• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Voriconazolum.
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum monohydricum 63 mg (50 mg Filmtablette) bzw. 251 mg (200 mg Filmtablette), Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium ca. 0.7 mg (50 mg Filmtablette) bzw. ca. 2.8 mg (200 mg Filmtablette), Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten à 50 mg und 200 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Voriconazol Accord (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:
• -·Behandlung der invasiven Aspergillose.
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen und Unerwünschte Wirkungen – sollte Voriconazol Accord primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• -Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Voriconazol Accord Filmtabletten sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Die Behandlung muss intravenös (mit einem anderen Voriconazol-Präparat) begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe Klinische Wirksamkeit). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe Pharmakokinetik).
• -Detaillierte Dosierungsempfehlungen:
• - Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) nicht empfohlen nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 200 mg, alle 12 h 100 mg, alle 12 h
• +Composition
• +Principe actif: Voriconazolum.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum 63 mg (comprimés pelliculés à 50 mg) resp. 251 mg (comprimés pelliculés à 200 mg), Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium env. 0.7 mg (comprimés pelliculés à 50 mg) resp. env. 2.8 mg (comprimés pelliculés à 20 mg), Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Voriconazol Accord (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:
• +·Traitement des aspergilloses invasives.
• +·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier Mises en garde et précautions, Interactions et Effets indésirables – Voriconazol Accord doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• +·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• +·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir Mises en garde et précautions).
• +Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l’état d’équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
• +La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
• +Les comprimés pelliculés de Voriconazol Accord doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
• +Adultes
• +Le traitement doit être débuté avec la forme intraveineuse (avec une autre préparation de voriconazole), afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir Efficacité clinique). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir Pharmacocinétique).
• +Recommandations posologiques détaillées
• + Patients pesant plus de 40 kg Patients pesant moins de 40 kg
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) non recommandé non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 200 mg, toutes les 12 h 100 mg, toutes les 12 h
• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• -Behandlungsdauer
• -Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) Nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h)
• +Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
• +En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients pédiatriques
• +Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• +Dose de charge (pendant les premières 24 h) Non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale 350 mg toutes les 12 h)
• -Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen (mit einem anderen Voriconazol-Präparat). Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
• -Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen (mit einem anderen Voriconazol-Präparat).
• -Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension eines anderen Voriconazol-Präparates angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg eine orale Suspension eines anderen Voriconazol-Präparates zu verwenden.
• -Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
• -Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Kinder unter 2 Jahren
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Accord zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln
• -Patienten unter Phenytoin-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe Interaktionen). Die die orale Erhaltungsdosis beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Patienten unter Efavirenz-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. Interaktionen); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• -·Carbamazepin
• -·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• -·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• -·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• -·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• -·Johanniskrautpräparaten
• -·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• -·Rifabutin
• -·Rifampicin
• -·Sirolimus
• -Ãœberempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Herz-Kreislaufsystem
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.
• -Phototoxizität
• -Voriconazol kann zu Photosensitivitätsund insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Ãœberwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.
• -Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.
• -Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• -Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungenoder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.
• -Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.
• -Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).
• -Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungenoder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.
• -Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.
• -Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.
• -Andere schwere Hautreaktionen
• -In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Hautund Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• -Auge
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.
• -Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.
• -Hepatotoxizität
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• -Kontrolle der Leberfunktionsparameter
• -Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol Accord-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol Accord ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• -Nierenfunktion
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• -Pankreasfunktion
• -Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol Accord im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.
• -Muskelskelettsystem
• -Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• -Ãœberempfindlichkeit auf Azole
• -Voriconazol Accord darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Anwendung bei Kindern
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.
• -Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen (mit einem anderen Voriconazol-Präparat).
• -Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.
• -Relevante Interaktionen
• +Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse (avec une autre préparation de voriconazole). Un traitement oral ne peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
• +Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse (avec une autre préparation de voriconazole).
• +Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec une suspension orale d'une autre préparation de voriconazole. La bioéquivalence entre la suspension orale et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser une suspension orale d'une autre préparation de voriconazole chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg.
• +L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• +Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• +Posologie identique à celle de l'adulte.
• +Enfants de moins de 2 ans
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir Propriétés/Effets). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
• +Patients en insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• +Patients en insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte hépatique aiguë. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol Accord, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
• +Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
• +Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir Mises en garde et précautions).
• +Traitement concomitant avec d'autres médicaments
• +Patients sous phénytoïne
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir Interactions). La dose d'entretien par voie orale s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Patients sous éfavirenz
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir Interactions) en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir Mises en garde et précautions). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• +Contre-indications
• +Administration concomitante avec (voir Interactions):
• +·carbamazépine
• +·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• +·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• +·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• +·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• +·préparations à base de millepertuis
• +·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• +·rifabutine
• +·rifampicine
• +·sirolimus
• +Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Système cardiovasculaire
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d’autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s’agit notamment d’allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d’insuffisance cardiaque avérée), d’arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.
• +Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu’hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
• +Phototoxicité
• +Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C’est pourquoi tous les patients doivent être informés d’éviter l’exposition directe au soleil et à d’autres UV (tels que des solariums) pendant le traitement par voriconazole, et de prendre des mesures de protection appropriées (telles que l’utilisation d’écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants). Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et une surveillance dermatologique devra être poursuivie, même après l’arrêt de la préparation. Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en Å“uvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d’autres modifications cutanées susceptibles d’être des signes d’une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.
• +Carcinomes épidermoïdes cutanés
• +L’utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu’une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l’arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d’autres récidives à l’arrêt du traitement.
• +On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (p.ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d’utilisation du voriconazole.
• +Lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.
• +Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l’utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).
• +Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l’objet d’une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s’applique particulièrement en présence d’autres facteurs de risque (p.ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l’évaluation individuelle du risque encouru par le patient.
• +Étant donné que le risque dépend de la durée d’utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d’autres facteurs de risque. En cas de survenue d’une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d’envisager l’arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.
• +De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.
• +Autres réactions cutanées graves
• +Au cours d’essais cliniques, d’autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l’érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s’aggravent.
• +Yeux
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu’après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Pharmacodynamique de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu’à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l’espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d’utilisation répétée de voriconazole.
• +Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et Å“dème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n’est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• +En cas de traitement prolongé (c’est à dire plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l’acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• +Hépatotoxicité
• +Au cours d’études cliniques sur le voriconazole, l’incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d’infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir Effets indésirables).
• +Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d’autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Au début d’un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d’anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Accord, afin d’éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L’arrêt du traitement par Voriconazol Accord doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
• +Fonction rénale
• +Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par le voriconazole. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• +Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n’est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• +Fonction pancréatique
• +Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d’une chimiothérapie antérieure ou d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l’objet d’une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d’une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Accord.
• +Système musculosquelettique
• +Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l’arrêt du voriconazole.
• +Hypersensibilité aux composés azolés
• +Il convient d’être prudent en cas d’administration de Voriconazol Accord à des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres composés azolés.
• +Utilisation pédiatrique
• +Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d’administrer le voriconazole par voie intraveineuse (avec une autre préparation de voriconazole).
• +Comme chez l’adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l’enfant.
• +Interactions significatives
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe Interaktionen). Zu höheren Dosen siehe Kontraindikationen.
• -Phenytoin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Interaktionen). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Ãœberwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• -Efavirenz
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe Interaktionen). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Methadon
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe Interaktionen). Es ist daher eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -Opiate
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe Interaktionen). Eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Fluconazol
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe Interaktionen). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Everolimus
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe Interaktionen).
• -Laktose
• -Voriconazol Accord Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -A Wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin Rifabutin Antiretrovirale Wirkstoffe Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• +L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
• +Phénytoïne
• +L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• +Éfavirenz
• +En cas d’administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose d’entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d’éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l’arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz sera rétablie.
• +Méthadone
• +En cas d’administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l’allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s’avérer nécessaire.
• +Opiacés
• +En cas d’administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d’action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d’opiacé doit être envisagée (voirInteractions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• +Fluconazole
• +La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir Interactions). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• +Évérolimus
• +On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d’évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n’est pas recommandée (voir Interactions).
• +Lactose
• +Les comprimés de Voriconazol Accord contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
• +En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
• +Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• +A Interactions réciproques B Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole C Effet du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutine Agents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole) carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4 benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• + Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole) cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9 AINS sulfonylurées anticoagulants oraux
• -A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln
• -Antiretrovirale Wirkstoffe
• -Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:
• -Dosis Voriconazol Dosis Efavirenz Veränderungen der PK von Voriconazol Veränderungen der PK von Efavirenz
• +A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
• +Agents antirétroviraux
• +Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:
• +Dose voriconazole Dose éfavirenz Modifications de la PC de voriconazole Modifications de la PC d'éfavirenz
• -200 mg, alle 12 h 400 mg, 1× täglich -61% -77% +38% +44%
• -300 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich -36% -55% -14% unverändert
• -400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich +23% -7% unverändert +17%
• - verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, alle 12 h verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× täglich
• +200 mg, toutes les 12 h 400 mg, 1× par jour –61% –77% +38% +44%
• +300 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× par jour –36% –55% –14% inchangé
• +400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× par jour +23% –7% inchangé +17%
• + Par rapport à monothérapie de voriconazole, 200 mg, toutes les 12 h Par rapport à monothérapie d'éfavirenz, 600 mg, 1× par jour
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.
• -Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax, Cmin und AUCÏ„ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Indinavir.
• -Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert
• -Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCÏ„ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• -Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCÏ„ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCÏ„ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Ãœberwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.
• -Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCÏ„ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.
• -Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
• -B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch Kontraindikationen)
• -Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.
• -Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• -Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.
• -Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:
• -Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol.
• -Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.
• -C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• -QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• -Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.
• -Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Ãœberwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:
• -Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC0-∞ von Fentanyl um 34%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCÏ„ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCÏ„ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCÏ„ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• -Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Ãœberwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).
• -Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCÏ„ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Voriconazol Accord darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol Accord bei Schwangeren vor.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Accord immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Stillzeit
• -Der Ãœbergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol Accord muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol Accord auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
• -Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Sinusitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.
• -Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.
• -Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).
• -Selten: anaphylaktoide Reaktion.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.
• -Selten: Hyperthyreose.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.
• -Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.
• -Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.
• -Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.
• -Häufig: Retinablutungen.
• -Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.
• -Selten: Hornhauttrübungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.
• -Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.
• -Selten: kompletter AV-Block, Ãœberleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.
• -Gelegentlich: Lymphangitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Ãœbelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).
• -Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.
• -Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.
• -Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).
• -Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.
• -Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.
• -Nicht bekannt: Lebernekrose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).
• -Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.
• -Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Arthritis.
• -Nicht bekannt: Periostitis.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.
• -Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.
• -Gelegentlich: grippeähnliche Erkrankung.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Ãœberdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.
• -Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Ãœberdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J02AC03
• -Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Wirkmechanismus
• -Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Pharmakodynamik
• -Mikrobiologie:
• -Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• -Candida Species MHK Breakpoint (mg/l)
• -≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Pour les ajustements posologiques résultants, voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, ainsi que Mises en garde et précautions.
• +Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450): Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• +De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir Mises en garde et précautions).
• +Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ de l'indinavir.
• +Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée
• +Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCÏ„.
• +Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCÏ„ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCÏ„ de la rifabutine.
• +L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole
• +Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCÏ„ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir Mises en garde et précautions).
• +La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (Voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la Cmax et de 41% l'AUCÏ„ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• +Le voriconazole a augmenté de 116% la Cmax et de 280% l'AUCÏ„ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
• +Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0.035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCΤ, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCΤ du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
• +Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas fait l'objet d'études.
• +B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi Contre-indications)
• +Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la Cmax et de 96% l'AUCÏ„ du voriconazole.
• +Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• +Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
• +Interactions qui peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au voriconazole
• +Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCÏ„ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
• +En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants
• +Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la Cmax et de 23% l'AUCÏ„ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• +Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax et l'AUCÏ„ du voriconazole.
• +Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.
• +C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants
• +Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• +Sirolimus: le voriconazole a augmenté de 556% la Cmax et de 1014% l'AUCÏ„ du sirolimus.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.
• +L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition plus importante à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite doit être instaurée et/ou une adaptation de la dose administrée doit être envisagée avec les substances suivantes
• +Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
• +L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir Mises en garde et précautions).
• +Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir Mises en garde et précautions).
• +Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCÏ„ de 103% (voir Mises en garde et précautions).La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• +Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCÏ„ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• +Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCÏ„ du tacrolimus (dose unique de 0.1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• +On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
• +Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• +Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la Cmax et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la Cmax et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires associés aux AINS et de la toxicité sont recommandés. Le dosage d'AINS est à adapter si nécessaire.
• +Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• +Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)
• +Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
• +Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
• +Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
• +Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:
• +Prednisolone: le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCÏ„ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ de la digoxine (0.25 mg une fois par jour).
• +Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la Cmax ni sur l'AUCÏ„ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Voriconazol Accord ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fÅ“tus.
• +Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir Données précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Voriconazol Accord chez la femme enceinte.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Voriconazol Accord.
• +Allaitement
• +Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol Accord.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision trouble, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou de manipuler des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol Accord.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d’organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L’âge, le sexe ou l’appartenance ethnique n’ont révélé aucun impact cliniquement significatif sur le profil de sécurité.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir Mises en garde et précautions.
• +Infections et infestations
• +Fréquent: sinusite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.
• +Occasionnel: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.
• +Rare: coagulation intravasculaire disséminée.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d’hypersensibilité, angioÅ“dème (par exemple, Å“dème facial, gonflement de la langue).
• +Rare: réaction anaphylactoïde.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie.
• +Rare: hyperthyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.
• +Occasionnel: taux de cholestérol sérique élevé.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (14.7%).
• +Fréquent: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.
• +Occasionnel: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, Å“dème cérébral, troubles extrapyramidaux.
• +Rare: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: troubles de la vision (26.2%) - comme vision trouble, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux (photopsie), oscillopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotome ou photophobie.
• +Fréquent: saignements de la rétine.
• +Occasionnel: diplopie, Å“dème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.
• +Rare: opacité cornéenne.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: acouphène, hypoacousie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.
• +Occasionnel: tachycardie supraventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT, fibrillation ventriculaire.
• +Rare: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, (thrombo-)phlébite.
• +Occasionnel: lymphangite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Å“dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (19%), diarrhées (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).
• +Fréquent: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.
• +Occasionnel: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu’ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).
• +Fréquent: ictère (dont ictère cholestatique), hépatite.
• +Occasionnel: hépatomégalie, cholécystite, défaillance hépatique, lithiase biliaire.
• +Inconnu: nécrose hépatique.
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (12.3%).
• +Fréquent: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.
• +Occasionnel: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rare: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie, psoriasis.
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir Mises en garde et précautions), lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent: douleurs dorsales.
• +Occasionnel: arthrite.
• +Inconnu: périostite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: défaillance rénale aiguë, créatinémie augmentée, hématurie.
• +Occasionnel: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.
• +Troubles généraux et réactions au site d’administration
• +Très fréquent: fièvre (26.2%), Å“dèmes périphériques (16.9%).
• +Fréquent: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.
• +Occasionnel: maladie pseudogrippale.
• +Pédiatrie
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total pour qui le voriconazole a été utilisé comme traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) pour des infections fongiques manifestes. En outre, les données d’un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s’est avéré globalement similaire à celui des patients adultes.
• +Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d’effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l’adulte. De plus, des taux élevés d’enzymes hépatiques sont plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants que chez les adultes (14.2% de transaminases élevées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Seul un cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clearance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J02AC03
• +Antifongiques systémiques dérivés triazolés
• +Mécanisme d'action
• +Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
• +Pharmacodynamie
• +Microbiologie
• +In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporiumou Fusarium.
• +L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir Efficacité clinique) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C.dubliniensis, C, insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• +Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
• +In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.
• +Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.
• +Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.
• +Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
• +L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.
• +Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• +Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.
• +Espèces de Candida Valeurs critiques de sensibilité des CMI (mg/l)
• +≤S (Sensible) >R (Résistant)
• -Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• -Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• -Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• -1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +Candida glabrata2 Données insuffisantes
• +Candida krusei3 Données insuffisantes
• +Autres Candida spp.4 Données insuffisantes
• +1Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. 2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C.glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C.tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI élevées. 3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei. 4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• -Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• -Aspergillus Species:
• -EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:
• +L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
• +Espèces d’Aspergillus
• +Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:
• -Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.
• -EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:
• +Pour le moment, il n’existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d’autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
• +Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:
• -Klinische Wirksamkeit
• -Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.
• -Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
• -Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Ãœberleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
• -Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Ãœberlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Ãœberlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
• -Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.
• -Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarksund Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• -Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten
• -In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
• -In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
• -Schwere refraktäre Candida-Infektionen
• -Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
• -Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
• -Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.
• -Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
• -Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.
• -Dauer der Behandlung
• -In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
• -Pädiatrische Population
• -In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.
• -Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).
• -Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungenoder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungsoder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).
• -Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).
• -Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).
• -Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungenoder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -QT-Intervall
• -In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• -In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
• -Funktion der Retina
• -In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
• -In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUCÏ„ führt.
• -Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.
• +Efficacité clinique
• +Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
• +Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
• +Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• +Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• +Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.
• +Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
• +Infections graves, invasives à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques
• +L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
• +Dans cette évaluation, les patients qui 12 semaines après la fin du traitement n'ont pas fait l'objet d'un examen ont été considérés comme étant des échecs du traitement.
• +Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au moment pertinent et au plus tard au moment nécessaire à l'évaluation de chaque patient (fin de traitement ou 2, 6 ou encore 12 semaines après la fin du traitement), le taux de réponse au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.
• +Infections réfractaires graves à Candida
• +L'étude a inclus 55 patients présentant des infections réfractaires graves à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections invasives à Candida), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, avant tout par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.
• +Autres infestations sévères dues à des champignons rares
• +Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
• +Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.
• +Fusarium spp. – Sept patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.
• +La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires à un traitement antimycosique antérieur.
• +Durée du traitement
• +Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• +Population pédiatrique
• +Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d’une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d’entre eux étaient atteints d’aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d’efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose Å“sophagienne), dont 17 ont été inclus dans l’analyse d’efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d’une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d’une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose Å“sophagienne.
• +Carcinomes épidermoïdes cutanés
• +Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d’une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l’éventuel lien entre l’utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (SCC) cutanés. Près de de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d’un traitement prophylactique d’infections fongiques invasives ou pour le traitement d’une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d’observation) également été traités par d’autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l’itraconazole). 428 patients n’avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l’exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d’autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu’à d’autres antifongiques azolés 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (p.ex. type d’immunosuppresseurs administrés, nombre d’épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l’exposition solaire).
• +Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d’observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d’exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d’autres antifongiques azolés pendant la période d’observation, le risque n’était pas augmenté par rapport aux patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).
• +Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d’utilisation du voriconazole. Dans le cas d’une durée d’administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).
• +Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu’à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l’utilisation du voriconazole.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Intervalle QT
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• +Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à doses élevées de voriconazole.
• +Fonction rétinienne
• +Dans une étude avec des volontaires sains pour évaluer l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.
• +Au cours des études cliniques et après l’autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).
• +Pharmacocinétique
• +Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCÏ„ en moyenne par 2.5 environ.
• +La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
• +Il n'y a pas de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).
• -Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCÏ„ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• -Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
• -Steady State
• -Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
• +Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85 - 90% (fourchette comprise environ entre 60-100%).
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCÏ„ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.
• +L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
• +État d'équilibre
• +Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• -Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
• -Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCÏ„) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• -Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• -Elimination
• -Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
• -Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.
• -Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
• -Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit einem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCÏ„) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• -Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe Dosierung und Anwendung).
• -Ältere Patienten
• -Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCÏ„ beobachtet.
• -In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.
• -Geschlecht
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCÏ„ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• -In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCÏ„ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCÏ„ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
• -In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Ãœberlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.
• -Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15–30 °C) aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4.6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.
• +Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.
• +Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15-20% des populations asiatiques métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs homozygotes lents ont, en moyenne, une exposition (AUCÏ„) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
• +Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Puisque ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.
• +Élimination
• +Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.
• +La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• +Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile: 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile: 2027 à 6302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les anomalies de la fonction hépatique et les troubles visuels.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec une poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCÏ„) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretienintraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• +La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport à celle de l'adulte est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.
• +Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Patients âgés
• +Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans). Aucune différence significative entre la Cmax et l'AUCÏ„ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.
• +Dans les études cliniques aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
• +Genre
• +Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCÏ„ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
• +Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des sujets ayant une insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clearance de la créatinine <20 ml/min) par rapport à celle de volontaires ayant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCÏ„ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
• +Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCÏ„ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 ​h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité a été observée avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.
• +Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas ont été probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'Å“stradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.
• +Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des posologies thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Précautions particulières de conservation
• +Conserver à température ambiante (15-30 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten 50 mg: 56 [A]
• -Filmtabletten 200 mg: 28 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés 50 mg: 56 [A]
• +Comprimés pelliculés 200 mg: 28 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Accord Healthcare, 4103 Bottmingen.
• +Mise à jour de l’information