d'atazanavir ou de darunavir (étude GS-US-380-1878). Le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/ml et de patients qui avaient conservé un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml étaient comparables dans le groupe Biktarvy et le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine ou le groupe de traitement à base d'atazanavir ou de darunavir. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région. La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ à la semaine 48 par rapport au début de l'étude était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) et de 25 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement initial (étude GS-US-380-1878).
• +Patients co-infectés par le VIH et le VHB
• +Dans l'étude GS-US-380-1490, 7 patients sur 8 patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion, qui ont été randomisés pour recevoir le traitement par Biktarvy, avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB <29 UI/ml) et avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour un patient à la semaine 48.
• +Dans l'étude GS-US-380-1878, à la semaine 48, 100% (8/8) des patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion dans le bras Biktarvy ont maintenu un taux d'ADN du VHB <29 UI/ml (données manquantes = exclusion de l'analyse) et un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml.
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• +Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le bictégravir à des doses suprathérapeutiques, qui correspondaient à 1,5 et 6 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.
• +Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le ténofovir alafénamide aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose suprathérapeutique, qui correspondait à 5 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung von Biktarvy werden maximale Bictegravir Plasmakonzentrationen 2,0-4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bictegravir wurde nicht bestimmt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Biktarvy mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) oder einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Bictegravir (um 24%). Diese Veränderung wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bictegravir nach Mehrfachdosen (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) und Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
• -Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin als 200-mg- Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%. Die Einnahme von Emtricitabin mit Essen hatte keine Auswirkung auf die systemische Emtricitabin-Exposition.
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) und Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
• -Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Tenofoviralafenamid mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUClast-Werte um 48% bzw. 63%. Diese geringen Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
• -Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) und AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
• +Après prise orale de Biktarvy, les concentrations plasmatiques maximales du bictégravir sont atteintes 2,0 à 4,0 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du bictégravir n'a pas été déterminée. Par rapport à la prise à jeun, l'administration de Biktarvy avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) ou un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC du bictégravir (de 24%). Cette modification n'est pas considérée cliniquement significative.
• +Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du bictégravir étaient, avec des doses multiples (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), ASCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) et Crés = 2,61 µg/ml (35,2%).
• +L'emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1,5 à 2 heures après la prise de Biktarvy. La biodisponibilité absolue moyenne de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml lors de la prise était de 75%. La prise d'emtricitabine avec de la nourriture n'avait aucun effet sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.
• +Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens d'emtricitabine avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), ASCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) et Crés = 0,096 µg/ml (37,4%).
• +Le ténofovir alafénamide est rapidement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 0,5 à 2,0 heures après la prise de Biktarvy. Par rapport à la prise à jeun, l'administration du ténofovir alafénamide avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) et un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation de l'ASClast de 48% et 63%, respectivement. Ces faibles modifications modérées ne sont pas considérées cliniquement significatives.
• +Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du ténofovir alafénamide, avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) et ASCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
• -Bictegravir
• -Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei >99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
• -Emtricitabin
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Tenofoviralafenamid
• -Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei <0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• -Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-TAF eine 5,7- bis 15-fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
• -Metabolismus
• -Bictegravir
• -Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft >90% der absorbierten oralen Dosis. In-vitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17.7% und 7.6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
• -Sechzig Prozent der radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes ausgeschieden: 31% der Dosis als unveränderte Ausgangssubstanz und 13% der Dosis als Desfluoro-Hydroxy-BIC-Zystein-Konjugat. Weitere weniger wichtige oxidative Metaboliten waren in den Fäzes vorhanden. Fünfunddreissig Prozent der Dosis wurde im Urin ausgeschieden, primär als Glukuronid von Bictegravir (21% der Dosis) und in Form von 19 weiteren weniger wichtigen oxidativen Metaboliten und ihren Phase-II-Konjugaten. Die renale Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz war minimal (3.6% der Dosis).
• -Emtricitabin
• -Nach Verabreichung von [14C]-FTC wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
• -Tenofoviralafenamid
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu >4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu >90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Elimination
• -Bictegravir
• -Bictegravir wird primär über Metabolisierung durch die Leber eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Bictegravir ist von untergeordneter Bedeutung (ca. 3.6% der Dosis). Die Plasmahalbwertzeit von Bictegravir betrug 17,3 Stunden.
• -Emtricitabin
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl über glomeruläre Filtration als auch über aktive tubuläre Sekretion. Die Plasmahalbwertzeit von Emtricitabin lag bei etwa 10 Stunden.
• -Tenofoviralafenamid
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Linearit��t
• -Die Pharmakokinetik von Bictegravir ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Nach wiederholter Gabe im Dosisbereich bis 300 mg oder Einzelgabe bis 600 mg nimmt die Exposition von Bictegravir weniger als dosisproprotional zu. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten >65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis schweren Nierenfunktionsstörung wird in Tabelle 5 beschrieben.
• -Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzen Kreatinin-Clearance <15 ml/min vor.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetik bei normaler Nierenfunktion und bei verschiedenen Schweregraden der Nierenfunktionsstörung
• - AUC μg•h/ml Mittelwert (CV%)
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 60-89c 30-59d <30
• -Bictegravir 170 (24.8)a, b N/A N/A 138 (44.4)b, g
• -Emtricitabin 11.4 (11.9)c, d 17.6 (18.2)d, e 23.0 (23.6)d, f 33.7 (6)h, i
• -Tenofovir alafenamid 0.23 (47.2)c, d 0.24 (45.6)d, e 0.26 (58.8)d, f 0.51 (47.3)j, k
• -Tenofovir 0.32 (14.9)c, d 0.46 (31.5)d, e 0.61 (28.4)d, f 2.07 (47.1)j, k
• +Bictégravir
• +La liaison in vitro du bictégravir aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine sérique humaine) était >99% (fraction libre env. 0,25%). Le rapport de la concentration sanguine à la concentration plasmatique du bictégravir était in vitro de 0,64.
• +Emtricitabine
• +La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale atteinte, le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine du médicament était d'env. 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
• +Ténofovir alafénamide
• +La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons recueillis au cours d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était <0,7% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,01 à 25 µg/ml. Des études de distribution effectuées chez le chien ont montré 24 heures après administration de [14C]-TAF une radioactivité [14C] de 5,7 à 15 fois plus élevée dans les tissus lymphatiques (ganglions iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques ainsi que rate) par rapport à une dose équivalente de [14C]-TDF.
• +Métabolisme
• +Bictégravir
• +La métabolisation est la voie d'élimination majeure pour le bictégravir chez l'humain et concerne >90% de la dose orale absorbée. Les études de phénotypage in vitro ont montré que le bictégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et l'UGT1A1. On a identifié au total 20 métabolites du bictégravir. Après l'administration orale d'une dose unique de [14C]bictégravir, le bictégravir inchangé constituait 60% et les deux métabolites hydroxy-GS-9883-sulfate et GS-9883-glucuronide constituaient 17,7% et 7,6% de l'espèce radioactive dans le plasma.
• +Soixante pour cent de la dose radioactive étaient éliminés dans les fèces: 31% de la dose sous forme de substance initiale inchangée et 13% de la dose sous forme de conjugué desfluorohydroxy-BIC-cystéine. D'autres métabolites oxydatifs moins importants étaient présents dans les fèces. Trente-cinq pour cent de la dose étaient éliminés dans l'urine, principalement sous forme de glucuronide de bictégravir (21% de la dose) et sous la forme de 19 autres métabolites oxydatifs moins importants et leurs conjugués de phase II. L'élimination rénale de la substance initiale inchangée était minime (3,6% de la dose).
• +Emtricitabine
• +Après administration de [14C]-FTC, la dose d'emtricitabine a été totalement éliminée avec l'urine (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de trois métabolites présumés. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol en diastéréoisomères 3'-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
• +Ténofovir alafénamide
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), qui est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide, aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma en comparaison à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
• +In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par le CYP3A4.
• +Élimination
• +Bictégravir
• +Le bictégravir est principalement éliminé par le métabolisme hépatique. L'excrétion rénale du bictégravir intact est une voie mineure (env. 3,6% de la dose). La demi-vie plasmatique du bictégravir était de 17,3 heures.
• +Emtricitabine
• +L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. La demi-vie plasmatique de l'emtricitabine était d'environ 10 heures.
• +Ténofovir alafénamide
• +Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale du ténofovir alafénamide intact est négligeable, car <1% de la dose est éliminée par les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +Linéarit��
• +La pharmacocinétique du bictégravir après administration répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 100 mg. Après prise répétée dans l'éventail de doses jusqu'à 300 mg ou prise unique jusqu'à 600 mg, l'exposition au bictégravir augmente moins que d'une façon proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de l'emtricitabine après administrée répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 200 mg. L'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 8 mg à 125 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Dans des analyses de population reposant sur des données pharmacocinétiques combinées provenant d'études menées chez des adultes, aucune différence cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique, concernant les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide n'a été identifiée. Il n'existe cependant que des données limitées pour les patients âgés de >65 ans. Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe, théoriquement, chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
• +Insuffisance rénale
• +L'exposition globale systémique moyenne au bictégravir était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Tableau 5). Cependant, les concentrations plasmatiques du bictégravir non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires pour l'insuffisance rénale sévère et la fonction rénale normale.
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à sévère est décrite dans le tableau 5.
• +Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du bictégravir, de l'emitricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée <15 ml/min.
• +Tableau 5: Pharmacocinétique en cas de fonction rénale normale et à divers degrés de gravité de l'insuffisance rénale
• + ASC μg•h/ml Moyenne (CV%)
• +Clairance de la créatinine (ml/min) ≥90 60-89c 30-59d <30
• +Bictégravir 170 (24,8)a, b N/A N/A 138 (44,4)b, g
• +Emtricitabine 11,4 (11,9)c, d 17,6 (18,2)d, e 23,0 (23,6)d, f 33,7 (6)h, i
• +Ténofovir alafénamide 0,23 (47,2)c, d 0,24 (45,6)d, e 0,26 (58,8)d, f 0,51 (47,3)j, k
• +Ténofovir 0,32 (14,9)c, d 0,46 (31,5)d, e 0,61 (28,4)d, f 2,07 (47,1)j, k
• -N/A = nicht zutreffend, es liegen keine Daten vor
• -a N = 8; Studie GS-US-141-1479
• -b Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Bictegravir 75 mg durchgeführt
• -c N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion
• -d Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg q.d. durchgeführt
• -e N = 11; diese HIV-infizierten Erwachsenen aus Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• -f N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 in HIV-infizierten Erwachsenen
• -g N = 10; Studie GS-US-141-1479
• -h N = 5; Studie FTC-107
• -i Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Emtricitabine 200 mg durchgeführt
• -j N = 14; Studie GS-US-120-0108
• -k Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg durchgeführt
• -Leberfunktionsstörung
• -Bictegravir: Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) war die mittlere systemische Exposition von Bictegravir 41% niedriger als in Patienten mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierte Exposition von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war nur um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
• -Tenofoviralafenamid: Bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren (Klasse B nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir beobachtet. Bei Patienten mit schwerer (Klasse C nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung waren die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion waren ähnlich.
• -Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
• -Die Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Mit Biktarvy wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden
• -Bictegravir
• -Mutagenität
• -Bictegravir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial.
• -Allgemeine Toxizität
• -Experimentelle Studien mit Bictegravir bei Affen zeigten, dass die Leber das primäre Zielorgan einer Toxizität ist. Hepatobiliäre-Toxizität in einer 39-Wochen Studie wurde bei einer Dosierung von 1000 mg/kg beschrieben, was zu Expositionen führte, die etwa dem 16-Fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. und war nach einer 4 Wochen Erholungsphase partiell reversibel.
• -Karzinogenität
• -Bictegravir zeigte keine Karzinogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierexperimentelle Studien mit Bictegravir haben keine Teratogenität oder eine Auswirkung auf die Reproduktionsfunktion gezeigt. Bei den Nachkommen von Ratten- und Kaninchenweibchen, die während der Trächtigkeit mit Bictegravir behandelt wurden, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die Entwicklungsendpunkte gefunden. Bictegravir wurde im Plasma von gesäugten Rattenjungen gefunden, was darauf schliessen lässt, dass Bictegravir ohne Auswirkungen auf die säugenden Jungen in der Muttermilch vorhanden ist.
• -Emtricitabin
• -Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potential.
• -Tenofoviralafenamid
• -Mutagenität
• -Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
• -Allgemeine Toxizität
• -Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 43-Fache höher als nach Einnahme von Biktarvy zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 14- bzw. 43-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Biktarvy trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilit��ts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel und Polyester-Füllmaterial. Die Flasche fest verschlossen halten. Nicht verwenden, wenn das Flaschensiegel beschädigt ist oder fehlt.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +N/A = non applicable, aucune donnée disponible
• +a N = 8; étude GS-US-141-1479
• +b Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir
• +c N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 avec des adultes infectés par le VIH ayant une fonction rénale normale
• +d Cette étude a été effectuée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg q.d.
• +e N = 11; ces adultes infectés par le VIH, de l'étude GS-US-292-0112, avaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
• +f N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 chez des adultes infectés par le VIH
• +g N = 10; étude GS-US-141-1479
• +h N = 5; étude FTC-107
• +i Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 200 mg d'emtricitabine
• +j N = 14; étude GS-US-120-0108
• +k Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Bictégravir: chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) l'exposition systémique moyenne de bictégravir était de 41% plus faible que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition du bictégravir non lié (libre), corrigée en tenant compte de la liaison aux protéines, n'était que de 23% plus faible que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Emtricitabine: la pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative et de ce fait, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être faible.
• +Ténofovir alafénamide: aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir étaient respectivement de 46% et de 37% plus faibles que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires lors d'insuffisance hépatique sévère et de fonction hépatique normale.
• +Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
• +La pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a pas été étudiée chez les patients co-infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.
• +Données précliniques
• +Aucune étude toxicologique et de sécurité pharmacologique n'a été menée avec Biktarvy. On dispose en revanche d'études pour chacun des principes actifs individuels.
• +Bictégravir
• +Mutagénicité
• +Le bictégravir n'a montré ni un potentiel mutagène, ni un potentiel clastogène dans des tests classiques de génotoxicité.
• +Toxicité générale
• +Des études expérimentales du bictégravir menées chez le singe ont révélé que le foie était le principal organe cible d'une toxicité. Une toxicité hépatobiliaire a été décrite dans une étude de 39 semaines à une dose de 1000 mg/kg, ce qui a entraîné des expositions qui correspondaient à environ 16 fois l'exposition humaine à la dose recommandée pour l'être humain, et était en partie réversible après une période de récupération de 4 semaines.
• +Carcinogénicité
• +Le bictégravir n'a fait preuve d'aucune carcinogénicité dans une étude de 6 mois effectuée sur des souris transgéniques rasH2 (à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez les animaux mâles et 300 mg/kg/jour chez les animaux femelles, ce qui a entraîné des expositions correspondant à environ 15 fois (animaux mâles) et 23 fois (animaux femelles) l'exposition humaine) ou dans une étude de 2 ans menée chez le rat (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour), ce qui a entraîné des expositions qui correspondaient à environ 31 fois l'exposition humaine.
• +Toxicité sur les fonctions de reproduction
• +Les études expérimentales du bictégravir menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni d'effets sur la fonction reproductive. Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d'évaluation du développement n'a été observé chez la progéniture de rates et lapines traitées par bictégravir pendant la gestation. On a trouvé du bictégravir dans le plasma de jeunes rats allaités, ce qui permet de conclure que le bictégravir est présent dans le lait maternel sans avoir d'effets sur les jeunes rats allaités.
• +Emtricitabine
• +Des données précliniques issues d'études traditionnelles de pharmacologie de sécurité, de la toxicité après prise répétée, de la génotoxicité et de la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique sur le développement n'ont pas révélé de risques particuliers pour les humains. Dans des études à long terme sur la souris et le rat, l'emtricitabine n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
• +Ténofovir alafénamide
• +Mutagénicité
• +Le ténofovir alafénamide s'est révélé non génotoxique in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules mammaliennes ainsi qu'in vivo dans le test de micronoyaux chez des rongeurs.
• +Toxicité générale
• +Des études expérimentales sur l'animal, effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse s'est manifestée sous forme d'une diminution de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien; dans ces études, les expositions au ténofovir étaient au moins 43 fois supérieures à celles attendues après la prise de Biktarvy. Une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux de chiens avec une exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir supérieure d'environ 14 et 43 fois à l'exposition attendue après une administration de Biktarvy.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition au ténofovir. Dans une étude à long terme portant sur la carcinogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
• +Toxicité sur les fonctions de reproduction
• +Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effets sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilit��, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans une étude de toxicité péri- et post-natale avec le fumarate de ténofovir disoproxil, on a constaté à des doses toxiques pour la mère, une diminution de l'indice de viabilité et du poids des jeunes animaux.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccatif en gel de silice et un tampon en polyester. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas utiliser si le sceau du flacon est endommagé ou absent.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg, Filmtabletten: 1× 30 [A]
• -Violett-bräunliche, kapselförmige Filmtablette. Auf der einen Seite der Tablette ist «GSI» eingeprägt, auf der anderen Seite «9883». Jede Tablette misst ungefähr 15 mm × 8 mm.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg, comprimés pelliculés: 1× 30 [A]
• +Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur brun violacé. Sur une face du comprimé est gravé «GSI» et sur l'autre face «9883». Chaque comprimé mesure environ 15 mm × 8 mm.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2018.