• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté 36 mg, hypromellose, laurilsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172). Teneur totale en sodium 0,6 mg/comprimé pelliculé
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté 36 mg, hypromellose, laurilsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172). Teneur totale en sodium 0,6 mg/comprimé pelliculé.
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Xarelto vascular en association avec une bithérapie antiplaquettaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Patients ayant bénéficié d'une procédure de revascularisation réussie d'un membre inférieur
• +Chez les patients ayant bénéficié d'une procédure de revascularisation réussie (chirurgicale ou endovasculaire, procédures hybrides incluses) d'un membre inférieur suite à une maladie artérielle périphérique (MAP) manifeste, le traitement ne doit pas être instauré avant que l'hémostase soit obtenue. La durée du traitement sera déterminée au cas par cas pour chaque patient/patiente de façon régulière et elle tiendra compte du risque d'événements thrombotiques par rapport au risque hémorragique.
• +Administration concomitante d'un antiagrégant plaquettaire
• +Chez les patients présentant un événement thrombotique aigu ou ayant subi une procédure vasculaire et nécessitant une bithérapie antiplaquettaire, la poursuite du traitement par Xarelto vascular deux fois par jour devra être évaluée en fonction du type d'événement ou de procédure et du schéma posologique antiplaquettaire.
• +La sécurité et l'efficacité de Xarelto vascular deux fois par jour en association avec une bithérapie antiplaquettaire ont été étudiées uniquement chez des patients ayant récemment bénéficié d'une procédure de revascularisation d'un membre inférieur suite à une MAP, en association avec l'AAS et, s'il y a lieu, avec du clopidogrel sur une courte durée.
• -Patients âgés (>65 ans)
• +Patients âgés (> 65 ans)
• -·en association avec d'autres médicaments (voir rubrique «Interactions)
• +·en association avec d'autres médicaments (voir rubrique «Interactions»)
• -Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'évènements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular ont été étudiées seulement en association avec l'AAS, mais pas en association avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou en association avec une bithérapie antiplaquettaire (DAPT).
• +On dispose de données sur l'efficacité et la sécurité du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec une DAPT (AAS plus administration de clopidogrel sur une courte durée) chez des patients ayant bénéficié d'une procédure de revascularisation récente d'un membre inférieur suite à une MAP sévère. L'administration de clopidogrel dans le cadre d'une DAPT chez ces patients doit être limitée dans le temps (pas de DAPT à long terme).
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. anti inflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS]). Les patients qui prennent Xarelto vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS]). Les patients qui prennent Xarelto vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Xarelto vascular deux fois par jour en association avec l'AAS dans ces situations.
• -Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible. L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.
• -Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Xarelto vascular deux fois par jour en association avec l'AAS ou un autre antiagrégant plaquettaire dans ces situations. L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +Sur la base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-àd. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -Xarelto vascular contient du lactose (voir composition). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Xarelto vascular contient du lactose (voir composition). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose/galactose, de malabsorption du glucose/galactose, d'insuffisance en surcase-isomaltase ou de déficit total en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.
• -L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l'élimination hépatique mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.
• +L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l'élimination hépatique, mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.
• -Analyses de laboratoire:
• +Analyses de laboratoire
• -Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, Xarelto vascular 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
• +Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, Xarelto vascular 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
• -Âge
• +Âge
• +Durant l'étude de phase III VOYAGER PAD réalisée en double aveugle, 6564 patients ayant récemment subi une procédure de revascularisation des membres inférieurs (intervention chirurgicale ou endovasculaire, y compris interventions hybrides) pour MAP (maladie artérielle péripherique) manifeste ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement antithrombotique: association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour ou traitement par AAS 100 mg une fois par jour seul. Les patients pouvaient recevoir en plus une dose standard de clopidogrel une fois par jour pendant 6 mois. La durée de suivi moyenne était de 24 mois, avec un maximum de 4,1 années. L'âge moyen des patients randomisés était de 67 ans (17% de la population de patients >75 ans).
• +Conformément aux données issues du sous-groupe MAP de l'étude COMPASS, l'association de Xarelto 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour était supérieure au traitement par AAS 100 mg seul concernant le critère d'évaluation primaire combiné (infarctus du myocarde, AVC ischémique, décès d'origine cardiovasculaire, ischémie périphérique aiguë et amputations majeures d'étiologie vasculaire). Dans la population MAP après intervention de l'étude VOYAGER PAD, cet effet était principalement dû à la prévention d'événements récurrents d'ischémie périphérique aiguë.
• +Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude VOYAGER PAD (population en intention de traiter) et de l'étude COMPASS (population MAP)
• + VOYAGER-PAD COMPASS (sous-groupe MAP)
• + XARELTO N = 3 286 Placebo N = 3278 Hazard ratio (IC à 95%)* Valeur p† XARELTO N = 2 492 Placebo N = 2 504 Hazard ratio (IC à 95%)*
• + Taux d'événement (%/an) Taux d'événement (%/an)
• +Critère d'efficacité composite (événements thrombotiques vasculaires majeurs)‡ 6,8 8,0 0,85 (0,76, 0,96) p = 0,0085 3,4 4,8 0,71 (0,57, 0,87)
• +Infarctus du myocarde 1,7 1,9 0,88 (0,70, 1,12) 1,1 1,5 0,76 (0,53, 1,09)
• +Accident vasculaire cérébral ischémique§ 0,9 1,0 0,87 (0,63, 1,19) 0,5 0,9 0,55 (0,33, 0,93)
• +Décès d'origine cardiovasculaire¶ 2,5 2,2 1,14 (0,93, 1,40) 1,4 1,7 0,82 (0,59, 1,14)
• +Ischémie aiguë des extrémités 2,0 3,0 0,67 (0,55, 0,82) 0,4 0,8 0,56 (0,32, 0,99)
• +Amputation majeure d'étiologie vasculaire # 1,3 1,5 0,89 (0,68, 1,16) 0,2 0,6 0,40 (0,20, 0,79)
• +Mortalité globale 4,0 3,7 1,08 (0,92, 1,27) 2,8 3,1 0,91 (0,72, 1,16)
• +Les critères d'efficacité dans la population des patients présentant une MAP de l'étude COMPASS sont – dans tous les cas où ceci est possible - analysés selon les critères préspécifiés de l'étude VOYAGER. La population MAP de l'étude COMPASS comprend tous les patients présentant une MAP de l'étude COMPASS (patients présentant une MAP non associée à une MC et patients présentant une MAP associée à une MC). * XARELTO vs placebo † Valeur p bilatérale ‡ Événement thrombotique vasculaire majeur comprenant les composantes: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, décès d'origine cardiovasculaire, ischémie aiguë des extrémités et amputation majeure d'étiologie vasculaire § L'accident vasculaire cérébral ischémique dans l'étude VOYAGER comprend l'accident vasculaire cérébral d'étiologie incertaine/inconnue, tandis que dans l'étude COMPASS il comprend uniquement l'accident vasculaire cérébral ischémique. ¶ Le décès d'origine cardiovasculaire comprend le décès suite à une maladie coronarienne ou le décès d'autres étiologies cardiovasculaires ou l'arrêt cardiaque subit et le décès d'origine inconnue # Événements adjudiqués dans l'étude VOYAGER et événements déclarés par les investigateurs dans l'étude COMPASS IC = intervalle de confiance, MAP = maladie artérielle périphérique
• +
• +Dans une analyse en sous-groupes prédéfinis selon la procédure de revascularisation utilisée, c'est-à-dire la revascularisation chirurgicale (HR [IC à 95%]: 0,79 [0,66-0,95]) et la revascularisation endovasculaire avec clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,86 [0,72-1,04]) ou sans clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,98 [0,74-1,29]), les différences numériques observées concernant le critère d'efficacité primaire étaient minimes (pinteraction=0,4419).
• +Le critère principal de sécurité en termes d'événements hémorragiques graves TIMI était numériquement supérieur chez les patients traités par le rivaroxaban et l'AAS (HR 1,43; IC à 95% 0,97;2,10) avec des taux comparables d'hémorragies mortelles ou d'hémorragies intracrâniennes.
• -Décembre 2021.
• +Juin 2022.