• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten: 20 mg.
• -Weisse, runde, bikonvexe Filmtabletten mit den Bezeichnungen «M» auf der einen Seite und «SL» über der Zahl «20» auf der anderen Seite der Filmtablette.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (primäre pulmonale Hypertonie sowie mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• -Dosierung/Anwendung
• -Anwendung bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Tabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Sildenafil PAH Mylan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).
• -Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren
• -Die Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• -Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den moderaten CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).
• -Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg empfohlen.
• -Komedikation mit CYP3A4-Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»).
• -Komedikation mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH (z.B. Ambrisentan, Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.
• -Komedikation mit Alphablockern
• -Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Sildenafil PAH Mylan anwenden dürfen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.
• -Sildenafil PAH Mylan ist kontraindiziert in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir; siehe «Interaktionen»).
• -Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht, und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.
• -Sildenafil PAH Mylan ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Sildenafil PAH Mylan an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.
• -Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• -Nitrate
• -Sildenafil PAH Mylan potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).
• -Vasodilatatorische Wirkung
• -Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.
• -Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Sildenafil PAH Mylan darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• -Alphablocker
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alphablocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.
• -Kardiovaskuläre Risiken
• -Im Rahmen der Marktüberwachung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, wie Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischer isch��mischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivit��t auf. Es ist nicht möglich, zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivit��t, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.
• -Auswirkungen auf das Sehvermögen
• -Der Patient ist anzuweisen, bei einem plötzlichen Sehverlust auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Sildenafil PAH Mylan, sofort abzusetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore isch��mische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.
• -NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter >50 Jahre, Koronarangiopathien, Hyperlipid��mie oder Rauchen.
• -In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise zur Behandlung von Erektionsstörungen, mit dem akuten Auftreten von NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -H��mostase
• -In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise dafür erbracht, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium, einem Stickstoffmonoxid-Donator, verstärkt. Hinsichtlich der Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen keine Sicherheitsdaten vor. Die Gabe von Sildenafil an diese Patienten sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).
• -Priapismus und anatomische Penismissbildungen
• -Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• -Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus pr��disponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Bosentan
• -In einer Studie an 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zusätzlicher Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Sildenafil PAH Mylan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, an gesunden männlichen Erwachsenen und mit oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
• -In-vitro-Studien
• -Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.
• -In-vivo-Studien
• -Enzyminduktoren
• -Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
• -Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 3 Studien bei Patienten mit PAH (einschliesslich einer 12-wöchigen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral appliziertem Sildenafil als Zusatz zu einer Bosentan-Therapie) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Bosentan eine vergleichbare Reduktion der Sildenafil-Exposition, wie sie in der Studie an gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen CYP3A4-Induktoren zeigte die populationskinetische Analyse eine rund dreifach erhöhte Sildenafil-Clearance, was konsistent ist zu den Befunden der Interaktionsstudie mit Bosentan. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Sildenafil zu einer substanziellen Reduktion der Sildenafil-Plasmakonzentrationen führt.
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Itraconazol oder Voriconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren
• -Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.
• -Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.
• -Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um rund 30%.
• -Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen jenem von Ritonavir und jenem von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher wird bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, ebenfalls einen leichten Anstieg der Konzentration von oral verabreichtem Sildenafil im Plasma hervorrufen.
• -Andere Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
• -Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
• -Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Betablockern eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um ca. 34%.
• -Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• -Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
• -Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In-vitro-Studien
• -Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
• -In-vivo-Studien
• -Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• -Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.
• -Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Sildenafil PAH Mylan engmaschig überwacht werden.
• -Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
• -Zu Interaktionen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Aufgrund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Interaktionen mit Sildenafil.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn der Guanylatcyclase-Stimulator Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil PAH Mylan mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
• -Antihypertensiva
• -In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
• -Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten jedoch eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund fehlender Daten sollte Sildenafil PAH Mylan bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn eine Anwendung ist dringend erforderlich
• -Stillzeit
• -Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien bei stillenden Müttern vor. Beschränkte Daten weisen auf einen Übergang von Sildenafil und dessen aktivem Metaboliten in die Muttermilch in sehr geringem Umfang hin. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Mengen zu unerwünschten Wirkungen beim Säugling führen könnten. Verschreibende Ärzte sollten die klinische Notwendigkeit der Anwendung bei stillenden Müttern gegenüber möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling sorgfältig abwägen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Sildenafil PAH Mylan reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten zu berücksichtigen, die eine pr��zise Farbenunterscheidung erfordern.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) unter oral verabreichtem Sildenafil PAH Mylan im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremit��ten und Dyspepsie.
• -In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Sildenafil PAH Mylan (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Cellulitis, Influenza, Sinusitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (50.4%).
• -Häufig: Migräne, Tremor, Parästhesie, Gefühl des Brennens, Hypästhesie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, Verschwommensehen.
• -Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore isch��mische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Flushing (14.7%).
• -Unbekannt: Hypotonie, verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, Husten, Nasenschleimhautschwellung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (17.0%), Dyspepsie (13.2%).
• -Häufig: Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, abdominelles Spannungsgefühl, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Alopezie, Erythem.
• -Unbekannt: Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Extremit��ten (13.5%).
• -Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Gynäkomastie.
• -Unbekannt: prolongierte Erektion, Priapismus.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Pyrexie, Nachtschweiss.
• -Überdosierung
• -In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
• -Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC Code: G04BE03
• -Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus
• -Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) in der glatten Muskulatur des Lungengefässsystems, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil bewirkt eine Erhöhung des cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur, was zu einer Relaxation führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefässbetts und, in geringerem Ausmass, eine Vasodilatation im Körperkreislauf bewirken.
• -Der in Sildenafil PAH Mylan enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist unter Behandlung mit Sildenafil PAH Mylan nach sexueller Stimulation das Auftreten von Erektionen daher theoretisch denkbar.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivit��t das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 das 700-Fache. Die Selektivit��t für PDE5 ist mehr als 4000-fach höher als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Herz-Kreislauf-System
• -Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.
• -Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.
• -Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.
• -Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.
• -In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• -Visuelle Störungen
• -Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH oder unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
• -Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.
• -Die Verbesserung der Gehdistanz zeigte sich erstmals nach Behandlungswoche 4 und hielt auch in Woche 8 und 12 an.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).
• -Langzeitdaten
• -207 mit Sildenafil PAH Mylan behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Sildenafil PAH Mylan weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für eine Überlebensdauer von 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96%, 91% und 82%. Für Patienten, welche zu Studienbeginn auf die WHO Funktionsklasse II entfielen, waren die Überlebenschancen nach 1, 2 und 3 Jahren mit 99%, 91% und 84% besser als für Patienten der WHO Funktionsklasse III mit 94%, 90% und 81%.
• -Kombinierte Anwendung mit Bosentan
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5-125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).
• -Pharmakokinetik
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas.
• +Pelliculage: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum monohydricum, Glycerolum triacetas.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés: 20 mg.
• +Comprimés pelliculés blancs, ronds, légèrement bombés sur les deux faces, avec l'inscription «M» sur l'une des faces et «SL» au-dessus du numéro «20» sur l'autre face des comprimés pelliculés.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ainsi que HTAP associée à une pathologie du tissu conjonctif) chez les patients en classes fonctionnelles II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Utilisation chez l'adulte
• +La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients âgés
• +Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient âgé, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients avec troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.).
• +Patients avec troubles de la fonction hépatique
• +Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles légers à modérés de la fonction hépatique (soit classes Child-Pugh A et B), l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (soit appartenant à la classe Child-Pugh C).
• +Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex itraconazole, voriconazole, ritonavir) et de sildénafil est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Contre-indications»).
• +L'administration simultanée de sildénafil et d'érythromycine ou de saquinavir, deux inhibiteurs modérés du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition systématique au sildénafil. En conséquence, l'utilisation simultanée de sildénafil et de ces substances requiert une prudence particulière (voir «Interactions»).
• +Une diminution de la dose à deux fois par jour 20 mg être envisagée en cas d'administration concomitante à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou le saquinavir. En cas d'utilisation simultanée avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, télithromycine et néfazodone), une diminution de la dose à une fois par jour 20 mg est recommandée.
• +Comédication avec des inducteurs du CYP3A4
• +L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 peut imposer des adaptations de la dose du sildénafil (voir «Interactions»).
• +Comédication avec d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du sildénafil lors de l'administration simultanée d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP (p.ex. ambrisentan, iloprost, autres inhibiteurs de la PDE5) n'ont pas été examinées au cours d'études cliniques contrôlées. C'est pourquoi une prudence particulière est de mise lors de l'administration simultanée de ces médicaments.
• +Comédication avec des alpha-bloquants
• +Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Contre-indications
• +En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mis en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle), ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH Mylan.
• +L'utilisation concomitante de sildénafil avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée en raison d'une action hypotensive additive.
• +Sildenafil PAH Mylan est contre-indiqué en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir; voir «Interactions»).
• +La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée dans les groupes suivants: patients avec limitation sévère de la fonction hépatique (c.à.d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde, patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.
• +Sildenafil PAH Mylan est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Les vasodilatateurs peuvent aggraver de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints d'occlusion veineuse pulmonaire. L'administration de Sildenafil PAH Mylan à des patients atteints d'une maladie veino-occlusive pulmonaire n'est pas recommandée, car aucune donnée clinique n'est disponible à ce sujet.
• +La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue p.ex. rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• +Dérivés nitrés
• +Sildenafil PAH Mylan potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Les patients atteints d'une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités par des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Le patient devra être informé en conséquence par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).
• +Effet vasodilatateur
• +Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs pourraient être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, par exemple les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• +Interaction avec les stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) agissent sur le cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d'action différents, les deux classes de substance exercent une action vasodilatatrice. Lorsque le taux de cGMP augmente avec l'association des deux principes actifs, un effet additif est attendu sur la tension artérielle systémique, avec une augmentation du risque d'hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Sildenafil PAH Mylan ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Alpha-bloquants
• +L'administration simultanée de sildénafil et d'un alpha-bloquant est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir «Interactions»). Afin de minimiser les risques d'hypotension orthostatique, les patients traités par alpha-bloquant doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avant l'instauration d'un traitement par sildénafil. Les patients devront être informés de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d'une hypotension orthostatique.
• +Risques cardiovasculaires
• +Au cours du suivi après commercialisation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme, des événements cardiovasculaires graves tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident isch��mique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Selon les rapports, de nombreux événements sont survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns sont survenus peu après la prise du sildénafil mais sans activité sexuelle. D'autres événements ne se sont produits que plusieurs heures ou jours après la prise de sildénafil et l'activit�� sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, à l'activit�� sexuelle, à la maladie cardio-vasculaire sous-jacente du patient ou à une combinaison de ces facteurs, voire même à d'autres facteurs.
• +Troubles visuels
• +En cas de perte soudaine de la vision d'un œil ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildenafil PAH Mylan et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique isch��mique antérieure non artéritique (NAION), qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, la fréquence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes âgés de 50 ans et plus chaque année.
• +La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés ont révélé des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipid��mie ou tabagisme.
• +Lors d'une étude d'observation, on a cherché à savoir si une utilisation épisodique brève d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), comme traitement typique des troubles de l'érection, avait un lien avec la manifestation aiguë de la NAION. Les résultats ont montré un doublement du risque de NAION dans les 5 demi-vies suivant l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Les personnes ayant déjà souffert d'une NAION présentent un risque élevé de rechute de la NAION ou d'apparition d'une NAION à l'autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et seulement lorsque le bénéfice attendu est supérieur aux risques. Les médecins doivent parler de ce risque avec leurs patients. En outre, ils doivent aussi indiquer dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 pourrait provoquer des effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +H��mostase
• +Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. En conséquence, le sildénafil ne sera administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +L'incidence des épistaxis était plus élevée chez les patients dont l'hypertension artérielle pulmonaire était une conséquence d'une affection du tissu conjonctif (sildénafil 12.9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire (sildénafil 3.0%, placebo 2.4%). De même, une incidence plus élevée d'épistaxis a été observée chez les patients sous sildénafil traités simultanément par un antagoniste oral de la vitamine K (8.8% contre 1.7% chez les patients non traités par un antagoniste de la vitamine K).
• +Priapisme et malformations anatomiques du pénis
• +Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été rapportés lors du suivi après commercialisation du sildénafil. Il faut indiquer au patient que si une érection devait durer plus de 4 heures, il doit immédiatement consulter un médecin. Un priapisme constitue une urgence urologique. Si un priapisme n'est pas traité tout de suite, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
• +Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, Induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les pr��disposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.
• +Utilisation simultanée avec bosentan
• +Lors d'une étude portant sur 103 patients souffrant de HTAP (HTAP primaire et HTAP secondaire associés à une affection du tissu conjonctif) et utilisant le bosentan en traitement de fond, il n'a été prouvé lors du test de marche de 6 minutes aucun bénéfice supplémentaire du sildénafil co-administré avec bosentan par rapport à l'utilisation de bosentan seul (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5
• +L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration simultanée n'est pas recommandée.
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Dans une étude clinique à long terme réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, une mortalité accrue a été observée à fortes doses.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Sauf indication contraire, les études portant sur les interactions ont été effectuées sur des adultes de sexe masculin en bonne santé et avec administration de sildénafil par voie orale. Ces résultats peuvent être extrapolés à d'autres groupes de patients et à d'autres voies d'administration.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil
• +Etudes in vitro
• +Le sildénafil est métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire). Par conséquent, l'inhibition de ces iso-enzymes peut entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et à l'inverse, leur induction peut entraîner une augmentation de la clairance.
• +Etudes in vivo
• +Inducteurs enzymatiques
• +L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Lors d'une administration simultanée avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur 3 environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques en sildénafil.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme p.ex. l'itraconazole ou le voriconazole (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3.1.
• +Chez les patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante à des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.
• +On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le jus de pamplemousse étant un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 de la paroi intestinale, il peut également provoquer une légère augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil administré par voie orale.
• +Autres interactions
• +L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• +L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, Cmax, tmax, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante à des bêtabloquants.
• +La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
• +La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Etudes in vitro
• +Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50>150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.
• +Etudes in vivo
• +Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
• +L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan.
• +Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. En conséquence, l'administration concomitante de sildénafil avec des donneurs de monoxyde d'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Le nicorandil agit comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des dosages élevés. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• +Antihypertenseurs
• +Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élévait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'administration simultanée de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
• +Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.08% (80 mg/dl).
• +Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études sur l'animal n'ont pas démontré d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Les expérimentations animales ont toutefois révélé une toxicité sur le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• +Etant donné l'absence de données, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune étude contrôlée adéquate chez la femme qui allaite. Des données limitées indiquent le passage de très petites quantités de sildénafil et de son métabolite actif dans le lait maternel. On ne s'attend pas à ce que ces quantités puissent provoquer des effets indésirables chez le nourrisson. Les médecins prescripteurs doivent évaluer soigneusement la nécessité clinique de l'utilisation chez les mères qui allaitent par rapport aux effets indésirables potentiels pour le nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l'apparition de vertiges et de troubles visuels, parfois de longue durée, les patients devraient connaître leurs réactions personnelles à Sildenafil PAH Mylan avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Ceci est également valable si le patient doit exercer des activités requérant l'aptitude à une différenciation pr��cise des couleurs.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Sildenafil PAH Mylan administré par voie orale par rapport au placebo (fréquence ≥10%) dans l'analyse commune de deux études contrôlées versus placebo ont été des céphalées, une diarrhée, un flushing, des douleurs aux extrémit��s et une dyspepsie.
• +La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Mylan par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous Sildenafil PAH Mylan que sous placebo (différence >1%).
• +Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des annonces spontanées provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être évaluée avec précision). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.
• +Infections et infestations
• +Fréquent: cellulite, grippe, sinusite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: rétention hydrique, prise de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie, anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (50.4%).
• +Fréquent: migraine, tremblements, paresthésie, sensation de brûlures, hypoesthésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: baisse de l'acuité visuelle, hémorragies rétiniennes, troubles de la vue, photophobie, diplopie, chromatopsie, cyanopsie, sensation anormale dans l'œil, irritation oculaire, vision trouble.
• +Inconnu: altérations du champ visuel, neuropathie optique isch��mique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertiges.
• +Des annonces isolées de perte auditive unilatérale ou bilatérale allant jusqu'à une surdité (irréversible) ont été faites, partiellement de manière conjointe à des acouphènes et/ou des vertiges. On ne sait pas si un rapport causal existe entre ces annonces et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, sildénafil inclus.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: flushing (14.7%).
• +Inconnu: hypotension, diverses hémorragies (p.ex. hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: bronchite, épistaxis, rhinite, toux, gonflement de la muqueuse nasale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée (17.0%), dyspepsie (13.2%).
• +Fréquent: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: alopécie, érythème.
• +Inconnu: éruption cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs aux extrémit��s (13.5%).
• +Fréquent: myalgie, dorsalgies.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: gynécomastie.
• +Inconnu: érection prolongée, priapisme
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: pyrexie, transpiration nocturne.
• +Surdosage
• +Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• +En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s'imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu'il est peu éliminé par voie rénale, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BE03
• +Pharmacodynamie/Mécanisme d'action
• +Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet provoque une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.
• +Le sildénafil, le principe actif de Sildenafil PAH Mylan, est le même que celui de Viagra®, destiné au traitement de la dysfonction érectile chez les hommes. C'est pourquoi il est théoriquement possible qu'une érection apparaisse sous traitement par Sildenafil PAH Mylan, après une stimulation sexuelle.
• +Des études in vitro ont montré que le sildénafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Sa sélectivité est 10 fois plus importante que celle pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Sa sélectivit�� est 80 fois plus importante que celle pour la PDE1 et 700 fois plus importante que celle pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. La sélectivit�� pour la PDE5 est plus de 4000 fois plus importante que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Système cardiovasculaire
• +Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8.3 mmHg (systolique) et de 5.3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9.0 mmHg (systolique) et de 8.4 mmHg (diastolique).
• +Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9.4 mmHg (systolique) et de 9.1 mmHg (diastolique).
• +Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.
• +La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.
• +Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque, ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
• +Troubles visuels
• +Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• +Efficacité clinique
• +Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés entre 18 et 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.
• +Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 m de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• +L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0.0007) et 45 m (p=0.0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.
• +L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement, et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.
• +Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).
• +Données à long terme
• +207 patients traités par Sildenafil PAH Mylan dans l'étude pivot ont continué d'être traités par Sildenafil PAH Mylan pendant au moins 3 ans dans une étude d'extension, ouverte, à long terme. Les estimations des taux de survie à 1, 2 et 3 ans par la méthode de Kaplan-Meier ont été respectivement de 96%, 91% et 82%. Pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS au début de l'étude, les taux estimés de survie à 1, 2 et 3 ans étaient meilleurs, avec 99%, 91% et 84%, que pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle III de l'OMS, avec 94%, 90% et 81%.
• +Administration combinée avec bosentan
• +Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).
• +Pharmacocinétique
• -Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und Cmax im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.
• -In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.
• -Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen, ist die Absorptionsrate reduziert. Die tmax verzögerte sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert war. Allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).
• +Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle: 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
• +Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était 5 fois plus élevée à une posologie de 80 mg 3 fois par jour qu'à une posologie de 20 mg 3 fois par jour.
• +Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La tmax était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la Cmax diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'AUC a diminué de 11%).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• -Metabolismus
• -Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.
• +Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103'320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue.
• -Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler Gabe wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde nicht untersucht.
• -Populationspharmakokinetik
• -Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. Cmin war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.
• -Bei Jungtieren von Ratten, die pr��- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -Filmtabletten: 66876 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 20 mg: 90 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (moins de 4% de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé étant supérieurs d'environ 90% à ceux observés chez les volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). Parce que la fixation protéique se modifie avec l'âge, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'AUC du métabolite Ndéméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur 3 et la Cmax de 79%.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.
• +Pharmacocinétique de population
• +Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Ce résultat se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogenèse et la toxicité reproductive.
• +Chez les petits des rats ayant été traités durant la période pr��natale et postnatale par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids des jeunes animaux au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à une exposition correspondant environ à 50 fois l'exposition attendue chez l'être humain à une posologie de 20 mg trois fois par jour. Ces effets ont été observés à une exposition si largement supérieure à la dose maximale chez l'être humain qu'ils ont été considérés comme non pertinents pour l'utilisation clinique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine,
• +Numéro d’autorisation
• +Comprimés pelliculés: 66876 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés 20 mg: 90. [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• -[Version 101 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.
• +[Version 101 F]