• -·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• -Un ajustement de la posologie de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥30 ml/min. On ne dispose cependant que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 à <60 ml/min).
• -Chez les patients ayant une ClCr estimée <30 ml/min, aucun traitement par Biktarvy ne doit être instauré, car pour ce groupe de patients on ne dispose pas suffisamment de données relatives à l'emploi de Biktarvy (voir «Pharmacocinétique»). Biktarvy doit être arrêté chez les patients présentant une ClCr estimée qui chute à <30 ml/min au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Un ajustement de la posologie de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥30 ml/min. On ne dispose cependant que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 à < 60 ml/min). Biktarvy doit être arrêté chez les patients chez lesquels la ClCr estimée chute à < 30 ml/min au cours du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les adultes atteints d'une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) sous traitement par hémodialyse chronique, aucun ajustement de la posologie de Biktarvy n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Biktarvy doit être administré après la fin du traitement par hémodialyse.
• +Chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min, ou de < 15 ml/min sans traitement par hémodialyse chronique, Biktarvy doit être évité, car la sécurité de Biktarvy dans ces groupes de patients n'a pas été établie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la posologie de Biktarvy n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie de Biktarvy n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Fonction rénale
• -Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec Biktarvy, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement présentant un DFGe >30 ml/min et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Biktarvy et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Biktarvy ont eu des événements indésirables rénaux graves à la semaine 48.
• +Néphrotoxicité
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec Biktarvy, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement présentant un DFGe > 30 ml/min et chez des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Biktarvy et présentant un DFGe > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Biktarvy ont eu des événements indésirables rénaux graves jusqu'à la semaine 144 ou à la semaine 48 respectivement. Chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min, ou de < 15 ml/min sans traitement par hémodialyse chronique, Biktarvy doit être évité, car la sécurité de Biktarvy dans ces groupes de patients n'a pas été établie.
• -La ClCr estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent être déterminées chez tous les patients avant le ou au début du traitement par Biktarvy, et surveillées régulièrement pendant le traitement, conformément à ce qui est approprié sur le plan clinique. La fonction rénale des patients présentant une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment (ClCr, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• +La ClCr estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Biktarvy, et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfunctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (ClCr, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• +Le traitement par Biktarvy ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée de ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min ou de < 15 ml/min chez les patients non placés sous hémodialyse chronique. Biktarvy doit être arrêté lorsque la ClCr chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• +
• -ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
• -Méthadone Les interactions avec les principes actifs de Biktarvy n'ont pas été étudiées. (Une inhibition de CYP1A2, 2B6, 2D6 par un métabolite de bictégravir ne peut pas être exclue). En cas d'emploi simultané la prudence est de mise.
• -L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 menées avec Biktarvy et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Dans les études cliniques menées chez des patients naïfs de tout traitement, qui avaient reçu Biktarvy pendant 48 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient céphalées (5%), diarrhée (5%) et nausées (4%).
• +L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 menées avec Biktarvy et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Dans les études cliniques menées chez des patients naïfs de tout traitement, qui avaient reçu Biktarvy pendant 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient céphalées (5%), diarrhée (5%) et nausées (4%).
• -1 À l'exception de l'angio-œdème, de l'anémie, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 2-5), tous les effets indésirables ont été identifiés dans des études cliniques menées avec des médicaments contenant emtricitabine+ténofovir alafénamide. À l'exception de l'angio-œdème, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 4 et 5) les fréquences émanent des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement pendant 48 semaines (GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490).
• +1 À l'exception de l'angio-œdème, de l'anémie, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 2-5), tous les effets indésirables ont été identifiés dans des études cliniques menées avec Biktarvy. À l'exception de l'angio-œdème, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 4 et 5) les fréquences émanent des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement pendant 144 semaines (GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490).
• -4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide. La fréquence a été calculée en base des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naifs de tout traitement pendant 96 semaines (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) et chez des patients virologiquement contrôlés pendants 48 semaines (GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878).
• -5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour Biktarvy. La fréquence a été calculée en utilisant 3/X, X représentant le nombre cumulatif des sujets (N=3936) qui ont reçu Biktarvy dans les études cliniques.
• +4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide. La fréquence a été calculée en base des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement pendant 96 semaines (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) et chez des patients virologiquement contrôlés pendant 48 semaines (GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878).
• +5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour Biktarvy. La fréquence a été calculée en utilisant 3/X, X représentant le nombre cumulatif des sujets (N = 3963) qui ont reçu Biktarvy dans les études cliniques.
• -Dans une étude menée avec des patients naïfs de tout traitement (étude GS-US-380-1489), on a déterminé la modification de la densité minérale osseuse (DMO) (bone mineral density, BMD) entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de la DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n=257 et 267 dans le groupe Biktarvy et n=270 et 274 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les modifications moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (-0,8% vs -1,0%) et le rachis lombaire (-0,8% vs -0,6%).
• -Dans une étude menée avec des patients virologiquement contrôlés (étude GS-US-380-1844) on a déterminé la modification de la DMO entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan. Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n=229 et 233 dans le groupe Biktarvy et n=242 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (0,2% vs 0,3%) et le rachis lombaire (0,7% vs 0,4%).
• +Dans une étude menée avec des patients naïfs de tout traitement (étude GS-US-380-1489), on a déterminé la modification de la densité minérale osseuse (DMO) (bone mineral density, BMD) entre le début de l'étude et la semaine 144 à l'aide de DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de la DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 144 (n = 236 et 243 dans le groupe Biktarvy et n = 240 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les modifications moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (-1,0% vs -1,3%) et le rachis lombaire (-0,4% vs -0,04%).
• +Dans une étude menée avec des patients virologiquement contrôlés (étude GS-US-380-1844) on a déterminé la modification de la DMO entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan. Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n = 229 et 233 dans le groupe Biktarvy et n = 242 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (0,2% vs 0,3%) et le rachis lombaire (0,7% vs 0,4%).
• -Le bictégravir entraîne une élévation de la créatinine sérique, due à une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans influer sur la fonction glomérulaire rénale. Les augmentations de la créatinine sérique sont survenues jusqu'à la semaine 4 du traitement et se sont stabilisées pendant 48 semaines. Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, la créatinine sérique (Q1, Q3) médiane a augmenté respectivement de 0,10 (0,03; 0,17) mg/dl, 0,11 (0,03; 0,18) mg/dl et 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl du début de l'étude à la semaine 48 dans les groupes Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables rénaux n'a eu lieu jusqu'à la semaine 48.
• +Le bictégravir entraîne une élévation de la créatinine sérique, due à une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans influer sur la fonction glomérulaire rénale. Les augmentations de la créatinine sérique sont survenues jusqu'à la semaine 4 du traitement et se sont stabilisées pendant 144 semaines. Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, la créatinine sérique (Q1, Q3) médiane a augmenté respectivement de 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) et 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l) du début de l'étude à la semaine 144 dans les groupes Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Chez les patients auxquels Biktarvy avait été administré dans des études cliniques, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables rénaux n'a eu lieu jusqu'à la semaine 144.
• -Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des augmentations de la bilirubine totale ont été observées chez 12% des patients naïfs de traitement auxquels Biktarvy a été administré jusqu'à la semaine 48. Les augmentations étaient principalement de grade 1 (9%) et de grade 2 (3%) (1,0 à 2,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]), et n'étaient pas associées à des effets indésirables hépatiques ni à d'autres anomalies biologiques liées au foie. Dans les bras comparatifs, les augmentations des taux de bilirubine totale jusqu'à la semaine 48 étaient de 4% dans le bras avec abacavir/dolutégravir/lamivudine (ABC/DTG/3TC) et de 6% dans le bras avec dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide. Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables hépatiques n'a eu lieu jusqu'à la semaine 48.
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des augmentations de la bilirubine totale ont été observées chez 17% des patients naïfs de traitement auxquels Biktarvy a été administré jusqu'à la semaine 144. Les augmentations étaient principalement de grade 1 (12%) et de grade 2 (4%) (≥ 1,0 à 2,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]), et n'étaient pas associées à des effets indésirables hépatiques ni à d'autres anomalies biologiques liées au foie. Cinq patients qui avaient reçu Biktarvy (1%) présentaient des augmentations de la bilirubine de grade 3, qui n'étaient pas considérées être en rapport avec le médicament de l'étude. Dans les bras comparatifs, les augmentations des taux de bilirubine totale jusqu'à la semaine 144 étaient de 7% dans le bras avec abacavir/dolutégravir/lamivudine (ABC/DTG/3TC) et de 8% dans le bras avec dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide (DTG + F/TAF). Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables hépatiques n'a eu lieu jusqu'à la semaine 144.
• -Patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B
• +Patients présentant une co-infection à virus de l'hépatite B
• +Patients présentant un trouble de la fonction rénale
• +La sécurité de l'emtricitabine administrée avec du ténofovir alafénamide a été examinée chez 55 patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique pendant 96 semaines, dans une étude clinique en ouvert à un bras (GS-US-292-1825) au cours de laquelle les patients ont reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Dans la phase d'extension de l'étude GS-US-292-1825, 10 patients sont passés à Biktarvy pendant 48 semaines. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse chronique, aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié dans cette étude (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les études GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 et l'étude GS-US-380-4449 spécifiquement réalisée dans ce groupe de patients incluaient 111 patients âgés de ≥ 65 ans, qui ont reçu Biktarvy. Aucune différence dans le profil de sécurité de Biktarvy n'a été constatée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux de moins de 65 ans.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• -Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les cellules; En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) (y compris dans les lymphocytes et les autres cellules cibles de VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est actif contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
• +Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les cellules; En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) (y compris dans les lymphocytes et les autres cellules cibles de VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est actif contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
• -L'activité antivirale du bictégravir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) pour le bictégravir étaient comprises entre <0,05 et 6,6 nM. La CE95 du bictégravir ajustée sur les protéines était de 361 nM (0,162 µg/ml) pour le VIH-1 de type sauvage. En culture cellulaire le bictégravir a présenté une activité antivirale contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre <0,05 et 1,71 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).
• +L'activité antivirale du bictégravir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) pour le bictégravir étaient comprises entre < 0,05 et 6,6 nM. La CE95 du bictégravir ajustée sur les protéines était de 361 nM (0,162 µg/ml) pour le VIH-1 de type sauvage. En culture cellulaire le bictégravir a présenté une activité antivirale contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre < 0,05 et 1,71 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).
• -Dans une analyse groupée chez 634 patients naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Biktarvy, aucun patient ne présentait de VIH-1 associé à une résistance liée au traitement génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, dans la population d'analyse de la résistance (n = 8 avec un taux d'ARN du VIH-1≥200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48, ou au moment de l'arrêt prématuré de l'étude) jusqu'à la semaine 48 (étude GS-US-380-1489 et étude GS-US-380-1490).
• +Dans une analyse groupée chez 634 patients naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Biktarvy, aucun patient ne présentait de VIH-1 associé à une résistance liée au traitement génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, dans la population d'analyse de la résistance finale (n = 8 avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt prématuré de l'étude) jusqu'à la semaine 144 (étude GS-US-380-1489 et étude GS-US-380-1490). Au moment de l'inclusion dans l'étude, un seul patient naïf de traitement était porteur de mutations préexistantes Q148H + G140S associées à une résistance aux INI, et présentait un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml pendant la période de la semaine 4 à la semaine 144. Au-delà, 6 patients étaient porteurs de la mutation préexistante T97A associée à une résistance aux INI; tous présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 144 ou lors de la dernière visite.
• -Dans la population de l'analyse de la résistance (n=3 avec ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou lors de l'arrêt prématuré de l'étude) de 572 patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1844) ou qui étaient passés d'un schéma de traitement par atazanavir ou darunavir potentialisé avec ritonavir ou cobicistat plus soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1878), aucun patient ayant reçu Biktarvy ne présentait de VIH-1 associé à une résistance génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, due au traitement.
• +Dans la population de l'analyse de la résistance (n = 3 avec ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou lors de l'arrêt prématuré de l'étude) de 572 patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1844) ou qui étaient passés d'un schéma de traitement par atazanavir ou darunavir potentialisé avec ritonavir ou cobicistat plus soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1878), aucun patient ayant reçu Biktarvy ne présentait de VIH-1 associé à une résistance génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, due au traitement.
• -La sensibilité au bictégravir a été testée sur 64 isolats cliniques résistants aux INI (20 avec des substitutions uniques et 44 avec 2 substitutions ou plus).Tous les isolats uniques ou doubles mutants, dépourvus de Q148H/K/R, et 10 isolats sur 24 porteurs de Q148H/K/R avec des substitutions additionnelles associées à une résistance aux INI avaient une sensibilité au bictégravir réduite de ≤2,5 fois; une réduction de >2,5 fois la sensibilité au bictégravir a été observée pour 14 des 24 isolats qui comportaient les substitutions G140A/C/S et Q148H/R/K dans l'intégrase. Parmi ceux-ci, 9 isolats sur 14 portaient des mutations additionnelles à L74M, T97A ou E138A/K. En outre, les mutations induites par mutagenèse dirigée sur site avec G118R et T97A+G118R avaient réduit la sensibilité au bictégravir respectivement de 3,4 et 2,8 fois.
• -Comparativement à la souche sauvage, le bictégravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 5 clones mutants du VIH-1 résistants aux INNTI, 3 clones mutants du VIH-1 résistants aux INTI et 4 clones mutants du VIH-1 résistants aux IP.
• +La sensibilité au bictégravir a été testée sur 64 isolats cliniques résistants aux INI (20 avec des substitutions uniques et 44 avec 2 substitutions ou plus).Tous les isolats uniques ou doubles mutants, dépourvus de Q148H/K/R, et 10 isolats sur 24 porteurs de Q148H/K/R avec des substitutions additionnelles associées à une résistance aux INI avaient une sensibilité au bictégravir réduite de ≤2,5 fois; une réduction de > 2,5 fois la sensibilité au bictégravir a été observée pour 14 des 24 isolats qui comportaient les substitutions G140A/C/S et Q148H/R/K dans l'intégrase. Parmi ceux-ci, 9 isolats sur 14 portaient des mutations additionnelles à L74M, T97A ou E138A/K. Dans une étude distincte, les mutations induites par mutagenèse dirigée sur site avec G118R et T97A+G118R avaient réduit la sensibilité au bictégravir respectivement de 3,4 et 2,8 fois.
• +Comparativement à la souche sauvage, le bictégravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 5 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), 3 clones mutants du VIH-1 résistants aux INTI et 4 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs de protéase (IP).
• -L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, reposent sur des données recueillies sur 48 semaines, provenant de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645).
• +L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, reposent sur des données recueillies sur 144 semaines, provenant de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645).
• -Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'âge moyen était de 35 ans (intervalle: 18 - 77), 89% étaient de sexe masculin, 58% étaient blancs, 33% étaient de couleur et 3% étaient d'origine asiatique; vingt-quatre pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,4 log10 copies/ml (plage: 1,3 - 6,6). Le taux moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 460 cellules/mm3 (plage: 0 – 1636) et 11% présentaient un nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3. Dix-huit pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100'000 copies/ml. Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, >100'000 copies/ml à ≤400'000 copies/ml ou >400'000 copies/ml), selon le nombre de lymphocytes CD4+ (<50 cellules/μl, 50 - 199 cellules/μl ou ≥ 200 cellules/μl) et selon l'origine (États-Unis ou hors États-Unis).
• -Les résultats du traitement dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Résultats virologiques groupés des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 à la semaine 48 chez des patients naïfs de tout traitementa
• - Biktarvy (n = 634)b ABC/DTG/3TC (n = 315)c DTG + F/TAF (n = 325)d
• -Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml 91% 93% 93%
• -Différence entre les groupes de traitement (IC à 95%) Biktarvy vs préparation comparative - -2,1% (-5,9% à 1,6%) -1,9% (-5,6% à 1,8%)
• -Taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mle 3% 3% 1%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 6% 4% 6%
• -Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientf <1% 1% 1%
• -Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mlg 4% 3% 4%
• -Données manquantes dans la fenêtre de la semaine, mais patients traités par le médicament de l'étude 2% <1% 1%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon les sous-groupese
• -Charge virale à l'inclusion
• -≤100'000 copies/ml >100'000 copies/ml 92% 87% 94% 90% 93% 94%
• -Nombre de CD4+ à l'inclusion
• -<200 cellules/mm3 ≥200 cellules/mm3 90% 91% 81% 94% 100% 92%
• -Taux d'ARN du VIH-1 <20 copies/ml 85% 87% 87%
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'âge moyen était de 35 ans (intervalle: 18 - 77), 89% étaient de sexe masculin, 58% étaient blancs, 33% étaient de couleur et 3% étaient d'origine asiatique; vingt-quatre pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,4 log10 copies/ml (plage: 1,3 - 6,6). Le taux moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 460 cellules/mm3 (plage: 0 – 1636) et 11% présentaient un nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3. Dix-huit pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100'000 copies/ml. Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml à ≤ 400'000 copies/ml ou > 400'000 copies/ml), selon le nombre de lymphocytes CD4+ (< 50 cellules/μl, 50 - 199 cellules/μl ou ≥ 200 cellules/μl) et selon l'origine (États-Unis ou hors États-Unis).
• +Les résultats du traitement dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 après 144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats virologiques groupés des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 à la semaine 48a, la semaine 96b et la semaine 144c
• + Semaine 48 Semaine 96 Semaine 144
• + Biktarvy (n = 634)d ABC/DTG/ 3TC (n = 315)e DTG + F/TAF (n = 325)f Biktarvy (n = 634)d ABC/DTG/ 3TC (n = 315)e DTG + F/TAF (n = 325)f Biktarvy (n = 634)d ABC/DTG/ 3TC (n = 315)e DTG + F/TAF (n = 325)f
• +Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml 91% 93% 93% 86% 90% 86% 82% 84% 84%
• +Différence entre les groupes de traitement (IC à 95%) Biktarvy vs préparation comparative - -2,1% (-5,9% à 1,6%) -1,9% (-5,6% à 1,8%) - -3,8% (-8,2% à 0,6%) -0,4% (-5,0% à 4,3%) - -2,7% (-7,8% à 2,4%) -1,9% (-7,0% à 3,1%)
• +Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mlg 3% 3% 1% 3% 2% 3% 3% 3% 3%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48, 96 ou 144 6% 4% 6% 12% 8% 11% 16% 13% 13%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patienth < 1% 1% 1% 1% 2% 2% 2% 2% 3%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mli 4% 3% 4% 9% 5% 7% 13% 11% 9%
• +Données manquantes dans la fenêtre de la semaine, mais patients traités par le médicament de l'étude 2% < 1% 1% 1% 1% 1% 1% < 1% 1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon les sous-groupes
• +Charge virale à l'inclusion
• +≤ 100'000 copies/ml 92% 94% 93% 87% 91% 86% 82% 86% 84%
• +> 100'000 copies/ml 87% 90% 94% 82% 84% 87% 79% 74% 83%
• +Nombre de CD4+ à l'inclusion
• +< 200 cellules/mm3 90% 81% 100% 83% 81% 94% 80% 69% 91%
• +≥ 200 cellules/mm3 91% 94% 92% 86% 91% 86% 82% 86% 83%
• +Taux d'ARN du VIH-1 < 20 copies/ml 85% 87% 87% 80% 85% 80% 78% 82% 79%
• -ABC = abacavir
• -DTG = dolutégravir
• -3TC = lamivudine
• -F/TAF = emtricitabine/ténofovir alafénamide
• +ABC = abacavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine F/TAF = emtricitabine/ténofovir alafénamide
• -b Résultats combinés de l'étude GS-US-380-1489 (n = 314) et de l'étude GS-US-380-1490 (n = 320).
• -c Étude GS-US-380-1489.
• -d Étude GS-US-380-1490.
• -e Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité (n = 0); les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3) et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
• -f Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
• -g Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• -En ce qui concerne la diminution des taux d'ARN du VIH-1 à <50 copies/ml à la semaine 48, Biktarvy satisfaisait aux critères de non-infériorité par rapport à abacavir/dolutégravir/lamivudine ou dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la charge virale à l'inclusion, du nombre de lymphocytes CD4+ et de la région à l'inclusion.
• -Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 207, 229 et 201 cellules/mm3 dans les groupes combinés Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement.
• +b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 631 et le jour 714 (inclus).
• +c La fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
• +d Résultats combinés de l'étude GS-US-380-1489 (n = 314) et de l'étude GS-US-380-1490 (n = 320).
• +e Étude GS-US-380-1489.
• +f Étude GS-US-380-1490.
• +g Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, la semaine 96 ou la semaine 144; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité (n = 0); les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité (Biktarvy n = 12, 15 et 15; ABC/DTG/3TC n = 2, 4 et 7; DTG+F/TAF n = 3, 4 et 6 à la semaine 48, 96 et 144) et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
• +h Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
• +i Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +En ce qui concerne la diminution des taux d'ARN du VIH-1 à < 50 copies/ml aussi bien à la semaine 48 qu'à la semaine 144, Biktarvy satisfaisait aux critères de non-infériorité par rapport à abacavir/dolutégravir/lamivudine ou à dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement entre les groupes de traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la charge virale à l'inclusion, du nombre de lymphocytes CD4+ et de la région à l'inclusion.
• +Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ du début de l'étude à la semaine 144, était de 288, 317 et 289 cellules/mm3 dans les groupes combinés Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement.
• -Dans l'étude GS-US-380-1844, l'efficacité et la sécurité lors d'un changement d'un traitement par dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) (n = 563). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l'étude et ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés à l'inclusion selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle: 20 - 71), 89% étaient de sexe masculin, 73% étaient blancs et 22% étaient de couleur. Dix-sept pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 723 cellules/mm3 (plage: 124 – 2444).
• +Dans l'étude GS-US-380-1844, l'efficacité et la sécurité lors d'un changement d'un traitement par dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 563). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l'étude et ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés à l'inclusion selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle: 20 - 71), 89% étaient de sexe masculin, 73% étaient blancs et 22% étaient de couleur. Dix-sept pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 723 cellules/mm3 (plage: 124 – 2444).
• - Biktarvy (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) Biktarvy (n=290) Traitement à base d'ATV ou de DRV au début de l'étude (n=287)
• -Taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlb 1% <1% 2% 2%
• + Biktarvy (n = 282) ABC/DTG/3TC (n = 281) Biktarvy (n = 290) Traitement à base d'ATV ou de DRV au début de l'étude (n = 287)
• +Taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlb 1% < 1% 2% 2%
• -Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml 94% 95% 92% 89%
• +Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml 94% 95% 92% 89%
• -Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml 2% 1% 1% 1%
• -Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mlc 2% 3% 3% 7%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/ml 2% 1% 1% 1%
• +Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mlc 2% 3% 3% 7%
• -ABC = abacavir
• -ATV = atazanavir
• -DRV = darunavir
• -DTG = dolutégravir
• -3TC = lamivudine
• +ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine
• -Jusqu'à la semaine 48, le passage à Biktarvy n'était pas inférieur à la poursuite du traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) ou au maintien d'un traitement à base d'atazanavir ou de darunavir (étude GS-US-380-1878). Le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/ml et de patients qui avaient conservé un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml étaient comparables dans le groupe Biktarvy et le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine ou le groupe de traitement à base d'atazanavir ou de darunavir. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région. La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ à la semaine 48 par rapport au début de l'étude était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) et de 25 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement initial (étude GS-US-380-1878).
• +Jusqu'à la semaine 48, le passage à Biktarvy n'était pas inférieur à la poursuite du traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) ou au maintien d'un traitement à base d'atazanavir ou de darunavir (étude GS-US-380-1878). Le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/ml et de patients qui avaient conservé un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml étaient comparables dans le groupe Biktarvy et le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine ou le groupe de traitement à base d'atazanavir ou de darunavir. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région. La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ à la semaine 48 par rapport au début de l'étude était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) et de 25 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement initial (étude GS-US-380-1878).
• -Dans l'étude GS-US-380-1490, 7 patients sur 8 patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion, qui ont été randomisés pour recevoir le traitement par Biktarvy, avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB <29 UI/ml) et avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour un patient à la semaine 48.
• -Dans l'étude GS-US-380-1878, à la semaine 48, 100% (8/8) des patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion dans le bras Biktarvy ont maintenu un taux d'ADN du VHB <29 UI/ml (données manquantes = exclusion de l'analyse) et un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml.
• +Dans l'étude GS-US-380-1490, 8 patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion ont été randomisés sur Biktarvy. À la semaine 48, 7 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et avaient un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour un patient à la semaine 48. À la semaine 144, 5 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée et avaient un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour trois patients à la semaine 144 (1 perdu de vue pour le suivi à partir de la semaine 48, 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 72 et 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 120).
• +Dans l'étude GS-US-380-1878, à la semaine 48, 100% (8/8) des patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion dans le bras Biktarvy ont maintenu un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml (données manquantes = exclusion de l'analyse) et un taux d'ARN du VIH < 50 copies/ml.
• -La liaison in vitro du bictégravir aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine sérique humaine) était >99% (fraction libre env. 0,25%). Le rapport de la concentration sanguine à la concentration plasmatique du bictégravir était in vitro de 0,64.
• +La liaison in vitro du bictégravir aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine sérique humaine) était > 99% (fraction libre env. 0,25%). Le rapport de la concentration sanguine à la concentration plasmatique du bictégravir était in vitro de 0,64.
• -La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale atteinte, le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
• +La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale atteinte, le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
• -La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons recueillis au cours d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était <0,7% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,01 à 25 µg/ml.
• +La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons recueillis au cours d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était < 0,7% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,01 à 25 µg/ml.
• -La métabolisation est la voie d'élimination majeure pour le bictégravir chez l'humain et concerne >90% de la dose orale absorbée. Les études de phénotypage in vitro ont montré que le bictégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et l'UGT1A1. On a identifié au total 20 métabolites du bictégravir. Après l'administration orale d'une dose unique de [14C]bictégravir, le bictégravir inchangé constituait 60% et les deux métabolites hydroxy-GS-9883-sulfate et GS-9883-glucuronide constituaient 17,7% et 7,6% de l'espèce radioactive dans le plasma.
• +La métabolisation est la voie d'élimination majeure pour le bictégravir chez l'humain et concerne > 90% de la dose orale absorbée. Les études de phénotypage in vitro ont montré que le bictégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et l'UGT1A1. On a identifié au total 20 métabolites du bictégravir. Après l'administration orale d'une dose unique de [14C]bictégravir, le bictégravir inchangé constituait 60% et les deux métabolites hydroxy-GS-9883-sulfate et GS-9883-glucuronide constituaient 17,7% et 7,6% de l'espèce radioactive dans le plasma.
• -La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), qui est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide, aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma en comparaison à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), qui est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide, aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma en comparaison à une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil.
• -Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale du ténofovir alafénamide intact est négligeable, car <1% de la dose est éliminée par les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale du ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée par les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• -Dans des analyses de population reposant sur des données pharmacocinétiques combinées provenant d'études menées chez des adultes, aucune différence cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique, concernant les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide n'a été identifiée. Il n'existe cependant que des données limitées pour les patients âgés de >65 ans. Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe, théoriquement, chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
• +Dans des analyses de population reposant sur des données pharmacocinétiques combinées provenant d'études menées chez des adultes, aucune différence cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique, concernant les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide n'a été identifiée. Il n'existe cependant que des données limitées pour les patients âgés de > 65 ans. Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe, théoriquement, chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
• -L'exposition globale systémique moyenne au bictégravir était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Tableau 5). Cependant, les concentrations plasmatiques du bictégravir non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires pour l'insuffisance rénale sévère et la fonction rénale normale.
• +L'exposition globale systémique moyenne au bictégravir était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Tableau 5). Cependant, les concentrations plasmatiques du bictégravir non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires pour l'insuffisance rénale sévère et la fonction rénale normale.
• -Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du bictégravir, de l'emitricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée <15 ml/min.
• +La sécurité d'emploi de Biktarvy n'a pas été étudiée chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée de ≥ 15 à < 30 ml/min.
• -Clairance de la créatinine (ml/min) ≥90 60-89c 30-59d <30
• -
• +Clairance de la créatinine (ml/min) ≥ 90 60-89c 30-59d ≥ 15 à < 30
• +Insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min)
• +Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique ayant reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe en comprimé dans le cadre de l'étude GS-US-292-1825 ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale. Dans la phase d'extension de l'étude GS-US-292-1825, il a été observé que le Crés du bictégravir était plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ayant reçu Biktarvy par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, mais il a été estimé que cette différence n'était pas cliniquement pertinente. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique dans cette étude (voir «Effets indésirables»).
• +Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) qui ne sont pas sous hémodialyse chronique. La sécurité de Biktarvy n'a pas été établie chez ces patients.
• +
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Conserver dans l'emballage d'origine pour proteger le contenu de l'humidité.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• -66834 (Swissmedic).
• +66834 (Swissmedic)
• -Mars 2021
• +Juillet 2021