• -Principe actif: Rivastigminum.
• -Excipients: Excipiens ad praeparationem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Rivastigmin-Mepha Patch se présente sous forme de patches ronds, constitués des couches suivantes:
• -Couche de support: PET (polyéthylène téréphthalate).
• -Matrice de principe actif: copolymère de polyméthacrylate, acétate de vinyle.
• -Matrice de colle: polyisobutène, paraffine, silice.
• -Film protecteur: film de polyester recouvert d'un fluoropolymère.
• -Patch transdermique
• -Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h: un patch de 4,6 cm2 contient 6,9 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 4,6 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 4.6 mg/24 h».
• -Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h: un patch de 9,2 cm2 contient 13,8 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 9,5 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 9.5 mg/24 h».
• -Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h: un patch de 13,8 cm2 contient 20,7 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 13,3 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 13.3 mg/24 h».
• +Principes actifs
• +Rivastigminum.
• +Excipients
• +Excipiens ad praeparationem.
• +
• -L'introduction et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. La thérapie ne doit être mise en route que si on dispose d'une personne soignante pour surveiller l'administration du médicament. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.
• -Mode d'administration
• -Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.
• -·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une portion de peau présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• -·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• -·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• -·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• -·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• -·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• -·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• -·Le patch ne peut être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• -·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• -·Après enlèvement du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, vous devez rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à votre médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• -Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.
• -Dose initiale et titrage à la dose efficace
• -Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h 1×/jour.
• -Dose d'entretien
• -Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• -Augmentation de la dose
• -Le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec les patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
• +Instauration du traitement
• +Le traitement est instauré avec un patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h 1×/jour.
• +Traitement d'entretien
• +Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (par ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• +De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec les patches transdermiques de Rivastigmin-Mepha Patch doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
• -En cas d'apparition durant le traitement d'effets indésirables gastro-intestinaux et/ou de péjoration des symptômes extrapyramidaux préexistants (p.ex. tremblement): le traitement devrait être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la suite de la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• +Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (par ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la suite de la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• -Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch selon le schéma suivant:
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• -·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n'est pas stable ou qu'elle n'est pas bien tolérée, le passage au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h est recommandé.
• +Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de la rivastigmine selon le schéma suivant:
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de la rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de la rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• +·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n'est pas stable ou qu'elle n'est pas bien tolérée, le passage au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h est recommandé.
• -Après le passage à un patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée.
• -Populations particulières
• +Après le passage à un patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• -Insuffisance hépatique
• -Sur la base de l'exposition élevée établie lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, il n'existe aucune donnée. Une augmentation de la dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -La sécurité et l'efficacité n'a pas été évaluée pour cette population de patients. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec la rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec la rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Les patches transdermiques de la rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.
• +·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• +·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• +·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• +·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• +·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• +·Le patch ne peut être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• +·Après enlèvement du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Le patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• -Le patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• +Le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de la rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage dans le cas de rivastigmine patch transdermique ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage reposent sur le fait que l'ancien patch n'a pas été enlevé alors qu'un nouveau a été appliqué, de sorte que l'on est en présence d'un traitement avec plusieurs patches. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage dans le cas de patch transdermique de la rivastigmine ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patches a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• -Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v.. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches transdermiques de Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h.
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients avec maladie d'Alzheimer sont aussi susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs du cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec le patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch.
• +Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous la rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch.
• -Comme pour les autres substances cholinergiques, le patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• -·Maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»).
• -·Patients avec gastrite active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens).
• -·Patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles.
• -·Patients atteints d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• -Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de rivastigmine, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch.
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• +·maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (voir «Effets indésirables»);
• +·gastrite active ou ulcère duodénal ou prédisposition à ceux-ci à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex.);
• +·prédisposition aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• +·asthme ou d'autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• +Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de rivastigmine, on a observé une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec les patches transdermiques de Rivastigmin-Mepha Patch.
• -Les patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (p.ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»).
• -Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application des patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés aux patches transdermiques Rivastigmin-Mepha Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Rivastigmin-Mepha Patch peut entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation de Rivastigmin-Mepha Patch peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (par ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application de Rivastigmin-Mepha Patch et nécessitant malgré tout un traitement par la rivastigmine de passer à un traitement oral de la rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés à Rivastigmin-Mepha Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• +Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de la rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué.
• +Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de la rivastigmine n'a été effectué.
• -Interactions prévues par suite d'une utilisation simultanée non recommandée
• +Interactions vraisemblables en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• -Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
• -Médicaments avec influence sur le système cholinergique
• +Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de la rivastigmine n'est pas recommandée.
• +Médicaments influençant le système cholinergique
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients avec démence d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• -Interaction avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
• -Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• -L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -On ne dispose d'aucune expérience dans l'administration simultanée de rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (sauf la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.
• -Grossesse/Allaitement
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interactions avec les médicaments fréquemment utilisés en même temps
• +Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de la rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +L'administration concomitante de la rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, par ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +On ne dispose d'aucune expérience dans l'administration simultanée de la rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.
• +Grossesse, allaitement
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d'emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'emploi de la rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l'allaitement avant un traitement de rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de la rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par la rivastigmine.
• -La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes devraient être évaluées régulièrement par le médecin traitant.
• +La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par la rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• -L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques de rivastigmine 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/jour). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
• -Les effets indésirables rapportés le plus souvent concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.
• -Données sur la fréquence
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• -Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées sur 24‒48 semaines, avec le patch de de rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• -Infections et affections parasitaires
• +L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques de rivastigmine (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• +Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.
• +Fréquences
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24‒48 semaines, avec le patch de de la rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +Infections et infestations
• -Fréquents: anorexie, diminution de l'appétit.
• +Fréquents: anorexie, appétit diminué.
• -Occasionnels: arythmies cardiaques (p.ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• -Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (p.ex. duodénite hémorragique).
• +Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (par ex. duodénite hémorragique).
• -Occasionnel: hyperhidrose.
• -Affections des reins et des voies urinaires
• +Occasionnels: hyperhidrose.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections générales et douleurs au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Rare: chutes.
• +Rares: chutes.
• -Fréquent: perte de poids.
• -* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• -** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• -Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
• +Fréquents: perte de poids.
• +* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de la rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• +** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de la rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• +Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique de la rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
• -Affections générales et douleurs au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch transdermique de la rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:
• -Fréquents: appétit diminué, agitation, maux de tête, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.
• +Fréquents: appétit diminué, agitation, céphalées, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.
• - Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude
• + Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude
• -Prurit au site de l'application 1,1 1,1 1,1
• +Prurit au site d'application 1,1 1,1 1,1
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch de rivastigmine chez des patients atteints de démence d'Alzheimer (Nombre de patients en %).
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• - Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)
• -Cumulatif* semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• + Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)
• +Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• -Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5,7% vs.4,6%) et le prurit (3,6% vs.2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement rivastigmine patch transdermique 13,3 mg/24 h et 9,5 mg/24 h: érythème (0,8% vs.1,6%) et prurit (0,4% vs.1,2%).
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de la rivastigmine 13,3 mg/24 h et 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5,7% vs.4,6%) et le prurit (3,6% vs.2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, rivastigmine patch transdermique 13,3 mg/24 h et 9,5 mg/24 h: érythème (0,8% vs.1,6%) et prurit (0,4% vs.1,2%).
• -Liste des effets indésirables provenant des déclarations spontanées après la mise sur le marché
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, formation de bulles, dermatite allergique.
• +Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, vésication, dermatite allergique.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique de rivastigmine):
• +Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de la rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique de la rivastigmine):
• +Description de certains effets secondaires
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs du cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée des patches transdermiques de rivastigmine (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de patches transdermiques de la rivastigmine (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de la rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• -La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques de la rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• -Code ATC: N06DA03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez le sujet sain jeune, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1,5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était plus différente de la valeur de base après 3,6 h.
• -Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/jour de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois (la plus longue durée d'administration étudiée).
• -Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -Efficacité clinique dans la démence d'Alzheimer
• -L'efficacité du patch transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «openlabel extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• +Code ATC
• +N06DA03
• +Mécanisme d'action
• +Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• +Pharmacodynamique
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3,6 h.
• +Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de la rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
• +Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du patch transdermique de la rivastigmine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• -Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• +Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• - Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsule de rivastigmine 12 mg/jour Placebo
• + Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsule de rivastigmine 12 mg/jour Placebo
• -Valeur de p versus placebo 0,005*1 0,003*1
• +Valeur de p versus placebo 0,005*1 0,003*1
• -Valeur de p versus placebo 0,010*2 0,009*2
• +Valeur de p versus placebo 0,010*2 0,009*2
• -Valeur de p versus placebo 0,013*1 0,039*1
• +Valeur de p versus placebo 0,013*1 0,039*1
• -Valeur de p versus placebo 0,7441 0,5121
• +Valeur de p versus placebo 0,7441 0,5121
• -Valeur de p versus placebo <0,001*2 0,002*2
• +Valeur de p versus placebo <0,001*2 0,002*2
• -Valeur de p versus placebo 0,0792 0,1522
• +Valeur de p versus placebo 0,0792 0,1522
• -Valeur de p versus placebo <0,001*1 <0,001*1
• +Valeur de p versus placebo <0,001*1 <0,001*1
• -Valeur de p versus placebo 0,9931 0,7561
• +Valeur de p versus placebo 0,9931 0,7561
• -1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la ligne de base comme covariante.
• +1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19,0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/jour) et 10,5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par patch transdermique de la rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19,0% de ceux sous capsules de la rivastigmine (12 mg/j) et 10,5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• - Patients avec réponse cliniquement significative au traitement (%) après 24 semaines
• - Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsule de rivastigmine 12 mg/jour Placebo
• + Patients avec réponse cliniquement significative au traitement (%) après 24 semaines
• + Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsule de rivastigmine 12 mg/j Placebo
• -Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec la rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points en comparaison au dernier examen soit comme une diminution de >3 points en comparaison à la ligne de base. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes comme p.ex. les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Variation moyenne de la ligne de base de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL en fonction du temps
• -Population Visite Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h N = 265 Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h N = 271
• -N Moyenne N Moyenne DLSM 95% CI Valeur p
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches de la rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec la rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps.
• +Population Visite Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h N = 265 Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h N = 271
• +N Moyenne N Moyenne DLSM 95%IC Valeur p
• -LOCF Ligne de base 264 34.4 268 34.9
• -DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• - Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• -DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• - Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• -DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• - Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +LOCF Valeur initiale 264 34.4 268 34.9
• +DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• + Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• + Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• + Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• -LOCF Ligne de base 265 27.5 271 25.8
• -Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
• - Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• -Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
• - Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• -Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
• - Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• -Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
• - Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• -Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
• - Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• -Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
• - Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) <0.002*
• +LOCF Valeur initiale 265 27.5 271 25.8
• +Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
• + Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• +Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
• + Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• +Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
• + Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• +Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
• + Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• +Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
• + Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• +Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
• + Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) <0.002*
• -CI – confidence interval.
• +IC – interval de confiance.
• -Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h.
• -Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
• -N est le nombre de patients disposant d'un examen basal (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-basal (pour le LOCF).
• -La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la ligne de base du score ADAS-cog.
• +Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe patch de la rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe patch de la rivastigmine 9,5 mg/24 h.
• +Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe patch de la rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe de la rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
• +N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
• +La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la valeur initiale du score ADAS-cog.
• -L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de rivastigmine est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0,5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l'état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2,6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu'on observe avec les formes orales (FI = 3,96 sous 6 mg/jour et 4,15 sous 12 mg/jour). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/jour (c.-à-d. 12 mg/jour).
• -Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• -Chez les patients avec Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état stationnaire (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état stationnaire seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids de corps très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures était sans problèmes et a atteint les 50%.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de la rivastigmine est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0,5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses [à l'état d'équilibre (steady state)], les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de la rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de la rivastigmine 9,5 mg/24 h. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de la rivastigmine 4,6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2,6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (FI = 3,96 sous 6 mg/jour et 4,15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/(i.e. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de la rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de la rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• +Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La libération de la rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• -L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP226–90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20‒30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• -L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients avec Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226–90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de la rivastigmine seront inférieures d'environ 20‒30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• +L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 sous patch transdermique de la rivastigmine était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3,4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3,4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1,4–1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0,2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2,7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3,4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3,4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1,4–1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). À partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0,2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2,7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• -Personnes âgées
• -L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par patch transdermique de rivastigmine.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Aucune étude n'a été faite avec la rivastigmine patch transdermique chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état stationnaire (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Aucune étude n'a été faite avec le patch transdermique de rivastigmine chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n=10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n=10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été faite avec le patch transdermique de la rivastigmine chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n=10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n=10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été faite avec le patch transdermique de la rivastigmine chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par Rivastigmin-Mepha Patch.
• +
• -Toxicité chronique
• -Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
• -Mutagénicité
• -Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• +Toxicité à long terme
• +Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
• +Génotoxicité
• +Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.
• -Tératogénicité
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu'à 2,3 mg base/kg/jour n'ont trouvé aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n'a pas non plus observé d'effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu'à 1,1 mg base/kg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux portants.
• +Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2,3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1,1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• -Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Dans une étude sur des lapins, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude sur le lapin, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Remarques concernant le stockage
• -Le patch transdermique Rivastigmin-Mepha Patch doit être conservé à température ambiante (15−25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha Patch doit être conservé à température ambiante (15−25°C).
• +Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +
• -Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
• -Rivastigmin-Mepha patch transdermique 4,6 mg/24 h: 30 sachets. [B]
• -Rivastigmin-Mepha patch transdermique 9,5 mg/24 h: 30, 60 sachets. [B]
• -Rivastigmin-Mepha patch transdermique 13,3 mg/24 h: 30, 60 sachets. [B]
• +Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h transdermique patch: 30 sachets. [B]
• +Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h transdermique patch: 30, 60 sachets. [B]
• +Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h transdermique patch: 30, 60 sachets. [B]
• -Août 2017.
• -Numéro de version interne: 2.1
• +Octobre 2020.
• +Numéro de version interne: 3.1