• -Cycle de consolidation 1a,b 3 mg/m2/dose (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) au Jour 1 60 mg/m2/jour au Jour 1 1 g/m2 toutes les 12 h du Jour 1 au Jour 4
• -Cycle de consolidation 2a,b 3 mg/m2/dose (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) au Jour 1 60 mg/m2/jour aux Jours 1 et 2 1 g/m2 toutes les 12 h du Jour 1 au Jour 4
• -a.Voir Tableau 3 et Tableau 4 pour toute information relative aux ajustements posologiques. b. Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après le traitement d'induction.
• +Cycle de consolidation 1a ,b 3 mg/m2/dose (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) au Jour 1 60 mg/m2/jour au Jour 1 1 g/m2 toutes les 12 h du Jour 1 au Jour 4
• +Cycle de consolidation 2a ,b 3 mg/m2/dose (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) au Jour 1 60 mg/m2/jour aux Jours 1 et 2 1 g/m2 toutes les 12 h du Jour 1 au Jour 4
• +a. Voir Tableau 3 et Tableau 4 pour toute information relative aux ajustements posologiques. b. Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après le traitement d'induction.
• -Mylotarg doit être administré par voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml selon les instructions, la quantité extractible du flacon est de 4.5 mg (4.5 ml). La solution reconstituée et diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 2 h et sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Mylotarg ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Mylotarg doit être administré par voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant administration. Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml selon les instructions, la quantité extractible du flacon est de 4.5 mg (4.5 ml). La solution reconstituée et diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 2 h et sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Mylotarg ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Des patients âgés de 50 à 70 ans ont été inclus dans l'étude pivot ALPHA-0701 (voir «Efficacité clinique»). Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Mylotarg 3 mg/m2 en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour l'indication approuvée pour les patients âgés de >70 ans. Dans une étude destinée à évaluer Mylotarg en association expérimentale, une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients âgés de >70 ans en comparaison du groupe témoin sans Mylotarg. L'augmentation de la mortalité était principalement due à des infections de grade 5 (sepsis et pneumonies).
• +Des patients âgés de 50 à 70 ans ont été inclus dans l'étude pivot ALPHA-0701 (voir «Efficacité clinique»). Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Mylotarg 3 mg/m2 en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour l'indication approuvée pour les patients âgés de >70 ans. Dans une étude destinée à évaluer Mylotarg en association expérimentale, une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients âgés de >70 ans en comparaison du groupe témoin sans Mylotarg. L'augmentation de la mortalité était principalement due à des infections de grade 5 (sepsis et pneumonies). Dans une étude destinée à évaluer Mylotarg en monothérapie, une augmentation de la mortalité principalement due à des sepsis de grade 5 a été observée chez les patients âgés de >70 ans.
• -Le profil de sécurité global de Mylotarg repose sur les données provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë issues de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation.
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères. Ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables. En raison de cette collecte de données limitée, des données biologiques provenant de l'étude portant sur la polythérapie sont incluses dans le Tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables, issues d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 6 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
• -Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont été les suivants: hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3.8%), hémorragie (9.9%), infections sévères (41.2%) et syndrome de lyse tumorale (1.5%). Au cours des études en monothérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus: réactions liées à la perfusion (2.5%), thrombopénie (21.7%) et neutropénie (34.3%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) survenus au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: hémorragie et infection. Au cours des études en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient les suivants: pyrexie, nausée, infection, frissons, hémorragie, vomissement, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite, diarrhée, douleurs abdominales et neutropénie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: thrombopénie, MVO, hémorragie et infection. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours des études en monothérapie ont été les suivants: infection, hémorragie, défaillance multi-viscérale et MVO.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 5: Effets indésirables sélectionnés** chez les patients ayant reçu Mylotarg au cours d'une étude portant sur la polythérapie (ALFA-0701)
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Mylotarg + daunorubicine + cytarabine (n=131) Daunorubicine + cytarabine (n=137)
• -Tous grades % Grade 3/4 % Tous grades % Grade 3/4 %
• +Le profil de sécurité global de Mylotarg repose sur les données provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë issues de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.
• +Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères.
• +Des informations concernant les effets indésirables, issues d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 5 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont été les suivants: hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3.8%), hémorragie (9.9%), infections sévères (41.2%) et syndrome de lyse tumorale (1.5%). Au cours des autres études cliniques, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus: réactions liées à la perfusion (2.1%), thrombopénie (19.0%), neutropénie (29.1%), neutropénie fébrile (10.7%) et anémie (5.8%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) survenus au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: hémorragie et infection. Au cours des autres études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient les suivants: pyrexie, nausée, infection, frissons, hémorragie, vomissement, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite et diarrhée.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: thrombopénie, MVO, hémorragie et infection. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours des autres études cliniques ont été les suivants: infection, hémorragie, défaillance multi-viscérale et MVO.
• +Le Tableau 5 contient les données provenant de patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée dans l'étude ALFA-0701, dans laquelle seules des données de sécurité sélectionnées sont prises en compte, et des données de patients qui ont reçu Mylotarg pour le traitement de la LMA en rechute/réfractaire dans d'autres études. Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 5: Effets indésirables chez les patients ayant reçu Mylotarg
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence ALFA-0701 et autres études cliniques (n=458)
• +Tous grades % Grade 3/ 4 %
• -Infection*a 77.9 76.3 77.4 74.5
• +Infection*, a 77.9 76.3
• -Hémoglobine diminuée*** 100 86.2 100 89.7
• -Plaquettes diminuées*** 100 100 100 100
• -Globules blancs diminués*** 100 100 99.3 99.3
• -Numération (absolue) des lymphocytes diminuée*** 98.5 90.7 97.8 89.6
• -Neutrophiles diminués*** 97.7 96.1 98.5 97.0
• -TP allongé*** 84.8 3.3 89.1 0
• -Temps de céphaline activée allongé*** 80.0 6.4 57.5 5.5
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents
• -Hyperglycémie*** 92.0 19.2 91.1 17.8
• -Hyperuricémie*** 32.5 2.6 28.5 0
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents
• -Hémorragie*b 90.1 20.6 78.1 8.8
• -Affections hépatobiliaires
• +Thrombopénie** 100 100
• +Leucopénie** 100 100
• +Anémie** 100 86.2
• +Lymphopénie** 98.5 90.7
• +Neutropénie** 97.7 96.1
• +Temps de prothrombine allongé** 84.8 3.3
• +Temps de céphaline activée allongé** 80.0 6.4
• +Neutropénie fébrile++ 22.3 15.3
• -Maladie veino-occlusive du foie*c 4.6 2.3 1.5 1.5
• -Aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée*** 89.2 14.0 73.9 9.0
• -Phosphatase alcaline augmentée*** 79.7 13.3 68.9 5.3
• -Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée*** 78.3 10.9 81.3 15.7
• -Bilirubine sanguine augmentée*** 51.6 7.1 50.8 3.8
• -Abréviations: n = nombre de patients, TP = terme préférentiel (preferred term, PT). * Y compris d'issue fatale. ** Seules les données de sécurité sélectionnées ont été recueillies dans le cadre de cette étude portant sur la LMA nouvellement diagnostiquée. *** La fréquence est basée sur des valeurs biologiques (grade selon les critères CTCAE concernant les événements indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Events] du National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Le terme «infection» englobe: sepsis et bactériémie (53.4%), infection fongique (15.3%), infection des voies aériennes inférieures (5.3%), infection bactérienne (9.2%), infection gastro-intestinale (8.4%), infection cutanée (2.3%) et autres infections (28.4%). b. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (3.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (33.6%), hémorragie gastro-intestinale basse (17.6%), saignement sous-cutané (60.3%), autres hémorragies (64.9%) et épistaxis (62.6%). c. Le terme «maladie veino-occlusive du foie» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive du foie*.
• -
• -Tableau 6: Effets indésirables chez les patients ayant reçu Mylotarg au cours d'études en monothérapie*** et après la mise sur le marché
• -Classe de systèmes d'organes Fréquences Tous grades % Grade 3/4 %
• -Infections et infestations
• -Très fréquents
• -Infection*a 68.2 32.9
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents
• -Neutropénie fébrile 19.1 11.6
• -Thrombopénieb 48.4 48.0
• -Neutropéniec 30.3 29.2
• -Anémied 27.1 24.2
• -Leucopéniee 26.7 26.7
• -Fréquents
• -Pancytopénief 5.0 4.3
• -Lymphopénieg 3.6 3.2
• -
• +Pancytopénieb, ++ 4.6 4.0
• +
• -Réaction liée à la perfusionh 7.6 3.6
• +Réaction liée à la perfusionc, ++ 6.4 3.1
• -Hyperglycémiei 11.2 6.9
• -Perte d'appétit 27.1 6.1
• +Hyperglycémied, ** 92.0 19.2
• +Hyperuricémie** 32.5 2.6
• +Appétit diminué++ 23.5 5.2
• -Syndrome de lyse tumorale** 2.5 1.8
• +Syndrome de lyse tumorale*, ++ 2.1 1.5
• -Céphalées 38.3 12.3
• +Céphalées ++ 33.9 10.4
• -Tachycardiej 13.0 4.3
• +Tachycardiee, ++ 11.3 4.0
• -Hémorragie*k 67.2 23.8
• -Hypotensionl 20.2 14.8
• -Hypertensionm 17.3 10.5
• +Hémorragief, * 90.1 20.6
• +Hypotensiong, ++ 17.7 12.8
• +Hypertensionh, ++ 15.0 8.9
• -Dyspnéen 27.4 12.6
• -Fréquence indéterminée
• +Dyspnéei, ++ 23.2 10.7
• +Fréquence inconnue
• -Vomissement 60.7 33.6
• -Diarrhée 33.9 14.8
• -Douleurs abdominaleso 33.2 7.2
• -Nausée 71.1 39.4
• -Stomatitep 36.1 12.3
• -Constipation 25.3 5.0
• +Nausées++ 62.7 33.3
• +Vomissements++ 53.2 28.4
• +Stomatitej, ++ 32.1 10.4
• +Diarrhée++ 30.3 12.5
• +Douleurs abdominalesk, ++ 29.4 6.1
• +Constipation++ 22.9 4.3
• -Ascite 2.9 0.4
• -Dyspepsie 8.7 1.1
• -Œsophagite 1.8 0.7
• +Ascite++ 2.8 0.3
• +Dyspepsie++ 7.6 0.9
• +Œsophagite++ 1.8 0.6
• -Transaminases augmentéesq 24.5 18.8
• -Lactate déshydrogénase sanguine augmentée 16.6 7.2
• -Hyperbilirubinémier 13.0 10.5
• +Aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée** 89.2 14.0
• +Phosphatase alcaline augmentée** 79.7 13.3
• +Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée** 78.3 10.9
• +Hyperbilirubinémiel, ** 51.6 7.1
• +Lactate déshydrogénase sanguine augmentée++ 14.1 6.1
• -Phosphatase alcaline sanguine augmentée 8.7 6.1
• -Maladie veino-occlusive du foie*s 2.9 1.1
• -Hépatomégalie 2.5 0.7
• -Ictère 2.2 1.1
• -Fonction hépatique anormalet 2.5 1.4
• -Gamma-glutamyltransférase augmentée 1.8 0.7
• +Maladie veino-occlusive du foiem, * 4.6 2.3
• +Gamma-glutamyltransférase augmentée++ 2.4 1.2
• +Fonction hépatique anormalen, ++ 2.1 1.2
• +Hépatomégalie++ 2.1 0.6
• +Ictère++ 1.8 0.9
• -Insuffisance hépatique*# 0.4 0.4
• -Syndrome de Budd-Chiari# 0.4 0.4
• +Insuffisance hépatique*, #, ++ 0.3 0.3
• +Syndrome de Budd-Chiari#, ++ 0.3 0.3
• -Rashu 19.9 5.8
• +Rasho, ++ 17.7 4.9
• -Érythèmev 9.4 2.2
• -Prurit 5.4 0.4
• +Érythèmep, ++ 8.0 1.8
• +Prurit++ 4.9 0.3
• -Pyrexiew 82.7 52.4
• -Œdèmex 21.3 3.3
• -Fatiguey 41.2 11.2
• -Frissons 67.9 17.3
• +Pyrexieq, ++ 72.8 44.6
• +Frissons++ 58.4 14.7
• +Fatiguer, ++ 37.0 9.8
• +Œdèmes, ++ 18.7 2.8
• -Défaillance multi-viscérale* 2.2 0.7
• -* Y compris d'issue fatale ** Y compris effets indésirables d'issue fatale rapportés après la mise sur le marché *** Mylotarg dans le traitement de la LMA en rechute (9 mg/m2) # Cas isolés Abréviation: TP = terme préférentiel (preferred term, PT). a. Le terme «infection» englobe: sepsis et bactériémie (25.6%), infection fongique (10.5%), infection des voies aériennes inférieures (13.0%), infection des voies aériennes supérieures (4.3%), infection bactérienne (3.6%), infection virale (24.2%), infection gastro-intestinale (3.3%), infection cutanée (7.9%) et autres infections (19.5%). Après la mise sur le marché, des infections pulmonaires fongiques, y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*, et des infections bactériennes, y compris infection à Stenotrophomonas, ont également été rapportées (Fréquence inconnue). b. Le terme «thrombopénie» englobe les TP rapportés suivants: numération plaquettaire diminuée et thrombopénie*. c. Le terme «neutropénie» englobe les TP rapportés suivants: neutropénie, granulocytopénie et neutrophiles diminués. d. Le terme «anémie» englobe les TP rapportés suivants: anémie et hémoglobine diminuée. e. Le terme «leucopénie» englobe les TP rapportés suivants: leucopénie et numération des leucocytes diminuée. f. Le terme «pancytopénie» englobe les TP rapportés suivants: pancytopénie et insuffisance de la moelle osseuse. g. Le terme «lymphopénie» englobe les TP rapportés suivants: lymphopénie et numération des lymphocytes diminuée. h. Le terme «réaction liée à la perfusion» englobe les TP rapportés suivants: réaction liée à la perfusion, urticaire, hypersensibilité, bronchospasme, hypersensibilité médicamenteuse et urticaire au site d'injection#. i. Le terme «hyperglycémie» englobe les TP rapportés suivants: hyperglycémie et glucose sanguin augmenté#. j. Le terme «tachycardie» englobe les TP rapportés suivants: tachycardie, tachycardie sinusale, fréquence cardiaque augmentée# et tachycardie supraventriculaire#. k. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (5.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (21.3%), hémorragie gastro-intestinale basse (15.2%), saignement sous-cutané (28.5%), autre hémorragie (32.9%) et épistaxis (28.5%). l. Le terme «hypotension» englobe les TP rapportés suivants: hypotension et pression artérielle diminuée. m. Le terme «hypertension» englobe les TP rapportés suivants: hypertension et pression artérielle augmentée. n. Le terme «dyspnée» englobe les TP rapportés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort. o. Le terme «douleurs abdominales» englobe les TP rapportés suivants: douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale haute et abdomen sensible. p. Le terme «stomatite» englobe les TP rapportés suivants: inflammation muqueuse, douleurs oropharyngées, stomatite, ulcération buccale, douleur buccale, bulles buccales, stomatite aphteuse, ulcération linguale, glossodynie, érythème de la muqueuse buccale, glossite# et bulles oropharyngées#. q. Le terme «transaminases augmentées» englobe les TP rapportés suivants: transaminases augmentées, lésion hépatocellulaire, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et enzyme hépatique augmentée. r. Le terme «hyperbilirubinémie» englobe les TP rapportés suivants: bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie. s. Le terme «maladie veino-occlusive du foie» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive du foie*#. t. Le terme «fonction hépatique anormale» englobe les TP rapportés suivants: tests hépatiques anormaux et fonction hépatique anormale. u. Le terme «rash» englobe les TP rapportés suivants: rash, dermatite#, dermatite allergique#, dermatite bulleuse, dermite de contact, dermite exfoliatrice#, éruption médicamenteuse, prurit allergique# et rash érythémateux#, rash maculeux#, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash bulleux#. v. Le terme «érythème» englobe les TP rapportés suivants: érythème au site du cathéter, érythème et érythème du site de perfusion#. w. Le terme «pyrexie» englobe les TP rapportés suivants: pyrexie, température augmentée et hyperthermie. x. Le terme «œdème» englobe les TP rapportés suivants: œdème, œdème de la face, œdème périphérique, gonflement du visage, œdème généralisé et œdème périorbitaire. y. Le terme «fatigue» englobe les TP rapportés suivants: fatigue, asthénie, léthargie et malaise.
• +Défaillance multi-viscérale*, ++ 1.8 0.6
• -Description de certains effets indésirables
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, des données sur des MVO et des modifications des paramètres hépatiques ont été collectées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables induits par l'hépatotoxicité est fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), une MVO a été rapportée chez 6 (4.6%) patients pendant ou après le traitement, 2 (1.5%) de ces réactions se sont avérées mortelles (voir Tableau 5). 5 (3.8%) de ces réactions sont survenues dans les 28 jours suivant l'administration d'une dose de gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine; l'un de ces événements est survenu quelques jours après l'instauration d'un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue d'une MVO après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours (intervalle: 2 à 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu Mylotarg comme traitement de suivi après la rechute d'une LMA suite à une chimiothérapie dans le groupe témoin de l'étude portant sur la polythérapie. Chez ces deux patients, la MVO est survenue plus de 28 jours après la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine. Chez l'un de ces patients, la MVO est survenue 25 jours après une GCSH consécutive.
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, des données sur des MVO et des modifications des paramètres hépatiques ont été collectées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables induits par l'hépatotoxicité est fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie (n=131), une MVO a été rapportée chez 6 (4.6%) patients pendant ou après le traitement, 2 (1.5%) de ces réactions se sont avérées mortelles (voir Tableau 5). 5 (3.8%) de ces réactions sont survenues dans les 28 jours suivant l'administration d'une dose de gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine; l'un de ces événements est survenu quelques jours après l'instauration d'un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue d'une MVO après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours (intervalle: 2 à 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu Mylotarg comme traitement de suivi après la rechute d'une LMA suite à une chimiothérapie dans le groupe témoin de l'étude portant sur la polythérapie. Chez ces deux patients, la MVO est survenue plus de 28 jours après la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine. Chez l'un de ces patients, la MVO est survenue 25 jours après une GCSH consécutive. Un patient (2.0%) sous monothérapie a développé un syndrome d'hyperperméabilité capillaire fatal dont les symptômes concordaient avec ceux d'une MVO (ascite et hyperbilirubinémie).
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes de grade 3/4 ont été observées chez 131 (100%), 124 (96.1%) et 131 (100%) patients, respectivement.
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes de grade 3/4 ont été observées chez 131 (100%), 124 (96.1%) et 131 (100%) patients, respectivement.
• -Au cours de la phase d'induction, 109 patients (83.2%) et 99 patients (75.6%) ont récupéré une numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 34 et 35 jours, respectivement. Au cours du premier cycle de consolidation, 92 (94.8%) et 71 (73.2%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation, 80 (97.6%) et 70 (85.4%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 36.5 et 43 jours, respectivement.
• +Au cours de la phase d'induction de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, 109 patients (83.2%) et 99 patients (75.6%) ont récupéré une numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 34 et 35 jours, respectivement. Au cours du premier cycle de consolidation, 92 (94.8%) et 71 (73.2%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation, 80 (97.6%) et 70 (85.4%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 36.5 et 43 jours, respectivement.
• -Au cours de la phase d'induction, 121 (92.4%) et 118 (90.1%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3, respectivement. Le délai médian jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 a été de 25 jours. Au cours du premier cycle de consolidation du traitement, 94 (96.9%) patients ont obtenu une récupération de la numération des neutrophiles à 500/mm3 et 91 (94%) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation du traitement, 80 (97.6%) patients ont obtenu une récupération des neutrophiles à un taux de 500/mm3 et 79 (96.3%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 22 et 27 jours, respectivement.
• +Au cours de la phase d'induction de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, 121 (92.4%) et 118 (90.1%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3, respectivement. Le délai médian jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 a été de 25 jours. Au cours du premier cycle de consolidation du traitement, 94 (96.9%) patients ont obtenu une récupération de la numération des neutrophiles à 500/mm3 et 91 (94%) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation du traitement, 80 (97.6%) patients ont obtenu une récupération des neutrophiles à un taux de 500/mm3 et 79 (96.3%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 22 et 27 jours, respectivement.
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale ont été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale ont été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.
• +Chez les patients adultes qui ont reçu une monothérapie fractionnée, des infections sévères (grade ≥3), y compris des infections d'issue fatale, ont été observées. Les infections de grade 3/4 les plus fréquentes étaient le sepsis et la pneumonie.
• +
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), des événements hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'hématémèse (3.1%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).
• +Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie (n=131), des événements hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'hématémèse (3.1%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).
• +Chez les patients adultes qui ont reçu une monothérapie fractionnée, des saignements/événements hémorragiques de tous grades de sévérité, y compris de grade 3/4, ont été rapportés. Aucun saignement/événement hémorragique fatal n'a été rapporté.
• +
• -L'immunogénicité de Mylotarg dans sa posologie recommandée n'a pas été étudiée.
• -Enfants et adolescents
• +La détection des anticorps anti-médicament (ADA) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence d'une détection positive d'anticorps au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d'analyse, les concentrations en médicament circulant, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Mylotarg avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
• +Dans une autre étude clinique, le développement d'ADA dirigés contre Mylotarg a été évalué chez 50 patients adultes atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire.
• +L'incidence d'ADA et d'anticorps neutralisants (NAb, neutralising antibodies) était de 12.0% et de 2.0%, respectivement. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la présence d'ADA n'a eu aucun effet statistiquement significatif ou cliniquement pertinent sur la PK de l'anticorps hP67.6 total ou de la calichéamicine conjuguée. Aucun des patients n'a présenté d'anaphylaxie, d'hypersensibilité ou d'autres séquelles cliniques liées aux ADA. Sur la base des données limitées disponibles, aucune association directe entre la présence d'ADA et les éventuels problèmes liés à la sécurité du produit n'a pu être établie.
• +Population pédiatrique
• -L01XC05
• +L01FX02
• +Électrocardiographie
• +L'effet de Mylotarg sur l'intervalle QT corrigé a été évalué dans le cadre d'une autre étude clinique chez 50 patients adultes atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire, traités par 3 mg/m2 de Mylotarg les jours 1, 4 et 7. La plus grande modification moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 5.10 ms (IC à 90%: 2.15, 8.06 ms). Aucun patient n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale >60 ms et aucun patient n'a présenté un intervalle QTcF >480 ms. Respectivement un (1) événement de fibrillation auriculaire (grade 3) et de tachycardie supraventriculaire (grade 3) sont survenus chez le même patient. Aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 sur la conduction cardiaque n'a été rapporté.
• +Aucune étude spéciale («thorough») portant sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et moxifloxacine n'a été menée avec Mylotarg à des doses suprathérapeutiques.
• -L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4-30.0) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1-12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415-0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 7 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)
• +L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4-30.0) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1-12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415-0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 6 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)
• -Abréviations: C = cytarabine; D = daunorubicine; GO = gemtuzumab ozogamicine; ITTm = intention de traiter modifiée.
• -Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique Nacétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) total ainsi que de la calichéamicine totale et non conjuguée.
• -Aucune donnée PK clinique n'a été recueillie dans le cadre du schéma fractionné (3 mg/m2 aux Jours 1, 4 et 7).
• -Un résumé des paramètres PK chez les patients ayant reçu 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine (2 doses à un intervalle de 14 jours) est présenté dans le Tableau 8.
• -Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de hP67.6 et de la calichéamicine non conjuguée après l'administration par voie intraveineuse de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine
• +Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique Nacétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) total ainsi que de la calichéamicine conjuguée et non conjuguée.
• +Les données PK cliniques ont été recueillies à la suite de l'administration de Mylotarg selon un schéma posologique en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7). Les paramètres d'exposition déterminés par la moyenne géométrique de l'ASC336 (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à 336 heures après la dose) et de la Cmax (concentration plasmatique maximale) après l'administration de doses multiples de calichéamicine conjuguée et d'anticorps hP67.6 total étaient respectivement de 461'500 pg.h/ml et 11'740 pg/ml et de 26'820 ng.h/ml et 585.6 ng/ml. Les données PK de la calichéamicine non conjuguée ne sont pas présentées en raison de problèmes d'instabilité dans le plasma.
• +Un résumé des paramètres PK chez les patients ayant reçu 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine (2 doses à un intervalle de 14 jours) est présenté dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de hP67.6 et de la calichéamicine non conjuguée après l'administration par voie intraveineuse de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine
• -In vitro, la liaison du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Pour un patient type recevant la dose de 9 mg/m2, le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 (somme de V1 [6.31 l] et V2 [15.1 l]) est d'environ 21.4 l.
• +In vitro, la liaison du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Dans l'analyse de pharmacocinétique de population, qui comporte les données de 50 patients présentant une LMA en rechute ou réfractaire, le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 était d'environ 20 l après un schéma posologique en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7).
• -Les voies d'excrétion de la Nacétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo chez l'humain. Lorsqu'une dose de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine a été administrée (2 doses à 14 jours d'intervalle), la clairance (CL) de l'anticorps hP67.6 total dans le plasma, selon une analyse non compartimentale, était de 0.35 l/h après la première dose et 0.15 l/h après la seconde dose. La demi-vie plasmatique terminale (t½) de l'anticorps hP67.6 total était de 62 heures et 90 heures, respectivement, après les première et deuxième doses, tandis que la t½ de la calichéamicine non conjuguée était de 144 heures et 104 heures, respectivement, après les première et deuxième doses.
• +D'après une analyse de pharmacocinétique de population portant sur les données de 50 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire, la clairance de l'anticorps hP67.6 total était de 0.288 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t½) a été estimée à 96.6 heures suivant un schéma d'administration de Mylotarg en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7).
• +Les voies d'excrétion de la Nacétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo et chez l'humain.
• -Mars 2023
• -LLD V010
• +Mai 2023
• +LLD V012