• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Lifitegrast.
• -Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, wasserfrei, Antioxidans Natriumthiosulfat-Pentahydrat, Natriumhydroxid oder Salzsäure (zur pH-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 ml klare, farblose bis leicht gelbliche Augentropfen, Lösung enthält 50 mg Lifitegrast.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung gesicherter Befunde und Symptome* des Syndroms des trockenen Auges (DED: Dry Eye Disease) bei Erwachsenen, bei denen die Behandlung mit Tränenersatzmitteln nicht ausreichend war.
• -* siehe Indikationsrelevante Subgruppenanalyse der Studie 4
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Xiidra muss von einem Ophtalmologen / einer Ophtalmologin eingeleitet werden.
• -Dosierung
• -Erwachsene und ältere Patienten
• -Zweimal täglich (morgens und abends) 1 Tropfen Xiidra in jedes Auge.
• -Es wird empfohlen, dass die Patienten alle 3 Monate ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen, um die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung mit Xiidra zu beurteilen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet „Behandlung des Syndroms des trockenen Auges“ keinen relevanten Nutzen von Xiidra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• -Art der Anwendung
• -Anwendung am Auge.
• -Kontaktlinsen müssen vor der Anwendung von Xiidra entfernt werden und können 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden.
• -Das Einzeldosisbehältnis sollte unmittelbar nach Gebrauch entsorgt werden.
• -Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet wird, muss zwischen der Anwendung der Arzneimittel ein Abstand von mindestens 5 Minuten liegen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Trotz topischer Verabreichung am Auge wird Lifitegrast absorbiert und ist systemisch verfügbar. Bei schwerwiegenden Symptomen in zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung oder bei Ãœberempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat abzubrechen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Lifitegrast bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben nach intravenöser Verabreichung von Lifitegrast bei systemischen Expositionen, die mehrfach über der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosierung im Auge lagen, Anzeichen für eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xiidra sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lifitegrast oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Nach einer Anwendung am Auge könnte es zu einer systemischen Exposition gegenüber Lifitegrast kommen. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Xiidra bei stillenden Frauen angewendet wird.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lifitegrast auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten war die (intravenöse) Anwendung von Lifitegrast nicht mit Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Xiidra kann vorübergehend verschwommenes Sehen bei der Anwendung der Tropfen hervorrufen. Der Einfluss von Xiidra auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht spezifisch untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien zum Syndrom des trockenen Auges erhielten 1‘401 Probanden mindestens 1 Dosis Lifitegrast (davon erhielten 1‘287 Lifitegrast 5%). Bei der Mehrzahl der Probanden (84%) betrug die Therapiedauer ≤3 Monate. Bei 177 Probanden betrug die Therapiedauer jedoch >6 Monate und bei 170 Probanden dauerte die Lifitegrast-Therapie 1 Jahr (definiert als ≥355 Tage).
• -Die nachfolgend aufgelisteten Inzidenzraten von unerwünschten Wirkungen stammen aus vehikel-kontrollierten Studien mit Patienten, die bis zu 1 Jahr lang Xiidra erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen am Auge waren Augenreizung (18%), Augenschmerzen (12%) und Reaktionen an der Instillationsstelle (12%). Bei der Mehrzahl davon handelte es sich um leichte und vorübergehende unerwünschte Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung ausserhalb des Auges war eine Dysgeusie (14%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Ãœberempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion/Anaphylaxie, Ãœberempfindlichkeit vom Typ IV mit Atemnot, geschwollener Zunge und Asthma)
• -Erkrankungen des Nervensystems*
• -Häufig: Kopfschmerz
• -Augenerkrankungen*
• -Sehr häufig: Augenreizung (18%), Augenschmerzen (12%)
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augenjucken, Tränensekretion verstärkt
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Dysgeusie (14%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktion an der Instillationsstelle (12%)
• -* Einige bevorzugte Bezeichnungen wurden zusammengefasst, um ähnliche medizinische Begriffe zu erfassen (d.h. Augenreizung und Reizung an der Instillationsstelle, Augenschmerzen und Schmerzen an der Instillationsstelle, Augenjucken und Pruritus an der Instillationsstelle, Tränensekretion verstärkt und Tränen an der Instillationsstelle sowie Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen beruhen auf Berichten aus der Post-Marketing-Ãœberwachung: anaphylaktische Reaktion/Anaphylaxie, Typ IV Ãœberempfindlichkeit mit Atemnot, geschwollener Zunge und Asthma (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen über Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
• -Ãœberdosierung
• -Ãœber eine Ãœberdosierung bei Patienten, die Lifitegrast anwenden, liegen keine Informationen vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika
• -ATC Code: S01XA25.
• -Wirkungsmechanismus
• -Lifitegrast zielt auf die Wechselwirkung zwischen dem lymphozytenfunktionsassoziierten Antigen-1 (LFA-1), einem auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommenden Protein, und dessen zugehörigem Liganden, dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1). LFA-1 ist ein Heterodimer und als Integrin an den Zell-Zell-Wechselwirkungen beteiligt, die bei Immun- und Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle spielen. In seiner Expression ist es auf Leukozyten beschränkt (Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten, T- und B-Lymphozyten), wo es als wesentlicher Adhäsionsrezeptor sowie als signalübertragendes Molekül fungiert. ICAM-1 gehört zur Superfamilie der Immunglobuline und wird normalerweise in geringem Masse von Leukozyten, Endothel- und Epithelzellen exprimiert. In Reaktion auf vorhandene inflammatorische Zytokine kann sein Expressionsniveau stark ansteigen. Unter den ICAM-Immunglobulinen ist ICAM-1 der wichtigste Ligand für LFA-1. Auffällig ist die in konjunktivalen Biopsien von Patienten mit Syndrom des trockenen Auges (DED) im Vergleich zu normalen Kontrollen starke Expression von ICAM-1.
• -Studien weisen darauf hin, dass T-Zellen in der Entwicklung des DED eine entscheidende Rolle spielen. Es konnte gezeigt werden, dass ICAM 1 durch die Wechselwirkung mit LFA-1 zahlreiche von T-Zellen abhängige Immunfunktionen unterstützt, wie die Adhäsion der T-Zellen an Endothel- und Epithelzellen, die Rekrutierung und Motilität der T-Zellen, die Zellproliferation und die Freisetzung inflammatorischer Zytokine. Durch die Wechselwirkung zwischen ICAM-1 und LFA-1 wird die Bildung einer immunologischen Synapse zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie dendritischen Zellen unterstützt. Dies wiederum bewirkt eine Aktivierung der T-Zellen und die Freisetzung von Zytokinen, die entzündlichen Prozesse am Auge fördern eine wesentliche Komponente der Pathophysiologie des DED.
• -Die an einer humanen T-Zelllinie in vitro durchgeführten Studien haben gezeigt, dass Lifitegrast die T-Zell-Adhäsion an ICAM-1 hemmt. Zudem hemmt es die Sekretion wichtiger inflammatorischer Zytokine wie IL-2 und IL-4, die relevant für die T-Zellregulation sind, und mehrerer mit dem klinischen Schweregrad des trockenen Auges zusammenhängender Zytokine (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). In einem experimentellen Mausmodell der kornealen Entzündung konnte ausserdem gezeigt werden, dass die topische Anwendung von Lifitegrast (≥ 0,1%) am Auge die Infiltration von Neutrophilen in das Stroma der Cornea verringert.
• -Pharmakodynamik
• -Es wurden keine Studien zu pharmakodynamischen Effekten beim Menschen durchgeführt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirkungen einer Lifitegrast-Therapie auf die Anzeichen und/oder Symptome des trockenen Auges wurden in vier 12-wöchigen, randomisierten, multizentrischen, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudien mit insgesamt 2‘247 Probanden beurteilt. In allen Studien wurden die Probanden randomisiert im Verhältnis 1:1 dem Arm mit Xiidra 5% oder Vehikel wie folgt zugewiesen: Studie 1: n=58, 58; Studie 2: n=293, 295; Studie 3: n=358, 360; und Studie 4: n=355, 356. Studie 1 beinhaltete auch 2 geringere Stärken von Lifitegrast. Dabei wurden die Probanden den vier Armen randomisiert im gleichen Verhältnis zugewiesen. In diesen Studien war die begleitende topische Anwendung ophthalmologischer Arzneimittel wie Tränenersatzflüssigkeit, Steroide und Antihistaminika nicht zulässig.
• -Die Mehrzahl der Probanden war 55 Jahre alt oder älter (68%), weiss (85%) und weiblich (76%). Trotz der geringen Anzahl von Probanden in den einzelnen Untergruppenkategorien gab es hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie mit Xiidra keine augenscheinlichen Unterschiede nach Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit.
• -In allen Studien berichteten die Probanden bei Studieneintritt an beiden Augen über trockenes Auge in der Vorgeschichte. In den Studien 3 und 4 hatten alle Probanden in der Vorgeschichte Tränenersatzflüssigkeit angewendet. Nur in den Studien 1 und 2 gab es vor der Aufnahme in die Studie einen Auswahlprozess, bei dem die Probanden kontrolliert einer ungünstigen Umgebung ausgesetzt wurden.
• -Die folgenden Einschlusskriterien wurden angewendet: prätherapeutische Schwereindices für minimale Anzeichen (d. h. Fluorescein-Färbetest der Cornea (CFS: Corneal Fluorescein Staining) und Schirmer-Tränentest (STT)) und Symptome (d. h. Augentrockenheits-Score (EDS: Eye Dryness Score) und Augenbeschwerden-Score (ODS: Ocular Discomfort Score)).
• -Wirkungen auf die Symptome des DED
• -Der Augentrockenheits-Score (EDS) wurde von den Probanden bei jeder Studienvisite anhand einer visuellen Analogskala (VAS) bestimmt (0 = keine Beschwerden, 100 = maximale Beschwerden). Der prätherapeutische EDS lag im Durchschnitt zwischen 40 und 70. Eine grössere Reduktion des EDS zugunsten von Xiidra wurde in allen Studien am Tag 42 und am Tag 84 beobachtet. Bei der Mehrzahl der untersuchten Probanden zeigte sich am Tag 14 eine wahrnehmbare Verbesserung (siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Augentrockenheits-Scores in 12-wöchigen Studien an Probanden mit Syndrom des trockenen Auges
• -Studie 1
• -Visite Vehikel (N = 58) Xiidra (N = 58) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 51,8 (23,55) 51,6 (24,69) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -3,9 (25,46) -8,9 (21,72) -5,1 (-13,1, 3,0) (image)
• -Tag 42 -7,9 (19,60) -17,3 (24,96) -9,4 (-17,0, -1,9)
• -Tag 84 -7,2 (25,29) -14,4 (25,36) -7,3 (-16,1, 1,4)
• -
• -
• -Studie 2
• -Visite Vehikel (N = 295) Xiidra (N = 293) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 41,6 (29,69) 40,2 (28,64) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -7,5 (29,01) -6,7 (27,36) 0,1 (-3,9, 4,1) (image)
• -Tag 42 -9,1 (30,03) -12,6 (30,71) -4,2 (-8,5, 0,0)
• -Tag 84 -11,2 (28,78) -15,2 (31,48) -4,7 (-8,9, -0,4)
• -
• -
• -Studie 3
• -Visite Vehikel (N = 360) Xiidra (N = 358) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 69,2 (16,76) 69,7 (16,95) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -13,1 (24,04) -19,7 (26,49) -6,4 (-10,0, -2,8) (image)
• -Tag 42 -18,2 (26,51) -28,3 (27,69) -9.9 (-13,8, -6,1)
• -Tag 84 -22,8 (28,60) -35,3 (28,40) -12,3 (-16,4, -8,3)
• -
• -
• -Studie 4
• -Visite Vehikel (N = 356) Xiidra (N = 355) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 69,0 (17,08) 68,3 (16,88) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -14,9 (22,34) -22,7 (25,41) -7,9 (-11,4, -4,5) (image)
• -Tag 42 -23,7 (25,98) -33,0 (27,46) -9,6 (-13,4, -5,8)
• -Tag 84 -30,5 (28,03) -37,7 (28,91) -7,5 (-11,6, -3,5)
• -
• -
• -[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 1 wurde ein mit Xiidra behandelter Proband, für den kein prätherapeutischer Wert vorlag, aus der Analyse ausgeschlossen.
• -Wirkungen auf die Anzeichen des DED
• -Bei jeder Studienvisite wurde der ICSS (Inferior Fluorescein Corneal Staining Score) mit den Skalenwerten 0 = keine Flecken, 1 = wenige/seltene punktförmige Läsionen, 2 = diskrete, zählbare Läsionen, 3 = Läsionen zu zahlreich, um gezählt zu werden, jedoch nicht zusammenwachsend, 4 = zusammenwachsend protokolliert. Prätherapeutisch betrug der ICSS im Durchschnitt etwa 1,8 in den Studien 1 und 2 bzw. 2,4 in den Studien 3 und 4. Am Tag 84 wurde in drei der vier Studien eine grössere Reduktion des ICSS zugunsten von Xiidra beobachtet (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Inferior Corneal Staining Scores in 12-wöchigen Studien an Patienten mit Syndrom des trockenen Auges.
• -Studie 1
• -Visite Vehikel (N = 58) Xiidra (N = 58) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 1,65 (0,513) 1,77 (0,515) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 0,24 (0,709) 0,06 (0,522) -0,14 (-0,36, 0,08) (image)
• -Tag 42 0,19 (0,694) 0,08 (0,591) -0,05 (-0,28, 0,17)
• -Tag 84 0,38 (0,785) 0,04 (0,745) -0,25 (-0,50, -0,00)
• -
• -
• -Studie 2
• -Visite Vehikel (N = 295) Xiidra (N = 293) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 1,81 (0,599) 1,84 (0,597) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 0,08 (0,771) 0,04 (0,734) -0,03 (-0,14, 0,08) (image)
• -Tag 42 -0,02 (0,893) -0,14 (0,861) -0,10 (-0,23, 0,02)
• -Tag 84 0,17 (0,819) -0,07 (0,868) -0,23 (-0,36, -0,10)
• -
• -
• -Studie 3
• -Visite Vehikel (N = 360) Xiidra (N = 358) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 2,40 (0,722) 2,39 (0,763) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -0,48 (0,798) -0,48 (0,802) -0,00 (-0,11, 0,11) (image)
• -Tag 42 -0,60 (0,899) -0,69 (0,918) -0,09 (-0,22, 0,04)
• -Tag 84 -0,71 (0,943) -0,73 (0,926) -0,03 (-0,16, 0,10)
• -
• -
• -Studie 4
• -Visite Vehikel (N = 356) Xiidra (N = 355) Differenz [1] (95% KI)
• -Ausgangswert 2,46 (0,746) 2,46 (0,681) ¬Zugunsten von Xiidra
• -Tag 14 -0,44 (0,775) -0,49(0,914) -0,05 (-0,17, 0,07) (image)
• -Tag 42 -0,66 (0,927) -0,69 (0,941) -0,03 (-0,16, -0,1)
• -Tag 84 -0,63 (0,911) -0,80 (0,939) -0,17 (-0,30, -0,03)
• -
• -
• -[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 2 wurde ein mit Vehikel behandelter Proband, für den kein zu beurteilendes Auge festgelegt worden war, aus der Analyse ausgeschlossen.
• -Indikationsrelevante Subgruppenanalyse der Studie 4
• -Studie 4 umfasste 390 Probanden (195 pro Behandlungsarm) mit nachgewiesenen Symptomen und Anzeichen von DED (Ausgangs-EDS ≥ 60 und ICSS> 1,5). In dieser Subgruppe gab es einen Unterschied zwischen den mit Lifitegrast behandelten Probanden und den mit Vehikel behandelten Probanden: die beiden Benchmarks klinischer Signifikanz (≥ 30% Verbesserung bei EDS und 1 Punkt Verbesserung bei ICSS) wurden mit 42,6% vs. 29,2% erreicht für Lifitegrast vs. Vehikel (p = 0,0061).
• -Studie zur Sicherheit
• -Die Sicherheit von Xiidra bei zweimal täglicher Anwendung wurde in einer randomisierten, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudie ein Jahr lang (definiert als ≥ 355 Tage) an 332 Probanden mit trockenem Auge beurteilt. Die Probanden wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einem Arm mit Lifitegrast 5% bzw. Vehikel zugewiesen (Lifitegrast n = 221; Vehikel n = 111). Nach Tag 14 war es den Probanden erlaubt, Tränenersatzflüssigkeit, topische Antihistaminika (Anwendung an Auge/Nase), Steroide und Mastzellenstabilisatoren anzuwenden. Das über den Einjahreszeitraum beobachtete Sicherheitsprofil von Lifitegrast 5% war vergleichbar mit dem Profil, das in den 12-wöchigen Studien zum Syndrom des trockenen Auges beobachtet wurde.
• -Von den an der 1-Jahres-Studie beteiligten Probanden, die eine Frage zum Gebrauch von Tränenersatzflüssigkeit beantworteten, verwendete während der gesamten Studiendauer ein geringerer Anteil der Probanden im Lifitegrast-Arm eine Tränenersatzflüssigkeit: 64 von 195 (32,8%) Lifitegrast-Probanden verglichen mit 43 von 98 (43,9%) Vehikel-Probanden.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif : lifitegrast.
• +Excipients : chlorure de sodium, phosphate de sodium dibasique anhydre, antioxydant thiosulfate de sodium pentahydraté, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) et eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 ml de collyre en solution transparente, incolore à légèrement jaunâtre, contient 50 mg de lifitegrast.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des signes et symptômes* avérés de syndrome de l’œil sec (DED: Dry Eye Disease) chez les adultes dans les cas où le traitement par substituts lacrymaux s’est montré insuffisant.
• +* voir l’analyse de sous-groupe de l’étude 4 pertinente pour l’indication
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Xiidra doit être instauré par un ophtalmologue.
• +Posologie
• +Adultes et patients âgés
• +1 goutte de Xiidra dans chaque Å“il deux fois par jour (le matin et le soir).
• +Il est recommandé aux patients de consulter tous les trois mois leur médecin pour réexaminer la nécessité de poursuivre le traitement avec Xiidra.
• +Enfants et adolescents
• +Il n’y a pas d' avantage relevant de Xiidra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans l'indication du «traitement du syndrome de l’œil sec».
• +Mode d’administration
• +Application oculaire.Les lentilles de contact doivent être retirées avant d’utiliser Xiidra ; elles peuvent être remises en place 15 minutes après l’utilisation.
• +Le récipient unidose doit être jeté immédiatement après utilisation.
• +En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage topique, un intervalle d’au moins 5 minutes doit être respecté entre chaque administration de médicament.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Bien qu’il soit administré par voie topique ophtalmique, le lifitegrast est absorbé et disponible au niveau systémique. En cas d'apparition de symptômes graves en relation temporelle avec l’administration ou de réactions d'hypersensibilité, le traitement avec ce médicament doit être interrompu.
• +Interactions
• +Aucune étude n’a été menée sur les interactions.
• +Grossesse/allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi de lifitegrast chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré des signes de toxicité pour la reproduction après administration intraveineuse de lifitegrast à des niveaux d’exposition systémique plusieurs fois supérieurs à l’exposition chez l’être humain après la dose ophtalmologique maximale recommandée (voir «Données précliniques»). Xiidra ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins d’une nécessité incontestable.
• +Allaitement
• +On ignore si le lifitegrast ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L’application dans l’œil pourrait donner lieu à une exposition systémique au lifitegrast. Dans la mesure où de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, la prudence s’impose lors de l’utilisation de Xiidra chez des femmes qui allaitent.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données concernant les effets du lifitegrast sur la fertilité humaine. Chez les rats, l’administration (intraveineuse) de lifitegrast n’a été associée à aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Xiidra est susceptible de causer une vision floue transitoire à l’application des gouttes. Aucune étude spécifique concernant l’influence de Xiidra sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au cours d’études cliniques sur le syndrome de l’œil sec, 1’401 sujets ont reçu au moins 1 dose de lifitegrast (1’287 d’entre eux ont reçu une solution de lifitegrast à 5%). La durée du traitement était ≤3 mois chez la majorité des sujets (84%) ; elle était >6 mois pour 177 sujets et 170 sujets ont été exposés au lifitegrast sur une période d’un an (définie comme ≥355 jours).
• +Les taux d’incidence des effets indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont issus d’études contrôlées contre le véhicule seul menés chez des patients qui ont reçu Xiidra pendant une durée allant jusqu’à un an. Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment observés étaient l’irritation oculaire (18%), la douleur oculaire (12%) et les réactions au site d’instillation (12%). La majorité des effets indésirables oculaires étaient légers et passagers. L’effet indésirable non oculaire le plus fréquemment signalé était la dysgueusie (14%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000).
• +Affections du système immunitaire
• +Non connues : hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique/anaphylaxie, hypersensibilité de type IV avec détresse respiratoire, gonflement de la langue et asthme).
• +Affections du système nerveux*
• +Fréquents : céphalées
• +Affections oculaires*
• +Très fréquents : irritation oculaire (18%), douleur oculaire (12%)
• +Fréquents : vision floue, prurit oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents : dysgueusie (14%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents : réaction au site d’instillation (12%)
• +* Certains termes préférentiels ont été regroupés pour décrire des notions médicales similaires (à savoir irritation oculaire et irritation au site d’instillation, douleur oculaire et douleur au site d’instillation, prurit oculaire et prurit au site d’instillation, augmentation de la sécrétion lacrymale et larmoiement au site d’instillation, ainsi que céphalées et céphalée de tension).
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Hypersensibilité
• +Les effets indésirables ci-après ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postmarketing : réaction anaphylactique/anaphylaxie, hypersensibilité de type IV avec détresse respiratoire, gonflement de la langue et asthme (voir «Contre-indications).
• +Il a été rapporté de rares cas de dépôts calcaires sur la cornée en relation avec l’utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant des atteintes sévères de la cornée.
• +Surdosage
• +On ne dispose d’aucune donnée concernant le surdosage chez les patients qui utilisent lifitegrast.
• +Propriétés/Effets
• +Groupe pharmacothérapeutique : ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques
• +Code ATC : S01XA25.
• +Mécanisme d’action
• +Le lifitegrast cible spécifiquement l’interaction entre l’antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1), une protéine présente à la surface des leucocytes, et son ligand, la molécule d’adhésion intercellulaire de type 1 (ICAM-1). LFA-1 est un hétérodimère de la famille des intégrines impliqué dans les interactions cellule-cellule qui sont capitales pour les réactions immunes et inflammatoires. Elle est exprimée uniquement sur les leucocytes (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes, lymphocytes T et B) où elle agit comme récepteur d’adhésion important et molécule de signalisation. L’ICAM-1, qui fait partie de la superfamille des immunoglobulines, est en général faiblement exprimée sur les leucocytes, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales. Son niveau d’expression peut augmenter fortement en réponse à la production de cytokines inflammatoires. Parmi les immunoglobulines ICAM, l'ICAM-1 est le principal ligand de LFA-1. Il est intéressant de noter qu’on a retrouvé sur des biopsies conjonctivales de patients atteints de sécheresse oculaire une surexpression d’ICAM-1 par rapport aux contrôles normaux.
• +Des études ont mis en évidence le rôle déterminant des cellules T dans le développement de la sécheresse oculaire. On a pu démontrer l’importance de l'interaction entre l’ICAM-1 et le LFA-1 pour plusieurs fonctions immunitaires Tdépendantes, telles que l’adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales et épithéliales, le recrutement et la motilité des cellules T, la prolifération cellulaire et la libération de cytokines inflammatoires. L’interaction entre l'ICAM-1 et le LFA-1 contribue à la formation d’une synapse immunologique entre les cellules T et les cellules présentatrices d’antigènes telles que les cellules dendritiques, entraînant l’activation des cellules T et la sécrétion de cytokines qui entretiennent le processus inflammatoire oculaire, une composante importante de la physiopathologie de la sécheresse oculaire.
• +Des études in vitro sur une lignée cellulaire humaine T ont démontré que le lifitegrast inhibe l’adhésion des lymphocytes T à l’ICAM-1. Il inhibe également la sécrétion de cytokines inflammatoires importantes telles que IL-2 et IL-4 qui interviennent dans la régulation des cellules T, et de plusieurs cytokines associées à la sévérité clinique de la sécheresse oculaire (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). Dans un modèle murin expérimental d’inflammation cornéenne, il a en outre été montré que l’application oculaire topique de lifitegrast (≥0,1%) réduisait l’infiltration des neutrophiles dans le stroma cornéen.
• +Pharmacodynamie
• +Aucune étude sur les effets pharmacodynamiques n’a été réalisée chez l’être humain.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Les effets du traitement par le lifitegrast sur les signes et/ou les symptômes de la sécheresse oculaire ont été évalués chez 2’247 sujets au total au cours de quatre études de 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre le véhicule seul, randomisées et menées en double aveugle. Dans toutes les études, les sujets ont été randomisés pour recevoir la solution de Xiidra à 5% ou le véhicule seul selon un rapport de 1:1 de la manière suivante : étude 1 : n = 58, 58 ; étude 2 : n = 293, 295 ; étude 3 : n = 358, 360 ; étude 4 : n = 355, 356. L’étude 1 comprenait également deux autres dosages plus faibles de lifitegrast. Les sujets ont été randomisés dans la même proportion dans les quatre bras. Ces études n’autorisaient pas l’utilisation topique concomitante de médicaments ophtalmologiques tels que des substituts lacrymaux, corticoïdes et antihistaminiques.
• +La majorité des sujets étaient âgés de 55 ans et plus (68%), de race blanche (85%) et de sexe féminin (76%). Malgré le faible nombre de sujets répartis dans les différentes catégories de sous-groupes, il ne semblait pas exister de différences apparentes dans la réponse au traitement par Xiidra en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique.
• +Dans toutes les études, les sujets avaient des antécédents de sécheresse oculaire bilatérale à l’inclusion. Tous les participants aux études 3 et 4 avaient fait usage de substituts lacrymaux. Seules les études 1 et 2 ont recouru à un modèle d’environnement défavorable contrôlé pour la sélection. Les critères d’inclusion comprenaient indices de sévérité préthérapeutique pour les signes minimaux évalués au moyen d’un test de coloration de la cornée à la fluorescéine (CFS : Corneal Fluorescein Staining) et du test de Schirmer (STT), et de symptômes minimaux selon un score de sécheresse oculaire (EDS - Eye Dryness Score) et un score d’inconfort oculaire (ODS - Ocular Discomfort Score).
• +Effets sur les symptômes du DED
• +Le score de sécheresse oculaire (EDS) a été évalué par les patients au moyen d’une échelle visuelle analogique (0 = aucun inconfort, 100 = inconfort maximal) lors de chacune des visites de l’étude. L’EDS préthérapeutique se situait en moyenne entre 40 et 70. Il a été observé dans toutes les études une réduction du EDS plus importante en faveur de Xiidra au 42e et au 84e jour. Une amélioration était perceptible chez la majorité des sujets étudiés au 14e jour (voir le tableau 1).
• +Tableau 1 : Score de sécheresse oculaire variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs. véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l’œil sec
• +Etude 1
• +Visite Véhicule (N = 58) Xiidra (N = 58) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 51,8 (23,55) 51,6 (24,69) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -3,9 (25,46) -8,9 (21,72) -5,1 (-13,1, 3,0) (image)
• +42e jour -7,9 (19,60) -17,3 (24,96) -9,4 (-17,0, -1,9)
• +84e jour -7,2 (25,29) -14,4 (25,36) -7,3 (-16,1, 1,4)
• +
• +
• +Etude 2
• +Visite Véhicule (N = 295) Xiidra (N = 293) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 41,6 (29,69) 40,2 (28,64) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -7,5 (29,01) -6,7 (27,36) 0,1 (-3,9, 4,1) (image)
• +42e jour -9,1 (30,03) -12,6 (30,71) -4,2 (-8,5, 0,0)
• +84e jour -11,2 (28,78) -15,2 (31,48) -4,7 (-8,9, -0,4)
• +
• +
• +Etude 3
• +Visite Véhicule (N = 360) Xiidra (N = 358) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 69,2 (16,76) 69,7 (16,95) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -13,1 (24,04) -19,7 (26,49) -6,4 (-10,0, -2,8) (image)
• +42e jour -18,2 (26,51) -28,3 (27,69) -9,9 (-13,8, -6,1)
• +84e jour -22,8 (28,60) -35,3 (28,40) -12,3 (-16,4, -8,3)
• +
• +
• +Etude 4
• +Visite Véhicule (N = 356) Xiidra (N = 355) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 69,0 (17,08) 68,3 (16,88) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -14,9 (22,34) -22,7 (25,41) -7,9 (-11,4, -4,5) (image)
• +42e jour -23,7 (25,98) -33,0 (27,46) -9,6 (-13,4, -5,8)
• +84e jour -30,5 (28,03) -37,7 (28,91) -7,5 (-11,6, -3,5)
• +
• +
• +[1] Etude 1 : estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement ; études 2 à 4 : estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L’analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles d'un sujet. Lors de l’étude 1, un des sujets sous Xiidra pour lequel on n’avait pas de valeur avant traitement a été exclu de l’analyse.
• +Effets sur les signes du DED
• +Lors de chaque visite de l’étude le score de coloration cornéenne inférieure à la fluorescéine (ICSS - Inferior Corneal Staining Score) a été enregistré avec les valeurs de l'échelle (0 = absence de coloration, 1 = lésions ponctuées rares/peu nombreuses, 2 = lésions individuelles et dénombrables, 3 = lésions trop nombreuses pour être dénombrées, mais non coalescentes, 4 = lésions coalescentes). Le score moyen avant traitement était d’environ 1,8 chez les participants des études 1 et 2, et de 2,4 dans les études 3 et 4. Il a été observé une réduction du score ICSS plus marquée sous Xiidra au 84e jour dans trois des quatre études (voir tableau 2).
• +Tableau 2 : Score de coloration cornéenne inférieure variation moyenne par rapport à la valeur initiale et différence entre les traitements (Xiidra vs. véhicule) lors des études de 12 semaines menées chez des patients souffrant du syndrome de l’œil sec.
• +Etude 1
• +Visite Véhicule (N = 58) Xiidra (N = 58) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 1,65 (0,513) 1,77 (0,515) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour 0,24 (0,709) 0,06 (0,522) -0,14 (-0,36, 0,08) (image)
• +42e jour 0,19 (0,694) 0,08 (0,591) -0,05 (-0,28, 0,17)
• +84e jour 0,38 (0,785) 0,04 (0,745) -0,25 (-0,50, -0,00)
• +
• +
• +Etude 2
• +Visite Véhicule (N = 295) Xiidra (N = 293) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 1,81 (0,599) 1,84 (0,597) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour 0,08 (0,771) 0,04 (0,734) -0,03 (-0,14, 0,08) (image)
• +42e jour -0,02 (0,893) -0,14 (0,861) -0,10 (-0,23, 0,02)
• +84e jour 0,17 (0,819) -0,07 (0,868) -0,23 (-0,36, -0,10)
• +
• +
• +Etude 3
• +Visite Véhicule (N = 360) Xiidra (N = 358) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 2,40 (0,722) 2,39 (0,763) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -0,48 (0,798) -0,48 (0,802) -0,00 (-0,11, 0,11) (image)
• +42e jour -0,60 (0,899) -0,69 (0,918) -0,09 (-0,22, 0,04)
• +84e jour -0,71 (0,943) -0,73 (0,926) -0,03 (-0,16, 0,10)
• +
• +
• +Etude 4
• +Visite Véhicule (N = 356) Xiidra (N = 355) Différence [1] (IC 95%)
• +Valeur initiale 2,46 (0,746) 2,46 (0,681) ¬En faveur de Xiidra
• +14e jour -0,44 (0,775) -0,49(0,914) -0,05 (-0,17, 0,07) (image)
• +42e jour -0,66 (0,927) -0,69 (0,941) -0,03 (-0,16, -0,1)
• +84e jour -0,63 (0,911) -0,80 (0,939) -0,17 (-0,30, -0,03)
• +
• +
• +[1] Etude 1 : estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement ; études 2 à 4 : estimation basée sur une analyse de covariance ajustée sur la valeur avant traitement et les facteurs de stratification de la randomisation. L’analyse incluait tous les patients randomisés et traités. Les données manquantes ont été remplacées par les dernières valeurs disponibles. Lors de l’étude 2, un des patients traités par le véhicule seul dont l’œil à l’étude n’avait pas été désigné a été exclu de l’analyse.
• +Analyse de sous-groupe de l’étude 4 pertinente pour l’indication
• +L’étude 4 incluait 390 sujets (195 par bras de traitement) chez lesquels on a mis en évidence des symptômes et signes de DED (valeurs initiales des scores : EDS ≥60 et ICSS >1,5). On a relevé dans ce sous-groupe une différence entre les sujets traités par lifitegrast et ceux traités par le véhicule seul : 42,6% contre 29,2% des patients (p=0,0061) ont atteint les deux critères de signification clinique retenus (amélioration ≥30% pour le score EDS et 1 point d’amélioration pour le score ICSS).
• +Etude de sécurité
• +La sécurité de Xiidra en application biquotidienne a été évaluée chez 332 sujets atteints de sécheresse oculaire dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée contre le véhicule seul et réalisée en double aveugle sur une période d’un an (définie comme ≥355 jours). Les sujets ont été randomisés de 2:1 dans un bras avec le lifitegrast à 5% (n = 221) et un bras avec le véhicule seul (n = 111). Après le 14e jour, les participants étaient autorisés à utiliser des substituts lacrymaux, des antihistaminiques topiques (administrés par voie oculaire/nasale), des corticoïdes et des stabilisateurs de mastocytes. Le profil de sécurité du lifitegrast à 5% observé au cours de la période d’un an était comparable à celui relevé lors des études réalisées sur 12 semaines sur le syndrome de l’œil sec.
• +Le nombre de sujets traités qui ont déclaré avoir utilisé des substituts lacrymaux pendant la période d’étude d’une année était plus faible dans le bras lifitegrast par rapport au véhicule seul : 64 sur 195 patients (32,8%) contre 43 sur 98 patients (43,9%).
• +Pharmacocinétique
• -Tränenflüssigkeit
• -Bei zweimal täglicher Anwendung über 10 Tage stellten sich für Lifitegrast 5% die pharmakokinetischen Parameter für die Tränenflüssigkeit wie folgt dar: Cmax = 91413 ± 43308 ng/ml, AUC0-8h = 127697 ±66418 ng·h/ml und Tmax 0,44 ±0,22 Stunden. Während der zweimal täglichen und der dreimal täglichen Anwendung von Lifitegrast gab es keine Akkumulation von Lifitegrast in der Tränenflüssigkeit.
• +Larmes
• +Les paramètres pharmacocinétiques du lifitegrast à 5% administré à raison de deux fois par jour pendant 10 jours, mesurés dans les larmes, étaient : Cmax = 91413 ± 43308 ng/ml, AUC0-8h = 127697 ±66418 ng·h/ml et Tmax 0,44 ±0,22 heures. Le lifitegrast ne s’est pas accumulé dans les larmes lors de son administration 2 et 3 fois par jour.
• -Lifitegrast 5% Lösung wird rasch im Plasma resorbiert. Bei zweimal täglicher Anwendung über 10 Tage ergab sich ein durchschnittlicher Tmax von 0,09 ± 0,01 Stunden (etwa 5,4 Minuten). Lifitegrast wird auch rasch aus dem Plasma eliminiert; typischerweise ist die Lifitegrast-Konzentration nur bis zu 30 Minuten nach der Anwendung messbar. Bei einer zweimal täglichen Anwendung über einen Zeitraum von 10 Tagen ist die systemische Exposition gegenüber Lifitegrast mit Cmax = 1,70 ± 1,36 ng/ml und AUC0-8h = 0,69 ± 0,47 ng·h/ml extrem gering. Daher lässt sich die Halbwertszeit (t½) der Lifitegrast- Anwendung nicht genau bestimmen. Das Gesamtprofil der Pharmakokinetik im Plasma zeigt bei zweimal täglicher Anwendung über einen Zeitraum von 10 Tagen keine systemische Akkumulation von Lifitegrast.
• -Verteilung
• -Lifitegrast wird in hohem Masse an Serum-Albumin gebunden (Mittelwert 94,8 bis 97,6%). Die Ergebnisse einer in vitro Studie deuten darauf hin, dass Lifitegrast ein Substrat für die Aufnahme-Transporterproteine OATP1 und OATP4 ist. Angesichts der Tatsache, dass bei einer topischen Anwendung am Auge die systemische Exposition gegenüber Lifitegrast sehr gering ist, ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.
• +La solution de lifitegrast à 5% est rapidement absorbée dans le plasma. Son Tmax moyen s’établissait à 0,09 ± 0,01 heure (environ 5,4 minutes) lorsque le médicament était administré 2 fois par jour pendant 10 jours. Le lifitegrast est en outre rapidement éliminé du plasma ; ses concentrations sont généralement mesurables pendant seulement jusqu’à 30 minutes après l’application. L’exposition systémique au lifitegrast administré 2 fois par jour pendant 10 jours est extrêmement faible : Cmax = 1,70 ± 1,36 ng/ml et AUC0-8h = 0,69 ± 0,47 ng·h/ml. La demi-vie d’élimination (t½) du lifitegrast ne peut donc pas être établie avec précision. Le profil pharmacocinétique plasmatique global ne révèle aucune accumulation systémique du lifitegrast lorsqu’il est administré 2 fois par jour sur une période de 10 jours.
• +Distribution
• +Le lifitegrast se lie avec une forte affinité à l’albumine sérique (à raison de 94,8 à 97,6% en moyenne). Les résultats d’une étude in vitro indiquent que le lifitegrast est identifié comme étant un substrat des protéines transporteuses d'absorption OATP1 et OATP4. La portée clinique de ces résultats est incertaine étant donnée la très faible exposition systémique au lifitegrast après une application oculaire topique.
• -Eine in vitro Metabolismusstudie mit 14C-markiertem Lifitegrast an Leberzellen von Ratten, Hunden, Affen sowie humanen Leberzellen deutete darauf hin, dass Lifitegrast über den CYP-vermittelten hepatischen Metabolismus metabolisiert wird.
• +Une étude in vitro du métabolisme du lifitegrast marqué au 14C utilisant des hépatocytes de rat, de chien et de singe ainsi que des hépatocytes humains a révélé que le lifitegrast est métabolisé par le métabolisme hépatique à médiation CYP.
• -In präklinischen Studien wurde der überwiegende Anteil des Arzneimittels unverändert über die Fäces ausgeschieden. Bei Anwendung am Auge erfolgte die Ausscheidung hauptsächlich über die Fäces; etwa 60% der verabreichten Radioaktivität wurden bis zu 168 Stunden nach Verabreichung über diesen Weg ausgeschieden. Ãœber den Harn wurden bis zu 2% der verabreichten Radioaktivität ausgeschieden.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Lifitegrast war in einem in vitro Amestest nicht mutagen. Lifitegrast zeigte keine Anzeichen von Klastogenität im in vitro Aberrationsassay, mit Ausnahme nach zytotoxischen Konzentrationen bei fehlender metabolischer Aktivierung. Lifitegrast was in einem in vivo Mikronucleustest an Mäusen nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials durchgeführt, weil die systemische Exposition nach topischer Applikation von Lifitegrast am Auge sehr niedrig ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -In einer kombinierten Studie zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität bei Ratten vor der Paarung bis zum 17. Trächtigkeitstag hatte Lifitegrast nach intravenöser Anwendung von bis zu 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 5‘400-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen ophthalmologischen Dosierung, basierend auf der AUC) keine Auswirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsleistung der männlichen und weiblichen Tiere. Die höchste Dosis von 30 mg/kg/Tag Lifitegrast verursachte eine Zunahme von Präimplantationsverlusten und eine erhöhte Inzidenz von Skelettanomalien. Der NOAEL lag bei 10 mg/kg/Tag (entsprechend dem 460-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen ophthalmologischen Dosierung, basierend auf AUC).
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Anwendung von Lifitegrast bei trächtigen Kaninchen während der Organogenese (Trächtigkeitstag 7 bis 19) zum Auftreten von Omphalozelen (eine äusserliche Missbildung) bei der niedrigsten Dosis von 3 mg/kg/Tag. Ein NOAEL für die Entwicklungstoxizität beim Kaninchen wurde nicht festgelegt. Die systemische Exposition (AUC) bei der niedrigsten Dosis betrug das etwa 460-Fache der höchsten berichteten Exposition beim Menschen in klinischen Prüfungen (siehe «Schwangerschaft»).
• -Phototoxizität
• -In einem in vitro Neutralrot-Phototoxizitätstest (NRU-PT) an BALB/c 3T3-Mausfibroblasten wurde Lifitegrast als nicht phototoxisch eingestuft.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Einzeldosisbehältnisse nach Anbruch in der Originalverpackung (Aluminiumbeutel) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Au cours des études précliniques, la majeure partie du médicament était excrétée par voie fécale sous forme inchangée. Les fèces étaient la principale voie d’excrétion du lifitegrast instillé dans l’œil, environ 60% de la dose radioactive administrée y ayant été récupérée jusqu’à 168 heures après l’administration. On a retrouvé jusqu’à 2% de la radioactivité administrée dans l’urine.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Le lifitegrast ne s’est pas révélé mutagène lors du test d’Ames in vitro. Il n’a pas été mis en évidence de clastogénicité lors de l’étude in vitro des aberrations chromosomiques sauf à des concentrations cytotoxiques en l’absence d’activation métabolique. Le lifitegrast ne s’est pas révélé clastogène lors du test des micronoyaux réalisé in vivo chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude d’expérimentation animale n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène étant donnée la très faible exposition systémique après application oculaire topique du lifitegrast (voir «Pharmacocinétique»).
• +Toxicité pour la reproduction et le développement
• +Lors d’une étude combinée de toxicité pour la reproduction et le développement, l’administration de lifitegrast par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 5’400 fois l'exposition systémique chez l'être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l’ASC), depuis avant l’accouplement jusqu’au 17e jour de la gestation, n’a eu aucun effet sur la fertilité ni la capacité de reproduction des rats et des rates. La dose la plus forte de 30 mg/kg/jour de lifitegrast a entraîné une augmentation des pertes préimplantatoires et une incidence accrue d’anomalies squelettiques. La dose sans effet nocif observé (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) a été établie à 10 mg/kg/jour (ce qui correspond à 460 fois l'exposition systémique chez l'être humain après la dose ophtalmologique recommandée sur la base de l’ASC). Au cours d’une étude sur la toxicité pour le développement menée chez le lapin, l’administration intraveineuse de lifitegrast à des lapines gravides pendant l’organogenèse (du 7e au 19e jour de la gestation) a donné lieu à des cas d’omphalocèle (malformation externe) à la dose la plus faible de 3 mg/kg/jour. Aucune dose NOEL n’a été déterminée pour la toxicité sur le développement chez le lapin. A la dose la plus faible, l’exposition systémique (ASC) correspondait à environ 460 fois l’exposition maximale rapportée lors des essais cliniques chez l’humain (voir «Grossesse»).
• +Phototoxicité
• +Le lifitegrast a été jugé non phototoxique dans un test de phototoxicité in vitro NRU-PT au rouge neutre sur des fibroblastes de souris Balb/c 3T3.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Après ouverture, conserver les récipients unidoses dans l’emballage d’origine (sachet en aluminium) pour protéger leur contenu de la lumière.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Xiidra ist in 0,2-ml-Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) verfügbar, die in versiegelten Aluminiumverbundbeuteln verpackt sind. Ein Beutel enthält fünf Einzeldosisbehältnisse.
• -Packungsgrössen
• -30 Einzeldosisbehältnisse [B].
• -60 Einzeldosisbehältnisse [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Xiidra est disponible en récipients unidoses de 0,2 ml en polyéthylène basse densité (LDPE) emballés dans des sachets en aluminium scellés. Un sachet contient cinq récipients unidoses.
• +Conditionnements
• +30 récipients unidoses [B].
• +60 récipients unidoses [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2018.