• -Principe actif: Gemtuzumabum Ozogamicinum.
• +Principes actifs
• +Gemtuzumabum ozogamicinum.
• -Excipients: Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• +Excipients
• +Dextranum 40, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• -Mylotarg est utilisé en association avec daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) d'expression positive du CD33 nouvellement diagnostiquée, à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), naïfs de traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Mylotarg est utilisé en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) d'expression positive du CD33 nouvellement diagnostiquée, à l'exception de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), naïfs de traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Il convient de prendre des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation ainsi que l'administration d'antihyperuricémiques ou d'autres médicaments pour le traitement d'une hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il convient de prendre des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation ainsi que l'administration d'hypo-uricémiants ou d'autres médicaments pour le traitement d'une hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lorsqu'une deuxième induction est nécessaire, Mylotarg ne doit pas être administré au cours du deuxième traitement d'induction. Pour la deuxième induction, seules la DNR et l'AraC doivent être administrées aux dosages suivants: 35 mg/m2/jour de DNR aux Jours 1 et 2 et 1 g/m2 d'AraC toutes les 12 heures du Jour 1 au Jour 3.
• +Lorsqu'une deuxième induction est nécessaire, Mylotarg ne doit pas être administré au cours du deuxième traitement d'induction. Pour la deuxième induction, seules la DNR et l'AraC doivent être administrées, aux dosages suivants: 35 mg/m2/jour de DNR aux Jours 1 et 2 et 1 g/m2 d'AraC toutes les 12 heures du Jour 1 au Jour 3.
• -Deuxième cycle de traitement d'induction (si nécessaire) Mylotarg ne doit pas être administré au cours d'un deuxième traitement d'induction. 35 mg/m2/jour aux Jours 1 et 2 1 g/m2 toutes les 12 h, du Jour 1 au Jour 3
• +Deuxième cycle de traitement d'induction (si nécessaire) Mylotarg ne doit pas être administré au cours d'un deuxième cycle de traitement d'induction. 35 mg/m2/jour aux Jours 1 et 2 1 g/m2 toutes les 12 h, du Jour 1 au Jour 3
• -Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire (numération des leucocytes ≥30'000/mm3), une cytoréduction est recommandée soit via une leucaphérèse, une hydroxyurée orale ou l'administration d'AraC avec ou sans hydroxyurée afin de réduire le nombre de globules blancs (GB) 48 heures avant l'administration de Mylotarg.
• -Si l'AraC est utilisée dans le cadre d'une leucoréduction avec ou sans hydroxyurée chez des patients atteints de LMA hyperleucocytaire de novo, naïfs de traitement et recevant Mylotarg en polythérapie, le traitement de l'hyperleucocytose par l'AraC sera instauré au Jour 1, avec l'administration de Mylotarg à une dose de 3 mg/m2 (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) aux Jours 3, 6 et 9 de la chimiothérapie d'induction standard. Des ajustements doivent être réalisés selon la pratique médicale standard (voir les tableaux 2 et 3 pour de plus amples renseignements sur l'ajustement de la posologie).
• -Tableau 2: Modification du schéma thérapeutique en vue de traiter une hyperleucocytose avec la cytarabine
• +Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire (numération des leucocytes ≥30'000/mm3), une cytoréduction est recommandée soit par une leucaphérèse, soit par hydroxyurée orale, soit par l'administration d'AraC avec ou sans hydroxyurée afin de réduire le nombre de globules blancs (GB) 48 heures avant l'administration de Mylotarg.
• +Si l'AraC est utilisée dans le cadre d'une leucoréduction avec ou sans hydroxyurée chez des patients atteints de LMA hyperleucocytaire de novo, naïfs de traitement et recevant Mylotarg en polythérapie, le traitement de l'hyperleucocytose par l'AraC sera instauré au Jour 1, avec l'administration de Mylotarg à une dose de 3 mg/m2 (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) aux Jours 3, 6 et 9 de la chimiothérapie d'induction. Des ajustements doivent être réalisés selon la pratique médicale standard (voir les Tableaux 2 et 3 pour de plus amples renseignements sur l'ajustement de la posologie).
• +Tableau 2: Ajustement du schéma thérapeutique en vue de traiter une hyperleucocytose par la cytarabine
• -Ajustements posologiques en cas de survenue d'effets indésirables
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• -Les tableaux 3 et 4 présentent les recommandations en matière d'ajustements posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement.
• +Les Tableaux 3 et 4 présentent les recommandations en matière d'ajustements posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement.
• -Thrombopénie persistante (numération plaquettaire <100'000/mm3 à la date planifiée de début du cycle de consolidation) ·Retarder le début du cycle de consolidation. ·En cas de récupération d'une numération plaquettaire ≥100'000/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation: instaurer un traitement de consolidation (comme indiqué dans le Tableau 1). ·En cas de récupération d'une numération plaquettaire <100'000/mm3 et ≥50'000/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation: le traitement par Mylotarg ne doit pas être réinstauré et le traitement de consolidation ne doit comprendre que DNR et l'AraC. ·Si la récupération de la numération plaquettaire reste <50'000/mm3 pendant plus de 14 jours, prend plus de 14 jours, ou si la numération plaquettaire n'est pas rétablie à ≥50'000/mm3, l'instauration du traitement de consolidation doit être réévaluée et une ponction de moelle osseuse doit être effectuée en vue de réévaluer l'état du patient.
• -Neutropénie persistante ·Si la numération des neutrophiles ne remonte pas au-delà de 500/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation (14 jours après la récupération hématologique complète suivant le premier cycle), le traitement par Mylotarg doit être arrêté. Mylotarg ne doit alors pas être utilisé lors des cycles de consolidation.
• +Thrombopénie persistante (numération plaquettaire <100'000/mm3 à la date planifiée de début du cycle de consolidation) ·Retarder le début du cycle de consolidation. ·En cas de récupération d'une numération plaquettaire ≥100'000/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation: instaurer un cycle de traitement de consolidation (comme indiqué dans le Tableau 1). ·En cas de récupération d'une numération plaquettaire <100'000/mm3 et ≥50'000/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation: le traitement par Mylotarg ne doit pas être réinstauré et le traitement de consolidation ne doit comprendre que la DNR et l'AraC. ·Si la numération plaquettaire reste <50'000/mm3 pendant plus de 14 jours, si la récupération prend plus de 14 jours, ou si la numération plaquettaire n'est pas rétablie à ≥50'000/mm3, l'instauration du traitement de consolidation doit être réévaluée et une ponction de moelle osseuse doit être effectuée en vue de réévaluer l'état du patient.
• +Neutropénie persistante ·Si la numération des neutrophiles ne remonte pas à >500/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de consolidation (14 jours après la récupération hématologique complète suivant le premier cycle), le traitement par Mylotarg doit être arrêté. Mylotarg ne doit alors pas être utilisé lors des cycles de consolidation.
• -Taux de bilirubine totale >2x LSN et taux d'ASAT et/ou d'ALAT >2.5x LSN Reporter le traitement par Mylotarg jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤2x LSN et que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à ≤2.5x LSN avant chaque dose. Envisager de ne pas administrer la dose prévue de Mylotarg si elle doit être reportée de plus de 2 jours entre les perfusions consécutives.
• +Taux de bilirubine totale >2x LSN et taux d'ASAT et/ou d'ALAT >2.5x LSN Reporter le traitement par Mylotarg jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤2x LSN et que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à ≤2.5x LSN avant l'administration de chaque dose. Envisager de ne pas administrer la dose prévue de Mylotarg si elle doit être reportée de plus de 2 jours entre les perfusions consécutives.
• -Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; SOS = syndrome d'obstruction sinusoïdale; LSN = limite supérieure de la normale; MVO = maladie veinoocclusive hépatique.
• +Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; SOS = syndrome d'obstruction sinusoïdale; LSN = limite supérieure de la normale; MVO = maladie veinoocclusive du foie.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, défini par un taux de bilirubine totale ≤2x la limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤2.5x LSN. Reporter le traitement par Mylotarg jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤2x LSN et que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à ≤2.5x LSN avant chaque dose (voir Tableau 4, «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, défini par un taux de bilirubine totale ≤2x la limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤2.5x LSN. Reporter le traitement par Mylotarg jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤2x LSN et que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à ≤2.5x LSN avant l'administration de chaque dose (voir Tableau 4, «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
• -Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• -Des cas d'hépatotoxicité, y compris certains cas d'insuffisance hépatique et de MVO/SOS menaçant le pronostic vital, voire fatals ont été observés chez des patients traités par Mylotarg (voir «Effets indésirables»).
• +Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive du foie/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Des cas d'hépatotoxicité, y compris certains cas d'insuffisance hépatique et de MVO/SOS menaçant le pronostic vital, voire fatals, ont été observés chez des patients traités par Mylotarg (voir «Effets indésirables»).
• -En raison du risque de MVO/SOS, les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés. Ceux-ci peuvent inclure des élévations de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (qui doivent être contrôlées avant chaque administration de Mylotarg), une hépatomégalie (éventuellement douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. Le contrôle exclusif de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Il est recommandé que tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique fasse l'objet d'un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et de la survenue de signes ou symptômes cliniques d'hépatotoxicité. Concernant les patients devant bénéficier d'une GCSH, une surveillance étroite des paramètres hépatiques est recommandée au cours de la période post-GCSH. Aucune relation claire n'a été constatée entre la MVO et le moment de la GCSH lors de l'utilisation de doses plus élevées de Mylotarg en monothérapie. Cependant, un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de Mylotarg et la GSCH était recommandé au cours de l'étude ALFA-0701.
• -Le traitement des signes ou symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une MVO/SOS, le traitement par Mylotarg doit être définitivement arrêté et un traitement spécifique de MVO/SOS doit être instauré conformément aux pratiques médicales en vigueur.
• +En raison du risque de MVO/SOS, les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés. Ceux-ci peuvent inclure des élévations de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (qui doivent être contrôlées avant chaque administration de Mylotarg), une hépatomégalie (éventuellement douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. Le contrôle exclusif de la bilirubine totale ne permet pas forcément d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Il est recommandé que tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique fasse l'objet d'un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et de la survenue de signes ou symptômes cliniques d'hépatotoxicité. Concernant les patients devant bénéficier d'une GCSH, une surveillance étroite des paramètres hépatiques est recommandée au cours de la période post-GCSH. Aucune relation claire n'a été constatée entre la MVO et le moment de la GCSH lors de l'utilisation de doses plus élevées de Mylotarg en monothérapie. Cependant, un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de Mylotarg et la GSCH était recommandé au cours de l'étude ALFA-0701.
• +Le traitement des signes ou symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une MVO/SOS, le traitement par Mylotarg doit être définitivement arrêté et un traitement spécifique de la MVO/SOS doit être instauré conformément aux pratiques médicales en vigueur.
• -Au cours des études cliniques, des réactions liées à la perfusion, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des cas de réactions fatales liées à la perfusion ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion peuvent inclure de la fièvre et des frissons, et plus rarement une hypotension, une tachycardie et des symptômes respiratoires, pouvant survenir dans les 24 h suivant l'administration. La perfusion de Mylotarg doit être effectuée sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et du paracétamol est recommandée 1 h avant l'administration de Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients présentant des réactions graves à la perfusion, notamment une dyspnée, un bronchospasme ou une hypotension cliniquement significative. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les signes et symptômes cliniques disparaissent complètement. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes d'anaphylaxie, y compris des difficultés respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Au cours des études cliniques, des réactions liées à la perfusion, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des cas de réactions fatales liées à la perfusion ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion peuvent inclure de la fièvre et des frissons, et plus rarement une hypotension, une tachycardie et des symptômes respiratoires, pouvant survenir dans les 24 h suivant l'administration. La perfusion de Mylotarg doit être effectuée sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et du paracétamol est recommandée 1 h avant l'administration de Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients présentant des réactions graves à la perfusion, notamment une dyspnée, un bronchospasme ou une hypotension cliniquement significative. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les signes et symptômes cliniques disparaissent complètement. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes d'anaphylaxie, y compris des difficultés respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Au cours des études cliniques, des SLT ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Des cas fatals de SLT dû à une insuffisance rénale aiguë ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire, une leucoréduction par hydroxyurée ou via une leucaphérèse doit être envisagée afin de restaurer le nombre de leucocytes dans le sang périphérique à un taux inférieur à 30'000/mm3, en vue de réduire le risque de SLT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme cliniques de SLT et être pris en charge conformément aux pratiques médicales en vigueur. Des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation, l'administration d'antihyperuricémiques (p.ex. l'allopurinol) ou d'autres agents pour le traitement de l'hyperuricémie (p.ex. la rasburicase) doivent être prises.
• +Au cours des études cliniques, des SLT ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Des cas fatals de SLT dû à une insuffisance rénale aiguë ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire, une leucoréduction par hydroxyurée ou via une leucaphérèse doit être envisagée afin de restaurer le nombre de leucocytes dans le sang périphérique à un taux inférieur à 30'000/mm3 avant l'administration de Mylotarg, en vue de réduire le risque de SLT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme cliniques de SLT et être pris en charge conformément aux pratiques médicales en vigueur. Des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation, l'administration d'hypo-uricémiants (par ex. l'allopurinol) ou d'autres agents pour le traitement de l'hyperuricémie (par ex. la rasburicase) doivent être prises.
• -L'efficacité de Mylotarg a été démontrée chez les patients atteints de LMA présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou modéré. L'ajout de Mylotarg à la DNR et à l'AraC n'a pas amélioré la survie sans événement (SSE) dans le sous-groupe des patients présentant une cytogénétique à risque élevé (RR 1.11; IC à 95%: 0.63–1.95).
• +L'efficacité de Mylotarg a été démontrée chez les patients atteints de LMA présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou modéré. L'ajout de Mylotarg à la DNR et à l'AraC n'a pas amélioré la survie sans événement (SSE) dans le sous-groupe des patients présentant une cytogénétique à risque élevé (RR 1.11; IC à 95%: 0.63-1.95).
• -Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer, ou les partenaires de femmes en âge de procréer qu'ils doivent utiliser 2 méthodes de contraception fiables pendant tout le traitement par Mylotarg et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après l'administration de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer ou les partenaires de femmes en âge de procréer qu'ils doivent utiliser 2 méthodes de contraception fiables pendant tout le traitement par Mylotarg et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après l'administration de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Des études in vitro ont révélé que le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux. La pertinence clinique n'a pas été étudiée.
• +Des études in vitro ont montré que le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux. La pertinence clinique n'a pas été étudiée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -A ce jour, il n'existe pas d'expérience ou uniquement une expérience limitée sur l'utilisation du gemtuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +À ce jour, il n'existe aucune expérience ou uniquement une expérience très limitée sur l'utilisation du gemtuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Mylotarg a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'une fatigue, une sensation vertigineuse et des céphalées peuvent survenir au cours du traitement par Mylotarg (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
• +Mylotarg a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'une fatigue, une sensation vertigineuse et des céphalées peuvent survenir au cours du traitement par Mylotarg (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères. Tous ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables. En raison de cette collecte de données limitée, des données biologiques provenant de l'étude portant sur la polythérapie sont incluses dans le Tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables, issues d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 6 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
• +Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères. Ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables. En raison de cette collecte de données limitée, des données biologiques provenant de l'étude portant sur la polythérapie sont incluses dans le Tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables, issues d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 6 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Mylotarg + daunorubicine + cytarabine (n=131) Daunorubicine + cytarabine (n=137)
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Mylotarg + daunorubicine + cytarabine (n=131) Daunorubicine + cytarabine (n=137)
• -Maladie veino-occlusive hépatique*c 4.6 2.3 1.5 1.5
• +Maladie veino-occlusive du foie*c 4.6 2.3 1.5 1.5
• -Abréviations: n = nombre de patients, PT = terme préférentiel (preferred term, PT). *Y compris d'issue fatale. **Seules les données de sécurité sélectionnées ont été recueillies dans le cadre de cette étude portant sur la LMA nouvellement diagnostiquée. *** La fréquence est basée sur des valeurs biologiques (grade selon les critères CTCAE concernant les événements indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Events] du National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Le terme «infection» englobe: septicémie et bactériémie (53.4%), infection fongique (15.3%), infection des voies aériennes inférieures (5.3%), infection bactérienne (9.2%), infection gastro-intestinale (8.4%), infection cutanée (2.3%) et autres infections (28.4%). b. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (3.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (33.6%), hémorragie gastro-intestinale basse (17.6%), saignement sous-cutané (60.3%), autres hémorragies (64.9%) et épistaxis (62.6%). c. Le terme «maladie veinoocclusive hépatique» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive hépatique*.
• +Abréviations: n = nombre de patients, TP = terme préférentiel (preferred term, PT). * Y compris d'issue fatale. ** Seules les données de sécurité sélectionnées ont été recueillies dans le cadre de cette étude portant sur la LMA nouvellement diagnostiquée. *** La fréquence est basée sur des valeurs biologiques (grade selon les critères CTCAE concernant les événements indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Events] du National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Le terme «infection» englobe: sepsis et bactériémie (53.4%), infection fongique (15.3%), infection des voies aériennes inférieures (5.3%), infection bactérienne (9.2%), infection gastro-intestinale (8.4%), infection cutanée (2.3%) et autres infections (28.4%). b. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (3.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (33.6%), hémorragie gastro-intestinale basse (17.6%), saignement sous-cutané (60.3%), autres hémorragies (64.9%) et épistaxis (62.6%). c. Le terme «maladie veino-occlusive du foie» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive du foie*.
• -Fréquence indéterminée
• +Fréquence inconnue
• -Maladie veino-occlusive hépatique*s 2.9 1.1
• +Maladie veino-occlusive du foie*s 2.9 1.1
• -Fréquence indéterminée
• +Fréquence inconnue
• -* Y compris d'issue fatale ** Y compris effets indésirables d'issue fatale rapportés après la mise sur le marché *** Mylotarg dans le traitement de la LMA en rechute (9 mg/m2) # Cas isolés Abréviation: PT = terme préférentiel (preferred term, PT). a. Le terme «infection» englobe: septicémie et bactériémie (25.6%), infection fongique (10.5%), infection des voies aériennes inférieures (13.0%), infection des voies aériennes supérieures (4.3%), infection bactérienne (3.6%), infection virale (24.2%), infection gastro-intestinale (3.3%), infection cutanée (7.9%) et autres infections (19.5%). Après la mise sur le marché, des infections pulmonaires fongiques, y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*, et des infections bactériennes, y compris infection à Stenotrophomonas, ont également été rapportées (fréquence indéterminée). b. Le terme «thrombopénie» englobe les TP rapportés suivants: numération plaquettaire diminuée et thrombopénie*. c. Le terme «neutropénie» englobe les TP rapportés suivants: neutropénie, granulocytopénie et neutrophiles diminués. d. Le terme «anémie» englobe les TP rapportés suivants: anémie et hémoglobine diminuée. e. Le terme «leucopénie» englobe les TP rapportés suivants: leucopénie et numération des leucocytes diminuée. f. Le terme «pancytopénie» englobe les TP rapportés suivants: pancytopénie et insuffisance de la moelle osseuse. g. Le terme «lymphopénie» englobe les TP rapportés suivants: lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée. h. Le terme «réaction liée à la perfusion» englobe les TP rapportés suivants: réaction liée à la perfusion, urticaire, hypersensibilité, bronchospasme, hypersensibilité médicamenteuse et urticaire au site d'injection#. i. Le terme «hyperglycémie» englobe les TP rapportés suivants: hyperglycémie et glucose sanguin augmenté#. j. Le terme «tachycardie» englobe les TP rapportés suivants: tachycardie, tachycardie sinusale, fréquence cardiaque augmentée# et tachycardie supraventriculaire#. k. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (5.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (21.3%), hémorragie gastro-intestinale basse (15.2%), saignement sous-cutané (28.5%), autre hémorragie (32.9%) et épistaxis (28.5%). l. Le terme «hypotension» englobe les TP rapportés suivants: hypotension et pression artérielle diminuée. m. Le terme «hypertension» englobe les TP rapportés suivants: hypertension et pression artérielle augmentée. n. Le terme «dyspnée» englobe les TP rapportés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort. o. Le terme «douleurs abdominales» englobe les TP rapportés suivants: douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale haute et abdomen sensible. p. Le terme «stomatite» englobe les TP rapportés suivants: inflammation muqueuse, douleurs oropharyngées, stomatite, ulcération buccale, douleur buccale, bulles buccales, stomatite aphteuse, ulcération linguale, glossodynie, érythème de la muqueuse buccale, glossite# et bulles oropharyngées#. q. Le terme «transaminases augmentées» englobe les TP rapportés suivants: transaminases augmentées, lésion hépatocellulaire, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et enzyme hépatique augmentée. r. Le terme «hyperbilirubinémie» englobe les TP rapportés suivants: bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie. s. Le terme «maladie veino-occlusive hépatique» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive hépatique*#. t. Le terme «fonction hépatique anormale» englobe les TP rapportés suivants: tests hépatiques anormaux et fonction hépatique anormale. u. Le terme «rash» englobe les TP rapportés suivants: rash, dermatite#, dermatite allergique#, dermite bulleuse, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice#, éruption d'origine médicamenteuse, prurit allergique# et rash érythémateux#, rash maculeux#, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash bulleux#. v. Le terme «érythème» englobe les TP rapportés suivants: érythème au site du cathéter, érythème et érythème du site de perfusion#. w. Le terme «pyrexie» englobe les TP rapportés suivants: pyrexie, température augmentée et hyperthermie. x. Le terme «œdème» englobe les TP rapportés suivants: œdème, œdème de la face, œdème périphérique, gonflement du visage, œdème généralisé et œdème périorbitaire. y. Le terme «fatigue» englobe les TP rapportés suivants: fatigue, asthénie, léthargie et malaise.
• +* Y compris d'issue fatale ** Y compris effets indésirables d'issue fatale rapportés après la mise sur le marché *** Mylotarg dans le traitement de la LMA en rechute (9 mg/m2) # Cas isolés Abréviation: TP = terme préférentiel (preferred term, PT). a. Le terme «infection» englobe: sepsis et bactériémie (25.6%), infection fongique (10.5%), infection des voies aériennes inférieures (13.0%), infection des voies aériennes supérieures (4.3%), infection bactérienne (3.6%), infection virale (24.2%), infection gastro-intestinale (3.3%), infection cutanée (7.9%) et autres infections (19.5%). Après la mise sur le marché, des infections pulmonaires fongiques, y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*, et des infections bactériennes, y compris infection à Stenotrophomonas, ont également été rapportées (Fréquence inconnue). b. Le terme «thrombopénie» englobe les TP rapportés suivants: numération plaquettaire diminuée et thrombopénie*. c. Le terme «neutropénie» englobe les TP rapportés suivants: neutropénie, granulocytopénie et neutrophiles diminués. d. Le terme «anémie» englobe les TP rapportés suivants: anémie et hémoglobine diminuée. e. Le terme «leucopénie» englobe les TP rapportés suivants: leucopénie et numération des leucocytes diminuée. f. Le terme «pancytopénie» englobe les TP rapportés suivants: pancytopénie et insuffisance de la moelle osseuse. g. Le terme «lymphopénie» englobe les TP rapportés suivants: lymphopénie et numération des lymphocytes diminuée. h. Le terme «réaction liée à la perfusion» englobe les TP rapportés suivants: réaction liée à la perfusion, urticaire, hypersensibilité, bronchospasme, hypersensibilité médicamenteuse et urticaire au site d'injection#. i. Le terme «hyperglycémie» englobe les TP rapportés suivants: hyperglycémie et glucose sanguin augmenté#. j. Le terme «tachycardie» englobe les TP rapportés suivants: tachycardie, tachycardie sinusale, fréquence cardiaque augmentée# et tachycardie supraventriculaire#. k. Le terme «hémorragie» englobe: hémorragie du système nerveux central (5.1%), hémorragie gastro-intestinale haute (21.3%), hémorragie gastro-intestinale basse (15.2%), saignement sous-cutané (28.5%), autre hémorragie (32.9%) et épistaxis (28.5%). l. Le terme «hypotension» englobe les TP rapportés suivants: hypotension et pression artérielle diminuée. m. Le terme «hypertension» englobe les TP rapportés suivants: hypertension et pression artérielle augmentée. n. Le terme «dyspnée» englobe les TP rapportés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort. o. Le terme «douleurs abdominales» englobe les TP rapportés suivants: douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale haute et abdomen sensible. p. Le terme «stomatite» englobe les TP rapportés suivants: inflammation muqueuse, douleurs oropharyngées, stomatite, ulcération buccale, douleur buccale, bulles buccales, stomatite aphteuse, ulcération linguale, glossodynie, érythème de la muqueuse buccale, glossite# et bulles oropharyngées#. q. Le terme «transaminases augmentées» englobe les TP rapportés suivants: transaminases augmentées, lésion hépatocellulaire, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et enzyme hépatique augmentée. r. Le terme «hyperbilirubinémie» englobe les TP rapportés suivants: bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie. s. Le terme «maladie veino-occlusive du foie» englobe les TP rapportés suivants: maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive du foie*#. t. Le terme «fonction hépatique anormale» englobe les TP rapportés suivants: tests hépatiques anormaux et fonction hépatique anormale. u. Le terme «rash» englobe les TP rapportés suivants: rash, dermatite#, dermatite allergique#, dermatite bulleuse, dermite de contact, dermite exfoliatrice#, éruption médicamenteuse, prurit allergique# et rash érythémateux#, rash maculeux#, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash bulleux#. v. Le terme «érythème» englobe les TP rapportés suivants: érythème au site du cathéter, érythème et érythème du site de perfusion#. w. Le terme «pyrexie» englobe les TP rapportés suivants: pyrexie, température augmentée et hyperthermie. x. Le terme «œdème» englobe les TP rapportés suivants: œdème, œdème de la face, œdème périphérique, gonflement du visage, œdème généralisé et œdème périorbitaire. y. Le terme «fatigue» englobe les TP rapportés suivants: fatigue, asthénie, léthargie et malaise.
• -Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive du foie / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• -Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels chez les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie, les patients ayant bénéficié d'une GCSH avant l'exposition au gemtuzumab ozogamicine étaient 2.6 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.448-4.769) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH avant le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine étaient 2.9 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.502-5.636) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant présenté un trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion étaient 8.7 fois plus susceptibles (IC 95%: 1.879-39.862) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas présenté de trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion.
• -Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute hépatotoxicité, selon les recommandations mentionnées à la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement des signes ou symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels chez les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie, les patients ayant bénéficié d'une GCSH avant l'exposition au gemtuzumab ozogamicine étaient 2.6 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.448-4.769) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH avant le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine étaient 2.9 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.502-5.636) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant présenté un trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion étaient 8.7 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.879-39.862) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas présenté de trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion.
• +Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute hépatotoxicité, selon les recommandations mentionnées à la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement des signes et symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Régénération des plaquettes et des neutrophiles
• +
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale a été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.
• -Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), des effets hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'épistaxis (1.5%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).
• +Infections
• +Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale ont été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.
• +Événements hémorragiques
• +Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), des événements hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'hématémèse (3.1%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).
• -La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage de Mylotarg n'a été rapporté à ce jour dans l'expérience clinique. Les doses uniques supérieures à 9 mg/m2 n'ont pas été testées chez les adultes. Le traitement d'un surdosage par Mylotarg doit comprendre des mesures de soutien générales.
• +Aucun cas de surdosage de Mylotarg n'a été rapporté à ce jour dans l'expérience clinique. Les doses uniques supérieures à 9 mg/m2 n'ont pas été testées chez les adultes. Le traitement d'un surdosage par Mylotarg doit se composer de mesures de soutien générales.
• -Code ATC: L01XC05
• +Code ATC
• +L01XC05
• -Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD33 humain. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La Nacétyl-gamma-calichéamicine, molécule de bas poids moléculaire, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La Nacétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison AcBut (acide 4-(4-acétylphénoxy)butyrique). Les données précliniques suggèrent que l'activité antitumorale du gemtuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD33, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD33 et par la libération intracellulaire du Nacétylgamma-calichéamicine diméthylhydrazide via le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide induit des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
• +Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD33 humain. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La Nacétyl-gamma-calichéamicine, molécule de bas poids moléculaire, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La Nacétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison AcBut (acide 4-(4-acétylphénoxy)butyrique). Les données précliniques suggèrent que l'activité antitumorale du gemtuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules cancéreuses exprimant le CD33, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD33 et par la libération intracellulaire du Nacétylgamma-calichéamicine diméthylhydrazide via le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide induit des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
• -L'efficacité et la sécurité de Mylotarg ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l'administration de Mylotarg à un schéma standard de chimiothérapie d'induction comprenant l'association de DNR et d'AraC (DA) à l'administration de DA seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LMA de novo non traitée auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA, LMA M3) et les patients atteints de LMA provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une LMA déjà traitée auparavant ont été exclus de l'étude.
• +L'efficacité et la sécurité de Mylotarg ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant d'une part l'administration de Mylotarg selon un schéma standard de chimiothérapie d'induction comprenant l'association de DNR et d'AraC (DA), et d'autre part l'administration de DA seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LMA de novo non traitée auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP, LMA M3) et les patients atteints de LMA provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une LMA déjà traitée auparavant ont été exclus de l'étude.
• -Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude, dont 135 pour recevoir un traitement d'induction par la DNR à raison de 60 mg/m2/jour, administré en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3 et l'AraC à raison de 200 mg/m2/jour par perfusion continue du Jour 1 au Jour 7 (3+7 DA), plus 3 mg/m2/dose de Mylotarg (jusqu'à un maximum d'un flacon de 5 mg) administrées en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7, et 136 patients pour recevoir 3+7 DA seule. Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans Mylotarg, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
• +Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude, dont 135 pour recevoir un traitement d'induction par la DNR à raison de 60 mg/m2/jour, administré en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3 et l'AraC à raison de 200 mg/m2/jour en perfusion continue du Jour 1 au Jour 7 (3+7 DA), plus 3 mg/m2/dose de Mylotarg (jusqu'à un maximum d'un flacon de 5 mg) administrés en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7, et 136 patients pour recevoir 3+7 DA seule. Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans Mylotarg, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
• -L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4–30) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1–12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415–0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 7 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.
• +L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4-30.0) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1-12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415-0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 7 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.
• -SSE médiane en mois [IC à 95%]a 17.3 [13.4–30.0] 9.5 [8.1–12.0]
• -Probabilité de SSE à 2 ans [IC à 95%]b 42.1 [32.9–51.0] 18.2 [11.1-26.7]
• -Probabilité de SSE à 3 ans [IC à 95%]b 39.8 [30.2–49.3] 13.6 [5.8-24.8]
• -Rapport de risque [IC à 95%]c 0.562 [0.415–0.762]
• +SSE médiane en mois [IC à 95%]a 17.3 [13.4-30.0] 9.5 [8.1-12.0]
• +Probabilité de SSE à 2 ans [IC à 95%]b 42.1 [32.9-51.0] 18.2 [11.1-26.7]
• +Probabilité de SSE à 3 ans [IC à 95%]b 39.8 [30.2-49.3] 13.6 [5.8-24.8]
• +Rapport de risque [IC à 95%]c 0.562 [0.415-0.762]
• -SSE médiane en mois [IC à 95%]a 13.6 [9.0,19.2] 8.5 [7.5,12.0]
• +SSE médiane en mois [IC à 95%]a 13.6 [9.0, 19.2] 8.5 [7.5, 12.0]
• -SSR médiane en mois [IC à 95%]a 28.0 [16.3–non estimable] 11.4 [10.0–14.4]
• -Rapport de risque [IC à 95%]c 0.526 [0.362–0.764]
• +SSR médiane en mois [IC à 95%]a 28.0 [16.3-non estimable] 11.4 [10.0-14.4]
• +Rapport de risque [IC à 95%]c 0.526 [0.362-0.764]
• -SG médiane en mois [IC à 95%]a 27.5 [21.4–45.6] 21.8 [15.5-27.4]
• -Rapport de risque [IC à 95%]c 0.807 [0.596–1.093]
• +SG médiane en mois [IC à 95%]a 27.5 [21.4-45.6] 21.8 [15.5-27.4]
• +Rapport de risque [IC à 95%]c 0.807 [0.596-1.093]
• -Réponse globale en % [IC à 95%]e 81.5 [73.89–87.64] 73.5 [65.28-80.72]
• +Réponse globale en % [IC à 95%]e 81.5 [73.89-87.64] 73.5 [65.28-80.72]
• -Différence de risque [IC à 95%]f 7.95 [-3.79–19.85]
• +Différence de risque [IC à 95%]f 7.95 [-3.79-19.85]
• -Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique Nacétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) ainsi que de calichéamicine totaux et non conjugués.
• +Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique Nacétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) total ainsi que de la calichéamicine totale et non conjuguée.
• -hP67.6 1 3028±1943 137400±142080
• -2 3618±1634 263700±305120
• +hP67.6 1 3'028±1'943 137'400±142'080
• +2 3'618±1'634 263'700±305'120
• -In vitro, la liaison du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Pour un patient type recevant la dose de 9 mg/m2, le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 (somme de V1 [6.31 l] et V2 [15.1 l]) est de 21.4 l environ.
• +In vitro, la liaison du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Pour un patient type recevant la dose de 9 mg/m2, le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 (somme de V1 [6.31 l] et V2 [15.1 l]) est d'environ 21.4 l.
• -Elimination
• -Les voies d'excrétion de la Nacétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo chez l'humain. Lorsqu'une dose de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine a été administrée (2 doses à 14 jours d'intervalle), la clairance (CL) de l'anticorps hP67.6 total dans le plasma, selon une analyse non compartimentale, était de 0.35 l/h après la première dose et 0.15 l/h après la seconde dose. La demi-vie plasmatique terminale (t½) de l'anticorps hP67.6 total était de 62 heures et 90 heures respectivement après les première et deuxième doses, tandis que la t½ de la calichéamicine non conjuguée était de 144 heures et 104 heures respectivement après les première et deuxième doses.
• +Élimination
• +Les voies d'excrétion de la Nacétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo chez l'humain. Lorsqu'une dose de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine a été administrée (2 doses à 14 jours d'intervalle), la clairance (CL) de l'anticorps hP67.6 total dans le plasma, selon une analyse non compartimentale, était de 0.35 l/h après la première dose et 0.15 l/h après la seconde dose. La demi-vie plasmatique terminale (t½) de l'anticorps hP67.6 total était de 62 heures et 90 heures, respectivement, après les première et deuxième doses, tandis que la t½ de la calichéamicine non conjuguée était de 144 heures et 104 heures, respectivement, après les première et deuxième doses.
• -Age, origine ethnique et sexe
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'a été observée sur la pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine.
• +Âge, origine ethnique et sexe
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de l'âge, de l'origine ethnique et du sexe n'a été observée sur la pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine.
• -D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 406 patients, la clairance du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Clcr] 60–89 ml/min; n=149) ou trouble modéré de la fonction rénale (Clcr 30–59 ml/min; n=47) a été similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min; n=209). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (Clcr 15-29 ml/min; n=1).
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 406 patients, la clairance du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Clcr] 60-89 ml/min; n=149) ou trouble modéré de la fonction rénale (Clcr 30-59 ml/min; n=47) a été similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min; n=209). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (Clcr 15-29 ml/min; n=1).
• -Les principales toxicités sont survenues dans le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes, les paramètres hématologiques (diminution de la masse érythrocytaire et des leucocytes [principalement des lymphocytes]), les reins, les yeux et les organes sexuels masculins et féminins. Les effets sur le foie, les reins et les organes sexuels mâles chez le rat et sur les tissus lymphoïdes chez le singe (environ 18 fois chez le rat et 36 fois chez le singe l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168) n'ont pas été réversibles. Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets indésirables ont été observés sur les organes sexuels femelles et les yeux chez le singe (environ 193 et 322 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168). On ignore quelle est la pertinence pour l'humain des résultats irréversibles observés chez les animaux. Aucun effet sur le système nerveux n'a été observé chez les animaux après l'administration de Mylotarg. Des modifications du système nerveux ont été identifiées chez des rats avec d'autres conjugués anticorps à base de calichéamicine.
• +Les principales toxicités sont survenues dans le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes, les paramètres hématologiques (diminution de la masse érythrocytaire et des leucocytes [principalement des lymphocytes]), les reins, les yeux et les organes sexuels masculins et féminins. Les effets sur le foie, les reins et les organes sexuels mâles chez le rat et sur les tissus lymphoïdes chez le singe (environ 18 fois chez le rat et 36 fois chez le singe l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168) n'ont pas été réversibles. Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets indésirables ont été observés sur les organes sexuels femelles et les yeux chez le singe (respectivement environ 193 et 322 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168). On ignore quelle est la pertinence pour l'humain des résultats irréversibles observés chez les animaux. Aucun effet sur le système nerveux n'a été observé chez les animaux après l'administration de Mylotarg. Des modifications du système nerveux ont été identifiées chez des rats avec d'autres conjugués anticorps à base de calichéamicine.
• -Aucune étude de carcinogénicité formelle portant sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours d'études de toxicité, des rats ont développé des lésions prénéoplasiques (hyperplasie minime à légère des cellules ovales) dans le foie à environ 54 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3mg/m2 (sur la base de l'AUC168). Aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée chez les singes jusqu'à environ 115 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 (sur la base de l'AUC168). La pertinence de ces résultats observés chez les animaux est incertaine pour l'être humain.
• +Aucune étude de carcinogénicité formelle portant sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours d'études de toxicité, des rats ont développé des lésions prénéoplasiques (hyperplasie minime à légère des cellules ovales) dans le foie à environ 54 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 (sur la base de l'AUC168). Aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée chez les singes jusqu'à environ 115 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 (sur la base de l'AUC168). La pertinence pour l'être humain de ces résultats observés chez les animaux n'est pas claire.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Conservation
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et tenir hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• -·Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée dans le flacon d'origine, pendant 6 h maximum, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), sans excéder 3 h à une température ambiante (en dessous de 25 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• +·Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée dans le flacon d'origine, pendant 6 h maximum, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), sans excéder 3 h à température ambiante (en dessous de 25 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• -·Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du flacon à l'aide d'une seringue. Les flacons de Mylotarg contiennent 5 mg de médicament, sans surremplissage. Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml comme indiqué, la quantité extractible du flacon est de 4.5 mg (4.5 ml). Protéger de la lumière. Eliminer toute solution reconstituée non utilisée encore présente dans le flacon.
• +·Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du flacon à l'aide d'une seringue. Les flacons de Mylotarg contiennent 5 mg de médicament, sans surremplissage. Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml comme indiqué, la quantité extractible du flacon est de 4.5 mg (4.5 ml). Protéger de la lumière. Éliminer toute solution reconstituée non utilisée encore présente dans le flacon.
• -·les doses inférieures à 3.9 mg doivent être préparées en vue de l’administration à l’aide d’une seringue. Ajouter la solution reconstituée de Mylotarg dans une seringue avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu’à l’obtention d’une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
• -·Les doses supérieures ou égales à 3.9 mg doivent être diluées dans une seringue ou un contenant de perfusion dans un volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu’à l’obtention d’une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
• +·les doses inférieures à 3.9 mg doivent être préparées en vue de l'administration à l'aide d'une seringue. Ajouter la solution reconstituée de Mylotarg dans une seringue avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu'à l'obtention d'une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
• +·Les doses supérieures ou égales à 3.9 mg doivent être diluées dans une seringue ou un contenant de perfusion dans un volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu'à l'obtention d'une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
• -·Il est nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Pour la perfusion de Mylotarg, il faut utiliser un filtre en ligne de 0,2 micron fait de polyéthersulfone (PES) à faible liaison protéique.
• -·L'administration des doses par seringue doit être effectuée via des lignes de perfusion de petit diamètre (micro alésage) avec un filtre en ligne de 0,2 micron fait de PES à faible liaison protéique.
• +·Il est nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Pour la perfusion de Mylotarg, il faut utiliser un filtre en ligne de 0.2 micron fait de polyéthersulfone (PES) à faible liaison protéique.
• +·L'administration des doses par seringue doit être effectuée via des lignes de perfusion de petit diamètre (micro alésage) avec un filtre en ligne de 0.2 micron fait de PES à faible liaison protéique.
• -Décembre 2019.
• -LLD V004
• +Janvier 2021
• +LLD V005