• -Traitement des signes et symptômes* avérés de syndrome de l’œil sec (DED: Dry Eye Disease) chez les adultes dans les cas où le traitement par substituts lacrymaux s’est montré insuffisant.
• -* voir l’analyse de sous-groupe de l’étude 4 pertinente pour l’indication
• +Traitement des signes et symptômes* avérés de syndrome de l'œil sec (DED: Dry Eye Disease) chez les adultes dans les cas où le traitement par substituts lacrymaux s'est montré insuffisant.
• +* voir l'analyse de sous-groupe de l'étude 4 pertinente pour l'indication
• -Il n’y a pas d’ avantage relevant de Xiidra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans l’indication du «traitement du syndrome de l’œil sec».
• -Mode d’administration
• -Application oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant d’utiliser Xiidra; elles peuvent être remises en place 15 minutes après l’utilisation.
• +Il n'y a pas d' avantage relevant de Xiidra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans l'indication du «traitement du syndrome de l'œil sec».
• +Mode d'administration
• +Application oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant d'utiliser Xiidra; elles peuvent être remises en place 15 minutes après l'utilisation.
• -En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage topique, un intervalle d’au moins 5 minutes doit être respecté entre chaque administration de médicament.
• +En cas d'utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage topique, un intervalle d'au moins 5 minutes doit être respecté entre chaque administration de médicament.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• -Bien qu’il soit administré par voie topique ophtalmique, le lifitegrast est absorbé et disponible au niveau systémique. Les rapports de la surveillance post-marketing de Xiidra font état de réactions d’hypersensibilité allergique, y compris l’anaphylaxie. En cas de réactions d’hypersensibilité allergique, l‘utilisation de Xiidra doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être amorcé immédiatement.
• +Bien qu'il soit administré par voie topique ophtalmique, le lifitegrast est absorbé et disponible au niveau systémique. Les rapports de la surveillance post-marketing de Xiidra font état de réactions d'hypersensibilité allergique, y compris l'anaphylaxie. En cas de réactions d'hypersensibilité allergique, l'utilisation de Xiidra doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être amorcé immédiatement.
• -Aucune étude n’a été menée sur les interactions.
• -Grossesse/allaitement
• +Aucune étude n'a été menée sur les interactions.
• +Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi de lifitegrast chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré des signes de toxicité pour la reproduction après administration intraveineuse de lifitegrast à des niveaux d’exposition systémique plusieurs fois supérieurs à l’exposition chez l’être humain après la dose ophtalmologique maximale recommandée (voir «Données précliniques»). Xiidra ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins d’une nécessité incontestable.
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de lifitegrast chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré des signes de toxicité pour la reproduction après administration intraveineuse de lifitegrast à des niveaux d'exposition systémique plusieurs fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain après la dose ophtalmologique maximale recommandée (voir «Données précliniques»). Xiidra ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins d'une nécessité incontestable.
• -On ignore si le lifitegrast ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L’application dans l’œil pourrait donner lieu à une exposition systémique au lifitegrast. Dans la mesure où de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, la prudence s’impose lors de l’utilisation de Xiidra chez des femmes qui allaitent.
• +On ignore si le lifitegrast ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L'application dans l'œil pourrait donner lieu à une exposition systémique au lifitegrast. Dans la mesure où de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Xiidra chez des femmes qui allaitent.
• -On ne dispose pas de données concernant les effets du lifitegrast sur la fertilité humaine. Chez les rats, l’administration (intraveineuse) de lifitegrast n’a été associée à aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de données concernant les effets du lifitegrast sur la fertilité humaine. Chez les rats, l'administration (intraveineuse) de lifitegrast n'a été associée à aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Xiidra est susceptible de causer une vision floue transitoire à l’application des gouttes. Aucune étude spécifique concernant l’influence de Xiidra sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée.
• +Xiidra est susceptible de causer une vision floue transitoire à l'application des gouttes. Aucune étude spécifique concernant l'influence de Xiidra sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• -Au cours d’études cliniques sur le syndrome de l’œil sec, 1’401 sujets ont reçu au moins 1 dose de lifitegrast (1’287 d’entre eux ont reçu une solution de lifitegrast à 5%). La durée du traitement était ≤3 mois chez la majorité des sujets (84%); elle était >6 mois pour 177 sujets et 170 sujets ont été exposés au lifitegrast sur une période d’un an (définie comme ≥355 jours).
• -Les taux d’incidence des effets indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont issus d’études contrôlées contre le véhicule seul menés chez des patients qui ont reçu Xiidra pendant une durée allant jusqu’à un an. Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment observés étaient l’irritation oculaire (18%), la douleur oculaire (12%) et les réactions au site d’instillation (12%). La majorité des effets indésirables oculaires étaient légers et passagers. L’effet indésirable non oculaire le plus fréquemment signalé était la dysgueusie (14%).
• +Au cours d'études cliniques sur le syndrome de l'œil sec, 1'401 sujets ont reçu au moins 1 dose de lifitegrast (1'287 d'entre eux ont reçu une solution de lifitegrast à 5%). La durée du traitement était ≤3 mois chez la majorité des sujets (84%); elle était >6 mois pour 177 sujets et 170 sujets ont été exposés au lifitegrast sur une période d'un an (définie comme ≥355 jours).
• +Les taux d'incidence des effets indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont issus d'études contrôlées contre le véhicule seul menés chez des patients qui ont reçu Xiidra pendant une durée allant jusqu'à un an. Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment observés étaient l'irritation oculaire (18%), la douleur oculaire (12%) et les réactions au site d'instillation (12%). La majorité des effets indésirables oculaires étaient légers et passagers. L'effet indésirable non oculaire le plus fréquemment signalé était la dysgueusie (14%).
• -Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1’000), rares (<1/1’000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000).
• +Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquence non connue: angioœdème, dermatite allergique
• +Fréquence non connue: angio-œdème, dermatite allergique
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: réaction au site d’instillation (12%)
• -* Certains termes préférentiels ont été regroupés pour décrire des notions médicales similaires (à savoir irritation oculaire et irritation au site d’instillation, douleur oculaire et douleur au site d’instillation, prurit oculaire et prurit au site d’instillation, augmentation de la sécrétion lacrymale et larmoiement au site d’instillation, ainsi que céphalées et céphalée de tension).
• -Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réaction au site d'instillation (12%)
• +* Certains termes préférentiels ont été regroupés pour décrire des notions médicales similaires (à savoir irritation oculaire et irritation au site d'instillation, douleur oculaire et douleur au site d'instillation, prurit oculaire et prurit au site d'instillation, augmentation de la sécrétion lacrymale et larmoiement au site d'instillation, ainsi que céphalées et céphalée de tension).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Les effets indésirables graves ci-après ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postmarketing: réaction anaphylactique/anaphylaxie, hypersensibilité de type IV avec détresse respiratoire, gonflement de la langue et asthme. Après la mise sur le marché, des hypersensibilités sévères supplémentaires ont été observées: dyspnée, œdème pharyngé, angio-œdème, dermatite allergique et conjonctivite allergique (voir «Contre-indications).
• -Il a été rapporté de rares cas de dépôts calcaires sur la cornée en relation avec l’utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant des atteintes sévères de la cornée.
• +Les effets indésirables graves ci-après ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-marketing: réaction anaphylactique/anaphylaxie, hypersensibilité de type IV avec détresse respiratoire, gonflement de la langue et asthme. Après la mise sur le marché, des hypersensibilités sévères supplémentaires ont été observées: dyspnée, œdème pharyngé, angio-œdème, dermatite allergique et conjonctivite allergique (voir «Contre-indications).
• +Il a été rapporté de rares cas de dépôts calcaires sur la cornée en relation avec l'utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant des atteintes sévères de la cornée.
• -On ne dispose d’aucune donnée concernant le surdosage chez les patients qui utilisent lifitegrast.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant le surdosage chez les patients qui utilisent lifitegrast.
• -Mécanisme d’action
• -Le lifitegrast cible spécifiquement l’interaction entre l’antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1), une protéine présente à la surface des leucocytes, et son ligand, la molécule d’adhésion intercellulaire de type 1 (ICAM-1). LFA-1 est un hétérodimère de la famille des intégrines impliqué dans les interactions cellule-cellule qui sont capitales pour les réactions immunes et inflammatoires. Elle est exprimée uniquement sur les leucocytes (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes, lymphocytes T et B) où elle agit comme récepteur d’adhésion important et molécule de signalisation. L’ICAM-1, qui fait partie de la superfamille des immunoglobulines, est en général faiblement exprimée sur les leucocytes, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales. Son niveau d’expression peut augmenter fortement en réponse à la production de cytokines inflammatoires. Parmi les immunoglobulines ICAM, l’ICAM-1 est le principal ligand de LFA-1. Il est intéressant de noter qu’on a retrouvé sur des biopsies conjonctivales de patients atteints de sécheresse oculaire une surexpression d’ICAM-1 par rapport aux contrôles normaux.
• -Des études ont mis en évidence le rôle déterminant des cellules T dans le développement de la sécheresse oculaire. On a pu démontrer l’importance de l’interaction entre l’ICAM-1 et le LFA-1 pour plusieurs fonctions immunitaires Tdépendantes, telles que l’adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales et épithéliales, le recrutement et la motilité des cellules T, la prolifération cellulaire et la libération de cytokines inflammatoires. L’interaction entre l’ICAM-1 et le LFA-1 contribue à la formation d’une synapse immunologique entre les cellules T et les cellules présentatrices d’antigènes telles que les cellules dendritiques, entraînant l’activation des cellules T et la sécrétion de cytokines qui entretiennent le processus inflammatoire oculaire, une composante importante de la physiopathologie de la sécheresse oculaire.
• -Des études in vitro sur une lignée cellulaire humaine T ont démontré que le lifitegrast inhibe l’adhésion des lymphocytes T à l’ICAM-1 par son interaction avec le LFA-1. Il inhibe également la sécrétion de cytokines inflammatoires importantes telles que IL-2 et IL-4 et de plusieurs cytokines associées à la sévérité clinique de la sécheresse oculaire (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). Le mécanisme de liaison du lifitegrast au LFA-1 cible également la liaison des lymphocytes T aux cellules présentatrices d’antigènes au niveau de la synapse immunologique LFA-1/ICAM-1. L’expérience a montré que le lifitegrast causait une réduction significative et dépendante de la concentration de la fréquence de l’interaction entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T ainsi qu’une réduction de la prolifération des lymphocytes T. Cela suggère que le lifitegrast module la formation de la synapse immunologique et est peut-être capable de perturber la synapse immunologique existant. Dans un modèle murin expérimental d’inflammation cornéenne, il a en outre été montré que l’application oculaire topique de lifitegrast (≥0,1%) réduisait l’infiltration des neutrophiles dans le stroma cornéen.
• +Mécanisme d'action
• +Le lifitegrast cible spécifiquement l'interaction entre l'antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1), une protéine présente à la surface des leucocytes, et son ligand, la molécule d'adhésion intercellulaire de type 1 (ICAM-1). LFA-1 est un hétérodimère de la famille des intégrines impliqué dans les interactions cellule-cellule qui sont capitales pour les réactions immunes et inflammatoires. Elle est exprimée uniquement sur les leucocytes (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes, lymphocytes T et B) où elle agit comme récepteur d'adhésion important et molécule de signalisation. L'ICAM-1, qui fait partie de la superfamille des immunoglobulines, est en général faiblement exprimée sur les leucocytes, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales. Son niveau d'expression peut augmenter fortement en réponse à la production de cytokines inflammatoires. Parmi les immunoglobulines ICAM, l'ICAM-1 est le principal ligand de LFA-1. Il est intéressant de noter qu'on a retrouvé sur des biopsies conjonctivales de patients atteints de sécheresse oculaire une surexpression d'ICAM-1 par rapport aux contrôles normaux.
• +Des études ont mis en évidence le rôle déterminant des cellules T dans le développement de la sécheresse oculaire. On a pu démontrer l'importance de l'interaction entre l'ICAM-1 et le LFA-1 pour plusieurs fonctions immunitaires T-dépendantes, telles que l'adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales et épithéliales, le recrutement et la motilité des cellules T, la prolifération cellulaire et la libération de cytokines inflammatoires. L'interaction entre l'ICAM-1 et le LFA-1 contribue à la formation d'une synapse immunologique entre les cellules T et les cellules présentatrices d'antigènes telles que les cellules dendritiques, entraînant l'activation des cellules T et la sécrétion de cytokines qui entretiennent le processus inflammatoire oculaire, une composante importante de la physiopathologie de la sécheresse oculaire.
• +Des études in vitro sur une lignée cellulaire humaine T ont démontré que le lifitegrast inhibe l'adhésion des lymphocytes T à l'ICAM-1 par son interaction avec le LFA-1. Il inhibe également la sécrétion de cytokines inflammatoires importantes telles que IL-2 et IL-4 et de plusieurs cytokines associées à la sévérité clinique de la sécheresse oculaire (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). Le mécanisme de liaison du lifitegrast au LFA-1 cible également la liaison des lymphocytes T aux cellules présentatrices d'antigènes au niveau de la synapse immunologique LFA-1/ICAM-1. L'expérience a montré que le lifitegrast causait une réduction significative et dépendante de la concentration de la fréquence de l'interaction entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T ainsi qu'une réduction de la prolifération des lymphocytes T. Cela suggère que le lifitegrast module la formation de la synapse immunologique et est peut-être capable de perturber la synapse immunologique existant. Dans un modèle murin expérimental d'inflammation cornéenne, il a en outre été montré que l'application oculaire topique de lifitegrast (≥0,1%) réduisait l'infiltration des neutrophiles dans le stroma cornéen.
• -Aucune étude sur les effets pharmacodynamiques n’a été réalisée chez l’être humain.
• +Aucune étude sur les effets pharmacodynamiques n'a été réalisée chez l'être humain.
• -Les effets du traitement par le lifitegrast sur les signes et/ou les symptômes de la sécheresse oculaire ont été évalués chez 2’247 sujets au total au cours de quatre études de 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre le véhicule seul, randomisées et menées en double aveugle. Dans toutes les études, les sujets ont été randomisés pour recevoir la solution de Xiidra à 5% ou le véhicule seul selon un rapport de 1:1 de la manière suivante: étude 1: n = 58, 58; étude 2: n = 293, 295; étude 3: n = 358, 360; étude 4: n = 355, 356. L’étude 1 comprenait également deux autres dosages plus faibles de lifitegrast. Les sujets ont été randomisés dans la même proportion dans les quatre bras. Ces études n’autorisaient pas l’utilisation topique concomitante de médicaments ophtalmologiques tels que des substituts lacrymaux, corticoïdes et antihistaminiques.
• -La majorité des sujets étaient âgés de 55 ans et plus (68%), de race blanche (85%) et de sexe féminin (76%). Malgré le faible nombre de sujets répartis dans les différentes catégories de sous-groupes, il ne semblait pas exister de différences apparentes dans la réponse au traitement par Xiidra en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique.
• -Dans toutes les études, les sujets avaient des antécédents de sécheresse oculaire bilatérale à l’inclusion. Tous les participants aux études 3 et 4 avaient fait usage de substituts lacrymaux. Seules les études 1 et 2 ont recouru à un modèle d’environnement défavorable contrôlé pour la sélection. Les critères d’inclusion comprenaient indices de sévérité préthérapeutique pour les signes minimaux évalués au moyen d’un test de coloration de la cornée à la fluorescéine (CFS: Corneal Fluorescein Staining) et du test de Schirmer (STT), et de symptômes minimaux selon un score de sécheresse oculaire (EDS - Eye Dryness Score) et un score d’inconfort oculaire (ODS - Ocular Discomfort Score).
• +Les effets du traitement par le lifitegrast sur les signes et/ou les symptômes de la sécheresse oculaire ont été évalués chez 2'247 sujets au total au cours de quatre études de 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre le véhicule seul, randomisées et menées en double aveugle. Dans toutes les études, les sujets ont été randomisés pour recevoir la solution de Xiidra à 5% ou le véhicule seul selon un rapport de 1:1 de la manière suivante: étude 1: n = 58, 58; étude 2: n = 293, 295; étude 3: n = 358, 360; étude 4: n = 355, 356. L'étude 1 comprenait également deux autres dosages plus faibles de lifitegrast. Les sujets ont été randomisés dans la même proportion dans les quatre bras. Ces études n'autorisaient pas l'utilisation topique concomitante de médicaments ophtalmologiques tels que des substituts lacrymaux, corticoïdes et antihistaminiques.
• +La majorité des sujets étaient âgés de 55 ans et plus (68%), de race blanche (85%) et de sexe féminin (76%). Malgré le faible nombre de sujets répartis dans les différentes catégories de sous-groupes, il ne semblait pas exister de différences apparentes dans la réponse au traitement par Xiidra en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique.
• +Dans toutes les études, les sujets avaient des antécédents de sécheresse oculaire bilatérale à l'inclusion. Tous les participants aux études 3 et 4 avaient fait usage de substituts lacrymaux. Seules les études 1 et 2 ont recouru à un modèle d'environnement défavorable contrôlé pour la sélection. Les critères d'inclusion comprenaient indices de sévérité préthérapeutique pour les signes minimaux évalués au moyen d'un test de coloration de la cornée à la fluorescéine (CFS: Corneal Fluorescein Staining) et du test de Schirmer (STT), et de symptômes minimaux selon un score de sécheresse oculaire (EDS - Eye Dryness Score) et un score d'inconfort oculaire (ODS - Ocular Discomfort Score).
• -Le score de sécheresse oculaire (EDS) a été évalué par les patients au moyen d’une échelle visuelle analogique (0 = aucun inconfort, 100 = inconfort maximal) lors de chacune des visites de l’étude. L’EDS préthérapeutique se situait en moyenne entre 40 et 70. Il a été observé dans toutes les études une réduction du EDS plus importante en faveur de Xiidra au 42e et au 84e jour. Une amélioration était perceptible chez la majorité des sujets étudiés au 14e jour (voir le tableau 1).
• -Tableau 1: Score de sécheresse oculaire variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs. véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l’œil sec
• +Le score de sécheresse oculaire (EDS) a été évalué par les patients au moyen d'une échelle visuelle analogique (0 = aucun inconfort, 100 = inconfort maximal) lors de chacune des visites de l'étude. L'EDS préthérapeutique se situait en moyenne entre 40 et 70. Il a été observé dans toutes les études une réduction du EDS plus importante en faveur de Xiidra au 42e et au 84e jour. Une amélioration était perceptible chez la majorité des sujets étudiés au 14e jour (voir le tableau 1).
• +Tableau 1: Score de sécheresse oculaire - variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs. véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l'œil sec
• -Valeur initiale 51,8 (23,55) 51,6 (24,69) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 51,8 (23,55) 51,6 (24,69) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 41,6 (29,69) 40,2 (28,64) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 41,6 (29,69) 40,2 (28,64) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 69,2 (16,76) 69,7 (16,95) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 69,2 (16,76) 69,7 (16,95) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 69,0 (17,08) 68,3 (16,88) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 69,0 (17,08) 68,3 (16,88) ←En faveur de Xiidra
• -
• -[1] Étude 1: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement; études 2 à 4: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L’analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles d’un sujet. Lors de l’étude 1, un des sujets sous Xiidra pour lequel on n’avait pas de valeur avant traitement a été exclu de l’analyse.
• +[1] Étude 1: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement; études 2 à 4: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L'analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles d'un sujet. Lors de l'étude 1, un des sujets sous Xiidra pour lequel on n'avait pas de valeur avant traitement a été exclu de l'analyse.
• -Lors de chaque visite de l’étude, le score de coloration cornéenne inférieure à la fluorescéine (ICSS - Inferior Corneal Staining Score) a été enregistré avec les valeurs de l’échelle (0 = absence de coloration, 1 = lésions ponctuées rares/peu nombreuses, 2 = lésions individuelles et dénombrables, 3 = lésions trop nombreuses pour être dénombrées, mais non coalescentes, 4 = lésions coalescentes). Le score moyen avant traitement était d’environ 1,8 chez les participants des études 1 et 2, et de 2,4 dans les études 3 et 4. Il a été observé une réduction du score ICSS plus marquée sous Xiidra au 84e jour dans trois des quatre études (voir tableau 2).
• -Tableau 2: Score de coloration cornéenne inférieure variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l’œil sec.
• +Lors de chaque visite de l'étude, le score de coloration cornéenne inférieure à la fluorescéine (ICSS - Inferior Corneal Staining Score) a été enregistré avec les valeurs de l'échelle (0 = absence de coloration, 1 = lésions ponctuées rares/peu nombreuses, 2 = lésions individuelles et dénombrables, 3 = lésions trop nombreuses pour être dénombrées, mais non coalescentes, 4 = lésions coalescentes). Le score moyen avant traitement était d'environ 1,8 chez les participants des études 1 et 2, et de 2,4 dans les études 3 et 4. Il a été observé une réduction du score ICSS plus marquée sous Xiidra au 84e jour dans trois des quatre études (voir tableau 2).
• +Tableau 2: Score de coloration cornéenne inférieure - variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l'œil sec.
• -Valeur initiale 1,65 (0,513) 1,77 (0,515) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 1,65 (0,513) 1,77 (0,515) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 1,81 (0,599) 1,84 (0,597) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 1,81 (0,599) 1,84 (0,597) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 2,40 (0,722) 2,39 (0,763) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 2,40 (0,722) 2,39 (0,763) ←En faveur de Xiidra
• -
• -Valeur initiale 2,46 (0,746) 2,46 (0,681) ¬En faveur de Xiidra
• +Valeur initiale 2,46 (0,746) 2,46 (0,681) ←En faveur de Xiidra
• -
• -[1] Étude 1: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement; études 2 à 4: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L’analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles. Lors de l’étude 2, un des patients traités par le véhicule seul dont l’œil à l’étude n’avait pas été désigné a été exclu de l’analyse.
• -Analyse de sous-groupe de l’étude 4 pertinente pour l’indication
• -L’étude 4 incluait 390 sujets (195 par bras de traitement) chez lesquels on a mis en évidence des symptômes et signes de DED (valeurs initiales des scores: EDS ≥60 et ICSS >1,5). On a relevé dans ce sous-groupe une différence entre les sujets traités par lifitegrast et ceux traités par le véhicule seul: 42,6% contre 29,2% des patients (p=0,0061) ont atteint les deux critères de signification clinique retenus (amélioration ≥30% pour le score EDS et 1 point d’amélioration pour le score ICSS).
• +[1] Étude 1: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement; études 2 à 4: estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L'analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles. Lors de l'étude 2, un des patients traités par le véhicule seul dont l'œil à l'étude n'avait pas été désigné a été exclu de l'analyse.
• +Analyse de sous-groupe de l'étude 4 pertinente pour l'indication
• +L'étude 4 incluait 390 sujets (195 par bras de traitement) chez lesquels on a mis en évidence des symptômes et signes de DED (valeurs initiales des scores: EDS ≥60 et ICSS >1,5). On a relevé dans ce sous-groupe une différence entre les sujets traités par lifitegrast et ceux traités par le véhicule seul: 42,6% contre 29,2% des patients (p=0,0061) ont atteint les deux critères de signification clinique retenus (amélioration ≥30% pour le score EDS et 1 point d'amélioration pour le score ICSS).
• -La sécurité de Xiidra en application biquotidienne a été évaluée chez 332 sujets atteints de sécheresse oculaire dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée contre le véhicule seul et réalisée en double aveugle sur une période d’un an (définie comme ≥355 jours). Les sujets ont été randomisés de 2:1 dans un bras avec le lifitegrast à 5% (n = 221) et un bras avec le véhicule seul (n = 111). Après le 14e jour, les participants étaient autorisés à utiliser des substituts lacrymaux, des antihistaminiques topiques (administrés par voie oculaire/nasale), des corticoïdes et des stabilisateurs de mastocytes. Le profil de sécurité du lifitegrast à 5% observé au cours de la période d’un an était comparable à celui relevé lors des études réalisées sur 12 semaines sur le syndrome de l’œil sec.
• -Le nombre de sujets traités qui ont déclaré avoir utilisé des substituts lacrymaux pendant la période d’étude d’une année était plus faible dans le bras lifitegrast par rapport au véhicule seul: 64 sur 195 patients (32,8%) contre 43 sur 98 patients (43,9%).
• +La sécurité de Xiidra en application biquotidienne a été évaluée chez 332 sujets atteints de sécheresse oculaire dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée contre le véhicule seul et réalisée en double aveugle sur une période d'un an (définie comme ≥355 jours). Les sujets ont été randomisés de 2:1 dans un bras avec le lifitegrast à 5% (n = 221) et un bras avec le véhicule seul (n = 111). Après le 14e jour, les participants étaient autorisés à utiliser des substituts lacrymaux, des antihistaminiques topiques (administrés par voie oculaire/nasale), des corticoïdes et des stabilisateurs de mastocytes. Le profil de sécurité du lifitegrast à 5% observé au cours de la période d'un an était comparable à celui relevé lors des études réalisées sur 12 semaines sur le syndrome de l'œil sec.
• +Le nombre de sujets traités qui ont déclaré avoir utilisé des substituts lacrymaux pendant la période d'étude d'une année était plus faible dans le bras lifitegrast par rapport au véhicule seul: 64 sur 195 patients (32,8%) contre 43 sur 98 patients (43,9%).
• -Les paramètres pharmacocinétiques du lifitegrast à 5% administré à raison de deux fois par jour pendant 10 jours, mesurés dans les larmes, étaient: Cmax = 91413 ± 43308 ng/ml, AUC0-8h = 127697 ±66418 ng·h/ml et Tmax 0,44 ±0,22 heures. Le lifitegrast ne s’est pas accumulé dans les larmes lors de son administration 2 et 3 fois par jour.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du lifitegrast à 5% administré à raison de deux fois par jour pendant 10 jours, mesurés dans les larmes, étaient: Cmax = 91413 ± 43308 ng/ml, AUC0-8h = 127697 ±66418 ng·h/ml et Tmax 0,44 ±0,22 heures. Le lifitegrast ne s'est pas accumulé dans les larmes lors de son administration 2 et 3 fois par jour.
• -La solution de lifitegrast à 5% est rapidement absorbée dans le plasma. Son Tmax moyen s’établissait à 0,09 ± 0,01 heure (environ 5,4 minutes) lorsque le médicament était administré 2 fois par jour pendant 10 jours. Le lifitegrast est en outre rapidement éliminé du plasma; ses concentrations sont généralement mesurables pendant seulement jusqu’à 30 minutes après l’application. L’exposition systémique au lifitegrast administré 2 fois par jour pendant 10 jours est extrêmement faible: Cmax = 1,70 ± 1,36 ng/ml et AUC0-8h = 0,69 ± 0,47 ng·h/ml. La demi-vie d’élimination (t½) du lifitegrast ne peut donc pas être établie avec précision. Le profil pharmacocinétique plasmatique global ne révèle aucune accumulation systémique du lifitegrast lorsqu’il est administré 2 fois par jour sur une période de 10 jours.
• +La solution de lifitegrast à 5% est rapidement absorbée dans le plasma. Son Tmax moyen s'établissait à 0,09 ± 0,01 heure (environ 5,4 minutes) lorsque le médicament était administré 2 fois par jour pendant 10 jours. Le lifitegrast est en outre rapidement éliminé du plasma; ses concentrations sont généralement mesurables pendant seulement jusqu'à 30 minutes après l'application. L'exposition systémique au lifitegrast administré 2 fois par jour pendant 10 jours est extrêmement faible: Cmax = 1,70 ± 1,36 ng/ml et AUC0-8h = 0,69 ± 0,47 ng·h/ml. La demi-vie d'élimination (t½) du lifitegrast ne peut donc pas être établie avec précision. Le profil pharmacocinétique plasmatique global ne révèle aucune accumulation systémique du lifitegrast lorsqu'il est administré 2 fois par jour sur une période de 10 jours.
• -Le lifitegrast se lie avec une forte affinité à l’albumine sérique (à raison de 94,8 à 97,6% en moyenne). Les résultats d’une étude in vitro indiquent que le lifitegrast est identifié comme étant un substrat des protéines transporteuses d’absorption OATP1 et OATP4. La portée clinique de ces résultats est incertaine étant donnée la très faible exposition systémique au lifitegrast après une application oculaire topique.
• +Le lifitegrast se lie avec une forte affinité à l'albumine sérique (à raison de 94,8 à 97,6% en moyenne). Les résultats d'une étude in vitro indiquent que le lifitegrast est identifié comme étant un substrat des protéines transporteuses d'absorption OATP1 et OATP4. La portée clinique de ces résultats est incertaine étant donnée la très faible exposition systémique au lifitegrast après une application oculaire topique.
• -Au cours des études précliniques, la majeure partie du médicament était excrétée par voie fécale sous forme inchangée. Les fèces étaient la principale voie d’excrétion du lifitegrast instillé dans l’œil, environ 60% de la dose radioactive administrée y ayant été récupérée jusqu’à 168 heures après l’administration. On a retrouvé jusqu’à 2% de la radioactivité administrée dans l’urine.
• +Au cours des études précliniques, la majeure partie du médicament était excrétée par voie fécale sous forme inchangée. Les fèces étaient la principale voie d'excrétion du lifitegrast instillé dans l'œil, environ 60% de la dose radioactive administrée y ayant été récupérée jusqu'à 168 heures après l'administration. On a retrouvé jusqu'à 2% de la radioactivité administrée dans l'urine.
• -Le lifitegrast ne s’est pas révélé mutagène lors du test d’Ames in vitro. Il n’a pas été mis en évidence de clastogénicité lors de l’étude in vitro des aberrations chromosomiques sauf à des concentrations cytotoxiques en l’absence d’activation métabolique. Le lifitegrast ne s’est pas révélé clastogène lors du test des micronoyaux réalisé in vivo chez la souris.
• +Le lifitegrast ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames in vitro. Il n'a pas été mis en évidence de clastogénicité lors de l'étude in vitro des aberrations chromosomiques sauf à des concentrations cytotoxiques en l'absence d'activation métabolique. Le lifitegrast ne s'est pas révélé clastogène lors du test des micronoyaux réalisé in vivo chez la souris.
• -Aucune étude d’expérimentation animale n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène étant donnée la très faible exposition systémique après application oculaire topique du lifitegrast (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude d'expérimentation animale n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène étant donnée la très faible exposition systémique après application oculaire topique du lifitegrast (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lors d’une étude combinée de toxicité pour la reproduction et le développement, l’administration de lifitegrast par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 5’400 fois l’exposition systémique chez l’être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l’ASC), depuis avant l’accouplement jusqu’au 17e jour de la gestation, n’a eu aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction des rats et des rates. La dose la plus forte de 30 mg/kg/jour de lifitegrast a entraîné une augmentation des pertes préimplantatoires et une incidence accrue d’anomalies squelettiques. La dose sans effet nocif observé (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) a été établie à 10 mg/kg/jour (ce qui correspond à 460 fois l’exposition systémique chez l’être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l’ASC). Au cours d’une étude sur la toxicité pour le développement menée chez le lapin, l’administration intraveineuse de lifitegrast à des lapines gravides pendant l’organogenèse (du 7e au 19e jour de la gestation) a donné lieu à des cas d’omphalocèle (malformation externe) à la dose la plus faible de 3 mg/kg/jour. Aucune dose NOEL n’a été déterminée pour la toxicité sur le développement chez le lapin. À la dose la plus faible, l’exposition systémique (ASC) correspondait à environ 460 fois l’exposition maximale rapportée lors des essais cliniques chez l’humain (voir «Grossesse»).
• +Lors d'une étude combinée de toxicité pour la reproduction et le développement, l'administration de lifitegrast par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 5'400 fois l'exposition systémique chez l'être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l'ASC), depuis avant l'accouplement jusqu'au 17e jour de la gestation, n'a eu aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction des rats et des rates. La dose la plus forte de 30 mg/kg/jour de lifitegrast a entraîné une augmentation des pertes préimplantatoires et une incidence accrue d'anomalies squelettiques. La dose sans effet nocif observé (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) a été établie à 10 mg/kg/jour (ce qui correspond à 460 fois l'exposition systémique chez l'être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l'ASC). Au cours d'une étude sur la toxicité pour le développement menée chez le lapin, l'administration intraveineuse de lifitegrast à des lapines gravides pendant l'organogenèse (du 7e au 19e jour de la gestation) a donné lieu à des cas d'omphalocèle (malformation externe) à la dose la plus faible de 3 mg/kg/jour. Aucune dose NOEL n'a été déterminée pour la toxicité sur le développement chez le lapin. À la dose la plus faible, l'exposition systémique (ASC) correspondait à environ 460 fois l'exposition maximale rapportée lors des essais cliniques chez l'humain (voir «Grossesse»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Après ouverture, conserver les récipients unidoses dans l’emballage d’origine (sachet en aluminium) pour protéger leur contenu de la lumière.
• +Après ouverture, conserver les récipients unidoses dans l'emballage d'origine (sachet en aluminium) pour protéger leur contenu de la lumière.
• -Shire Switzerland GmbH, Zug.
• +Novartis Pharma Schweiz AG
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