• -Principes actifs:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• -Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Povidonum, Carmellosum natricum conexum, Mannitolum, Natrii laurilsulfas, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferrum oxydatum
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à 10 mg d'ézétimibe et 10 mg de rosuvastatine ou 10 mg d'ézétimibe et 20 mg de rosuvastatine.
• -
• +Excipients
• +Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Povidonum, Carmellosum natricum conexum, Mannitolum, Natrii laurilsulfas, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferrum oxydatum.
• +
• +
• -Emploi chez les patients âgés
• +Patients âgés
• -Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Polymorphismes génétiques
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
• +Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
• +Dans les situations exceptionnelles où un traitement systémique durable à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée de la rosuvastatine et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
• +
• -Acide fusidique
• -Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha ne doit pas être administré concomitamment avec des préparations systémiques d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains avec issue fatale) ont été rapportés chez des patients qui ont reçu de l'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»). Chez les patients chez lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est indispensable, le traitement par une statine doit être interrompu provisoirement pendant le traitement par acide fusidique. Le traitement par une statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. En cas de faiblesse musculaire, de douleurs ou de sensibilité, les patients doivent consulter un médecin immédiatement.
• -Dans des cas exceptionnels où un traitement prolongé par l'acide fusidique par voie systémique s'avère nécessaire, p.ex. pour le traitement d'infections sévères, l'administration concomitante d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'instauration du traitement et lors de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de protéases doivent
• -être pris en considération.
• +Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'instauration du traitement et lors de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de protéases doivent être pris en considération.
• -Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d'environ trois fois et sept fois des valeurs de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement.
• +Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur allant jusqu'à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d'environ trois fois et sept fois des valeurs de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d'impact sur l'exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Acide fusidique
• -Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique et de statine par voie systémique. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. Si le traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acide fusidique.
• +Préparations d'acide fusidique par voie systémique
• +L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• +Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique.
• +Le traitement par la rosuvastatine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
• -Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine:
• -Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1), la posologie de la rosuvastatine doit être vérifiée et, le cas échéant, ajustée.
• +Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1):
• +Lorsqu'il est nécessaire d'administrer Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha de façon concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée.
• -Dose initiale: commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l'augmentation attendue de l'exposition (ASC) est d'environ 2 fois sa valeur ou plus.
• -Dose cible: la dose journalière maximale de rosuvastatine doit être calculée de sorte que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sans interaction.
• -Exemples: avec les associations ritonavir/atazanavir ainsi que ritonavir/lopinavir (augmentation de l'ASC de la rosuvastatine >2 fois), 10 mg/jour de rosuvastatine au maximum et avec le gemfibrozil (augmentation de l'ASC de la rosuvastatine ≤2 fois), 20 mg/jour de rosuvastatine au maximum doivent être administrés.
• +S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).
• +S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.
• -Régime médicamenteux interagissant Régime de la rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• -Ciclosporine 75 mg 2×/j à 200 mg 2×/j, 6 mois 10 mg 1×/j, 10 jours 7,1× ↑ 11× ↑
• -Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1×/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire 3,1× ↑ 7× ↑
• -Siméprévir 150 mg 1×/jour, 7 jours 10 mg, dose unitaire 2,8× 3,2×
• -Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2×/j, 17 jours 20 mg 1×/j, 7 jours 2,1× ↑ 5× ↑
• -Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge», puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2× ↑ 2× ↑
• -Gemfibrozil 600 mg 2×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 1,9× ↑ 2,2× ↑
• -Eltrombopag 75 mg 1×/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire 1,6× ↑ 2× ↑
• -Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2×/j, 7 jours 10 mg 1×j, 7 jours 1,5× ↑ 2,4× ↑
• -Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2×/j, 11 jours 10 mg, dose unitaire 1,4× ↑ 2,2× ↑
• -Dronédarone 400 mg 2×/j sans données 1,4× ↑ sans données
• -Itraconazole 200 mg 1×/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1,4× ↑ 1,4× ↑
• -Ézétimibe 10 mg 1×/j, 14 jours 10 mg 1×/j, 14 jours 1,2× ↑ 1,2× ↑
• -Fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2×/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire ↑ 8% 1,5× ↑
• -Aléglitazar 0,3 mg, 7 jours 40 mg, 7 jours ↔ 1,1× ↑
• -Silymarine 140 mg 3×/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire ↔ ↔
• -Fénofibrate 67 mg 3×/j, 7 jours 10 mg, 7 jours ↑ 7% 1,2× ↑
• -Rifampicine 450 mg 1×/j, 7 jours 20 mg, dose unitaire ↔ ↔
• -Kétoconazole 200 mg 2×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire ↑ 2% ↔
• -Fluconazole 200 mg 1×/j, 11 jours 80 mg, dose unitaire ↑ 14% ↔
• -Érythromycine 500 mg 4×/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 28% ↓ 31% ↓
• -Baicaline 50 mg 3×/j, 14 jours 20 mg, dose unitaire 47% ↓ 19% ↓
• +Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur de 2 ou plus
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprévir (100 mg) 1x /j pendant 15 jours 10 mg, dose unitaire 7,39x ↑ 18,88x ↑
• +Ciclosporine 75 mg 2x/j à 200 mg 2x/j, 6 mois 10 mg 1x/j, 10 jours 7,1x ↑ 11x ↑
• +Darolutamide 600 mg 2x/j, 5 jours 5 mg, dose unitaire 5,2x ↑ ~5x ↑
• +Regorafénib 160 mg 1x/j, 14 jours 5 mg, dose unitaire 3,8x ↑ 4,6x ↑
• +Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire 3,1x ↑ 7x ↑
• +Simeprévir 150 mg 1x/jour, 7 jours 10 mg, dose unitaire 2,8x ↑ 3,2x ↑
• +Velpatasvir 100 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,69x ↑ 2,61x ↑
• +Ombitasvir 25 mg/paritaprévir 150 mg/ritonavir 100 mg/dasabuvir 400 mg 2x/j 5 mg, dose unitaire 2,59x ↑ 7,13x ↑
• +Grazoprévir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,26x ↑ 5,49x ↑
• +Glecaprévir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 1x/j, 7 jours 5 mg, dose unitaire 2,2x ↑ 5,62x ↑
• +Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2x/j, 17 jours 20 mg 1x/j, 7 jours 2,1x ↑ 5x ↑
• +Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge», puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2x ↑ 2x ↑
• +Gemfibrozil 600 mg 2x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 1,9x ↑ 2,2x ↑
• +Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• +Eltrombopag 75 mg 1x/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire 1,6x ↑ 2x ↑
• +Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg 2x/j, 7 jours 10 mg 1xj, 7 jours 1,5x ↑ 2,4x ↑
• +Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2x/j, 11 jours 10 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 2,2x ↑
• +Dronédarone 400 mg 2x/j sans données 1,4x ↑ sans données
• +Itraconazole 200 mg 1x/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 1,4x ↑
• +Ézétimibe 10 mg 1x/j, 14 jours 10 mg 1x/j, 14 jours 1,2x ↑ 1,2x ↑
• +Diminution de l'ASC de la rosuvastatine
• +Régime médicamenteux interagissant Régime médicamenteux interagissant Régime médicamenteux interagissant Régime médicamenteux interagissant
• +Érythromycine 500 mg 4x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 28% ↓ 31% ↓
• +Baicaline 50 mg 3x/j, 14 jours 20 mg, dose unitaire 47% ↓ 19% ↓
• -«↑»: Augmentation.
• -«↔»: Aucun changement (défini comme changement <20% de l'ASC et Cmax de la rosuvastatine).
• -«↓»: Réduction.
• -Grossesse/Allaitement
• +Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.
• +Les données qui sont indiquées sous la forme d'une variation en pourcentage représentent la différence en pourcentage comparativement à l'administration de rosuvastatine seule.
• +Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».
• +ASC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour
• +Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.
• +Grossesse, allaitement
• +La rosuvastatin ou l'ézétimibe peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +
• -La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Occasionnels: augmentation de CK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• -Fréquence inconnue: augmentation des transaminases, augmentation de CPK.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnels: toux.
• -Fréquence inconnue: dyspnée.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit: fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: manque d'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquence inconnue: dépression.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffées de chaleur, hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux.
• +Fréquence inconnue: dyspnée.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Très rares: hématurie.
• -Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses.
• -Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnels: manque d'appétit.
• -Affections vasculaires
• -Occasionnels: bouffées de chaleur, hypertension.
• +Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: hématurie.
• +Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux
• -Affections psychiatriques
• -Fréquence inconnue: dépression.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT.
• +Occasionnels: augmentation des taux sanguin de CK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• +Fréquence inconnue: augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C10BA06
• -Rosuvastatine
• +Code ATC
• +C10BA06
• +Rosuvastatine
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l'homme que l'ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l'intestin grêle.
• +Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait la résorption du cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente ni l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions) ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
• +Pharmacodynamique
• +Rosuvastatine
• +Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
• +Ézétimibe
• +Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines réalisée auprès de 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé la résorption intestinale du cholestérol d'environ 54% par comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.
• +Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
• +La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
• +Rosuvastatine
• +
• -Ézétimibe
• -Mécanisme d'action
• -L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l'homme que l'ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l'intestin grêle.
• -Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait la résorption du cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente ni l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions) ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
• -Pharmacodynamique
• -Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines réalisée auprès de 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé la résorption intestinale du cholestérol d'environ 54% par comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.
• -Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
• -La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
• -Efficacité clinique
• -Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p <0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p <0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p <0,001).
• +Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p < 0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p < 0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p < 0,001).
• -Traitement par association de rosuvastatine et d'ézétimibe
• -L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholestérolémiques. Une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.
• -Rosuvastatine
• +Rosuvastatine
• -Distribution
• -Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
• -Métabolisme
• -La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.
• -Élimination
• -La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Âge et sexe des patients
• -Aucun effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).
• -Appartenance ethnique
• -Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 de l'ASC moyenne chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement pertinente entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.
• -Insuffisance rénale
• -Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
• -Insuffisance hépatique
• -Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant d'une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour deux personnes présentant une affection hépatique très sévère (score de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins deux fois supérieure à celle observée chez des volontaires avec un score de Child-Pugh inférieur a été notée.
• -Polymorphismes génétiques
• -La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.
• -Absorption
• +Rosuvastatine
• +Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
• +Ézétimibe
• +Rosuvastatine
• +La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.
• +Ézétimibe
• +Rosuvastatine
• +La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.
• +Ézétimibe
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Patients gériatriques
• -Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (à partir de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés; toutefois, aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -Insuffisance rénale
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• -Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) dans cette étude a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• -Insuffisance hépatique
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1er et au 14e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe
• +Traitement par association de rosuvastatine et d'ézétimibe
• +L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholestérolémiques. Une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge et sexe des patients
• +Rosuvastatine: Aucun effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).
• +Ézétimibe: Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (à partir de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés; toutefois, aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -Race
• -La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les sujets caucasiens.
• +Appartenance ethnique
• +Rosuvastatine: Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 de l'ASC moyenne chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement pertinente entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.
• +Ézétimibe: La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les sujets caucasiens.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant d'une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour deux personnes présentant une affection hépatique très sévère (score de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins deux fois supérieure à celle observée chez des volontaires avec un score de Child-Pugh inférieur a été notée.
• +Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1er et au 14e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
• +Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• +Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) dans cette étude a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• +Polymorphismes génétiques
• +Rosuvastatine: La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité et à une température ne dépassant pas 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité et à une température ne dépassant pas 30°C. Tenir hors de portée des enfants.
• -66835 (Swissmedic).
• +66835 (Swissmedic)
• -Décembre 2017.
• -Numéro de version interne: 1.3
• +Janvier 2021
• +Numéro de version interne: 2.2