• -Corresp. 145 mg sodium/flacon.
• +Teneur en sodium par flacon: 145 mg.
• -Zavicefta est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +Zavicefta est indiqué dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +Adultes, nourrissons (à partir de 3 mois), enfants et adolescents:
• +Adultes:
• +
• -La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients à partir de 18 ans est de 1 flacon (chaque flacon contenant 2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administré par perfusion intraveineuse (i.v.) de 120 minutes à une vitesse constante dans un volume de perfusion de 100 ml. Le traitement est répété toutes les 8 heures. Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min), les recommandations posologiques du Tableau 2 s'appliquent.
• -Tableau 1: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse
• +Adultes
• +La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients adultes est de 1 flacon (chaque flacon contenant 2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administré par perfusion intraveineuse (i.v.) de 2 h. Le traitement est répété toutes les 8 h. Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min), les recommandations posologiques du Tableau 2A s'appliquent.
• +Tableau 1A: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse chez les adultes présentant une ClCr >50 ml/min
• -IIA compliquées1, 2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-14 jours
• -IVU compliquées, y compris pyélonéphrite2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-10 jours3, 4
• -Pneumonies nosocomiales, y compris PAVM2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 7-14 jours
• +IIA compliquées1, 2 2 g/0.5 g Toutes les 8 h 2 h 5-14 jours
• +IVU compliquées, y compris pyélonéphrite2 2 g/0.5 g Toutes les 8 h 2 h 5-10 jours3, 4
• +Pneumonies nosocomiales, y compris PAVM2 2 g/0.5 g Toutes les 8 h 2 h 7-14 jours
• -La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la sévérité de l'infection, de l'agent pathogène et du bilan clinique et bactériologique du patient.
• +Patients pédiatriques (de 3 mois à <18 ans)
• +La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients pédiatriques (de 3 mois à <18 ans) atteints d'IIAc et d'IVUc dépend de l'âge et du poids du patient. Zavicefta est administré toutes les 8 h par perfusion intraveineuse (i.v.) de 2 heures, voir Tableau 1B.
• +Tableau 1B: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse chez les patients pédiatriques présentant une ClCr >50 ml/min/1.73 m2 +
• +Type d'infection Groupe d'âge Dose de ceftazidime/d'avibactam Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
• +IIA compliquées1, 2 ou IVUc compliquées, y compris pyélonéphrite2, 3
• +De 3 à <6 mois 40 mg/kg/10 mg/kg Toutes les 8 h 2 h 5-14 jours 5-14 jours
• +De 6 mois à <18 ans 50 mg/kg/12.5 mg/kg jusqu'à un maximum de: 2 g/0.5 g Toutes les 8 h 2 h 5-14 jours 5-14 jours
• +
• +1 À utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.
• +2 À utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +3 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et le traitement ultérieur par voie orale.
• ++ Calculé selon la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques (ml/min/1.73 m2).
• -Le Tableau 2 indique les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée <50 ml/min. Les indications posologiques de Zavicefta pour les patients dialysés s'appliquent en cas d'hémodialyse intermittente.
• -Tableau 2: Dose recommandée en administration intraveineuse chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min1
• +Les Tableaux 2A/B indiquent les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min. Les indications posologiques de Zavicefta pour les patients dialysés s'appliquent en cas d'hémodialyse intermittente.
• +Tableau 2A: Posologie recommandée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min1
• -31-50 1 g / 250 mg Toutes les 8 heures 2 heures
• -16-30 750 mg / 187.5 mg Toutes les 12 heures 2 heures
• -6-153 750 mg / 187.5 mg Toutes les 24 heures 2 heures
• -<63 (insuffisance rénale terminale, y compris hémodialyse non continue) 750 mg / 187.5 mg Toutes les 48 heures 2 heures
• +31-50 1 g/250 mg Toutes les 8 h 2 h
• +16-30 750 mg/187.5 mg Toutes les 12 h 2 h
• +6-153 750 mg/187.5 mg Toutes les 24 h 2 h
• +<63 (insuffisance rénale terminale, y compris hémodialyse non continue) 750 mg/187.5 mg Toutes les 48 h 2 h
• +Tableau 2B: Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min1
• +ClCr estimée (ml/min)2 Dose de ceftazidime/d'avibactam Fréquence Durée de la perfusion
• +31-50 25 mg/kg/6.25 mg/kg jusqu'à un maximum de: 1 g/250 mg Toutes les 8 h 2 h
• +16-30 18.75 mg/kg/4.75 mg/kg jusqu'à un maximum de: 750 mg/187.5 mg Toutes les 12 h 2 h
• +6-153 Toutes les 24 h 2 h
• +<63 (insuffisance rénale terminale, y compris hémodialyse non continue) Toutes les 48 h 2 h
• +
• +1 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.
• +2 Clairance de la créatinine (ClCr) estimée en utilisant la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques (ml/min/1.73 m2).
• +3 La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir «Surdosage» et «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit donc être administré après la fin de l'hémodialyse.
• +Les données concernant les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints d'IIAc et d'IVUc et présentant une ClCr ≤50 ml/min/1.73 m2 ne permettent pas de recommander un schéma posologique.
• -La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans présentant des PN/PAVM ne sont pas établies.
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois ne sont pas établies.
• -Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusion de 100 ml (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 2 h dans un volume de perfusion approprié (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Le volume de perfusion peut être adapté chez les patients pédiatriques (voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• -De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris Zavicefta (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Zavicefta et d'envisager une thérapie alternative.
• +De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques β-lactames, y compris Zavicefta (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Zavicefta et d'envisager une thérapie alternative.
• +Population pédiatrique
• +Il existe un risque de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 12 mois. La prudence est de rigueur lors du calcul du volume d'administration de la dose (voir «Surdosage» et «Remarques concernant la manipulation»).
• +
• -Diarrhée associée à Clostridium difficile
• -Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être envisagé (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
• +Diarrhée à Clostridioides difficile
• +Une diarrhée à Clostridioides difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être envisagé (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
• +L'expérience par rapport à l'utilisation de ceftazidime plus avibactam est limitée dans les groupes de patients pédiatriques âgés de 3 à <6 mois. Les schémas posologiques recommandés sont établis sur la base de simulations réalisées à l'aide des modèles pharmacocinétiques finaux de la population. Les simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés entraînaient des expositions comparables à celles d'autres groupes d'âge dont la réalisation de l'objectif pharmacocinétique/pharmacodynamique était de >90%. Selon les données des études cliniques pédiatriques finalisées en appliquant les schémas posologiques recommandés, aucune exposition excessive ou insuffisante n'a été démontrée chez les sujets âgés de 3 à <6 mois.
• +En outre, seules des données très limitées sont disponibles concernant les patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min/1.73 m2); aucune donnée relative à l'insuffisance rénale sévère n'a été récoltée dans les études cliniques pédiatriques finalisées. Des simulations pour les patients atteints d'insuffisance rénale ont été réalisées à l'aide de modèles pharmacocinétiques pour la ceftazidime et l'avibactam.
• +Aucune étude n'a été menée au sujet des patients présentant une pneumonie nosocomiale (PN/PAVM) (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Occasionnels: colite à Clostridium difficile, colite pseudo-membraneuse.
• +Occasionnels: colite à Clostridioides difficile, colite pseudo-membraneuse.
• +Population pédiatrique
• +L'évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques est basée sur les données de sécurité de deux études au cours desquelles 61 patients présentant une IIAc (âgés de 3 mois à moins de 18 ans) et 67 patients présentant une IVUc (âgés de 3 mois à moins de 18 ans) ont reçu Zavicefta. Le profil de sécurité chez ces 128 patients au total était similaire à celui qui avait été observé chez les adultes atteints d'IIAc et d'IVUc.
• +
• -Le surdosage doit être traité conformément aux consignes standard locales en vigueur. La ceftazidime et l'avibactam peuvent tous les deux être partiellement excrétés par hémodialyse.
• +Le surdosage doit être traité conformément aux consignes standard locales en vigueur. La ceftazidime et l'avibactam peuvent tous les deux être partiellement excrétés par hémodialyse (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
• +1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse pendant 2 h toutes les 8 h en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse pendant 30 min. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
• - Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• +Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• - Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=413) Méropénème (n=410)
• +Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=413) Méropénème (n=410)
• -Enterobacteriaceae 81.4 272 334 86.4 305 353
• +Enterobacterales 81.4 272 334 86.4 305 353
• - Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• +Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• - Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=143) Méropénème (n=152)
• +Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=143) Méropénème (n=152)
• -Enterobacteriaceae 80.9 93 115 92.7 115 124
• +Enterobacterales 80.9 93 115 92.7 115 124
• -1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 minutes toutes les 8 heures. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
• +1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 min toutes les 8 h. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
• - Ceftazidime/avibactam (n=393) Doripénème (n=417)
• +Ceftazidime/avibactam (n=393) Doripénème (n=417)
• -Enterobacteriaceae 78.3 299 382 70.6 281 398
• +Enterobacterales 78.3 299 382 70.6 281 398
• -808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 minutes toutes les 8 heures. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
• +808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 min toutes les 8 h. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
• - Ceftazidime/avibactam Méropénème
• +Ceftazidime/avibactam Méropénème
• - Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• +Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• -Enterobacteriaceae 73.6 89 121 75.4 104 138
• +Enterobacterales 73.6 89 121 75.4 104 138
• - Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• +Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• -Enterobacteriaceae
• +Enterobacterales
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Dans deux études cliniques comparatives de phase II en simple aveugle, randomisées, l'une menée chez des patients présentant une IIAc et l'autre chez des patients présentant une IVUc, Zavicefta a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à <18 ans (posologie indiquée dans le Tableau 1B). En plus de l'administration de certazidime/d'avibactam, les patients de l'étude IIAc ont été traités par le métronidazole (administré selon les directives locales; posologie suggérée: 10 mg/kg toutes les 8 h, administrés par voie intraveineuse pendant 20-30 min). À cet effet, les patients ont d'abord été traités par voie i.v. pendant au moins 72 heures avant de passer éventuellement à un traitement oral - à la discrétion du médecin - pour obtenir, au total, un traitement antibactérien de 7 à 15 jours. Des examens TOC (Test Of Cure) ont été réalisés 8 à 15 jours après la dernière administration du médicament étudié (i.v. ou orale). L'objectif principal des deux études était de déterminer la sécurité et la tolérance de la ceftazidime/l'avibactam (+/- métronidazole). L'objectif secondaire était d'évaluer la pharmacocinétique et l'efficacité; l'efficacité était un critère d'évaluation descriptif dans les deux études.
• +Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)
• +Au total, 83 patients pédiatriques atteints d'IIAc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam en association avec du métronidazole (n=61; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par le méropénème (n=22), 20 mg/kg par voie i.v. toutes les 8 h; 64% d'entre eux étaient de sexe masculin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam plus métronidazole, l'âge moyen était de 11.0 ans (de 3 à 17 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant la ceftazidime/l'avibactam plus le métronidazole étaient les suivants: 12 à <18 ans (n=22), 6 à <12 ans (n=33) et 3 à <6 ans (n=6). Aucun patient de moins de 2 ans n'a reçu de ceftazidime/d'avibactam plus du métronidazole.
• +La plupart des patients (87%) présentaient une perforation du caecum ou un abcès périappendiculaire (52/61, 85.2% sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole; 20/22, 90.9% sous méropénème). La population microbiologique en intention de traiter (micro-ITT) comprenait 69 patients (50 sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole, 19 sous méropénème) qui présentaient au moins un pathogène intra-abdominal au départ. Les pathogènes de base prédominants isolés étaient E. coli (55/69, 79.7%) et P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Les taux de guérison clinique à l'examen TOC sont présentés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Taux de guérison cliniques à l'examen TOC
• + Pourcentage de patients
• +Population étudiée Ceftazidime/avibactam + métronidazolela n/N (%) Méropénèmeb n/N (%)
• +ITT 56/61 (91.8) 21/22 (95.5)
• +Micro-ITT 45/50 (90.0) 18/19 (94.7)
• +
• +Une réponse clinique positive (nombre indiqué par n) a été définie comme une guérison clinique, une guérison clinique durable ou une amélioration clinique à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu.
• +ITT = Intent-To-Treat; le groupe d'étude ITT comprenait tous les patients randomisés pour le traitement.
• +a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le tableau 1B + métronidazole 10 mg/kg i.v. toutes les 8 h.
• +b 20 mg/kg i.v. toutes les 8 h.
• +Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)
• +Au total, 95 patients pédiatriques atteints d'une IVUc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam (n=67; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par la céfépime (n=28), conformément aux directives de prescription locales (dose maximale de 2 g); 81% étaient de sexe féminin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam, l'âge médian était de 4.2 ans (de 3.5 mois à 18 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant de la ceftazidime/l'avibactam étaient répartis de la manière suivante: 12 à <18 ans (n=13), 6 à <12 ans (n=17), 2 à <6 ans (n=11), 1 à <2 ans (n=12) et 3 mois à <1 an (n=14).
• +La plupart des patients (83.2%) présentaient une pyélonéphrite aiguë (55/67, 82.1% sous ceftazidime/avibactam; 24/28, 85.7% sous céfépime). La population micro-ITT comprenait 77 patients (54 sous ceftazidime/avibactam, 23 sous céfépime) dont la culture d'urine avant traitement contenait au moins un agent pathogène à Gram-négatif typique, connu pour provoquer une IVUc, mais aucune bactérie à Gram-positif. L'agent pathogène prédominant au départ était E. coli (71/77, 92.2%). Les taux de guérison clinique, microbiologique et combiné clinique/microbiologique à l'examen TOC dans la population micro-ITT sont présentés dans le tableau 14.
• +Tableau 14: Taux de guérison cliniques et microbiologiques, étude pédiatrique IVUc, population micro-ITT
• +Critère de l'étude Ceftazidime/avibactama n/N (%) Céfépimeb n/N (%)
• +Taux de guérison combinés cliniques/microbiologiques 39/54 (72.2) 14/23 (60.9)
• +Taux de guérison cliniques 48/54 (88.9) 19/23 (82.6)
• +Taux de guérison microbiologiques 43/54 (79.6) 14/23 (60.9)
• +
• +a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le Tableau 1B.
• +b Dosage établi selon les directives de prescription locales, avec une dose maximale de 2 g.
• +Le taux de guérison clinique a été défini comme la disparition de tous les symptômes d'IVUc aiguë ou de leur amélioration à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu. Le taux de guérison microbienne a été défini comme l'éradication de l'agent pathogène de référence.
• -Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 13.
• -Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin
• +Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 15.
• +Tableau 15: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin
• -CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T1/2 = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g b AUC0-inf (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0-tau (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples. c n = 15 d n = 13
• +CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T1/2 = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g b AUC0-inf (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0tau (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples. c n = 15 d n = 13
• -Non applicable, administration intraveineuse.
• +Administration intraveineuse.
• -La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
• +La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 h toutes les 8 h. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
• -La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 heures après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
• +La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 h. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 h. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 h pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• -La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.
• +La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 h pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.
• -La sécurité et l'efficacité de Zavicefta chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans présentant des infections suspectées ou confirmées, la pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam a été déterminée après l'administration d'une dose unique de 50 mg/kg de ceftazidime et 12.5 mg/kg d'avibactam (chez les patients pesant <40 kg) ou de Zavicefta 2.0/0.5 g (chez les patients pesant ≥40 kg). De ce fait, les concentrations plasmatiques de ceftazidime et d'avibactam étaient similaires dans les 4 cohortes d'âge incluses dans l'étude (3 mois à <2 ans, 2 à <6 ans, 6 à <12 ans et 12 à <18 ans). Les valeurs de l'AUC0-t et de la Cmax dans les deux cohortes les plus âgées (patients pédiatriques âgés de 6 à <18 ans) pour lesquelles des mesures pharmacocinétiques plus fréquentes ont été effectuées, étaient similaires à celles des sujets adultes sains ayant une fonction rénale normale et recevant Zavicefta 2.0 g/0.5 g. Chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc et d'IVUc, des analyses pharmacocinétiques de population et des simulations d'atteinte des objectifs ont montré que les schémas posologiques recommandés pour les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans avec une ClCr supérieure ou égale à 50 ml/min/1.73 m2, ainsi que pour les patients âgés de 3 mois à <2 ans sans limitation de la fonction rénale, entraînaient des expositions systémiques similaires à celles des adultes ayant reçu Zavicefta 2 g/0.5 g. En supposant des effets proportionnels de l'altération de la fonction rénale chez les patients adultes et pédiatriques, la modélisation pharmacocinétique de population prévoit que les ajustements posologiques recommandés chez les patients âgés de 2 ans et plus ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m2 entraîneront une exposition systémique similaire à celle des adultes. Les données existantes sont insuffisantes pour formuler des recommandations d'ajustement posologique pour les patients âgés de moins de 2 ans ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m2.
• -La solution reconstituée et diluée doit être utilisée dans les 12 heures. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant un maximum de 24 heures à 2-8 °C. Une fois la solution diluée sortie du réfrigérateur, elle doit être conservée à température ambiante et utilisée dans les 12 heures.
• -Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. De manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La solution reconstituée et diluée doit être utilisée dans les 12 h. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant un maximum de 24 h à 2-8 °C. Une fois la solution diluée sortie du réfrigérateur, elle doit être conservée à température ambiante et utilisée dans les 12 h.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. De manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.
• -1.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
• -2.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.
• -3.Ne pas insérer d'aiguille d'évacuation des gaz jusqu'à complète dissolution du produit. Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon pour évacuer la pression interne.
• -4.Transférer immédiatement l'intégralité (environ 12.0 ml) de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion. Des doses réduites peuvent être obtenues par le transfert d'un volume approprié de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion, sur la base d'une teneur en ceftazidime et en avibactam de respectivement 167.3 mg/ml et 41.8 mg/ml. Une dose de 1'000 mg / 250 mg ou de 750 mg / 187.5 mg est obtenue avec des aliquotes respectivement de 6.0 ml et 4.5 ml.
• -Remarque: afin de préserver le caractère stérile du produit, il est important que l'aiguille d'évacuation des gaz ne soit pas insérée dans le bouchon du flacon avant dissolution du produit.
• -La poudre de ceftazidime/avibactam doit être reconstituée avec 10 ml d'eau pour préparations injectables stérile. Après reconstitution, le flacon doit être agité pour dissoudre la poudre. Une poche pour perfusion peut contenir l'un des diluants suivants:
• -·solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%),
• -·solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%),
• -·solution injectable de chlorure de sodium à 4.5 mg/ml et de glucose à 25 mg/ml (chlorure de sodium à 0.45% et glucose à 2.5%) ou
• -·solution de Ringer lactate.
• -Une poche pour perfusion de 100 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, selon les volumes nécessaires pour le patient. L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.
• +Le temps total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 min.
• +Zavicefta est une préparation combinée. Chaque flacon contient 2 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam dans un rapport de mélange fixe de 4:1. Les recommandations posologiques sont basées sur le composant ceftazidime uniquement.
• +Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution. Les doses peuvent être préparées dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille appropriée.
• +Préparation de doses dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion destinées aux adultes et aux patients pédiatriques
• +La procédure suivante décrit les étapes de préparation d'une solution pour perfusion dont la concentration finale est de 8 mg/ml à 40 mg/ml de ceftazidime.
• +Pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois, les étapes détaillées de la préparation d'une concentration de 20 mg/ml (suffisante dans la plupart des situations) sont aussi décrites.
• +1.Reconstitution de la solution (167.3 mg/ml de ceftazidime)
• +a.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
• +b.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.
• +c.Introduire une aiguille de compensation de pression à travers le bouchon du flacon après la dissolution du médicament pour permettre à la pression interne de s'échapper (cela est important pour maintenir la stérilité du médicament).
• +2.Préparation de la solution pour perfusion prête à l'emploi (la concentration finale doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime)
• +a.Poche de perfusionContinuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée dans une poche de perfusion contenant l'un des agents de dilution suivants:9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection,50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection,4.5 mg/ml de chlorure de sodium et 25 mg/ml de solution de dextrose pour injection (0.45% de chlorure de sodium et 2.5% de dextrose) ousolution de lactate de Ringer.
• +b.Seringue de perfusionContinuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée avec un volume suffisant d'agent de dilution (9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection ou 50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection) dans une seringue de perfusion.Pour les recommandations de préparation de Zavicefta avant utilisation, voir Tableau 16.
• +Tableau 16: Préparation des doses pour les adultes et les patients pédiatriques dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion
• +Dose de Zavicefta (Ceftazidim)1 Volume de solution reconstituée à prélever Volume final après dilution dans la poche de perfusion Volume final dans la seringue de perfusion
• +2 g Totalité du contenu (env. 12 ml) de 50 ml à 250 ml 50 ml
• +1 g 6 ml de 25 ml à 125 ml de 25 ml à 50 ml
• +0.75 g 4.5 ml de 19 ml à 93 ml de 19 ml à 50 ml
• +Toute autre dose Calcul du volume (en ml) en fonction de la dose requise: Dose (mg de ceftazidime) ÷ 167.3 mg/ml ceftazidime Le volume (ml) varie en fonction de la taille de la poche de perfusion disponible et de la concentration finale souhaitée (doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime). Le volume (ml) varie en fonction de la taille de la seringue de perfusion disponible et de la concentration finale souhaitée (doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime).
• +
• +1 Calculs basés exclusivement sur le composant ceftazidime.
• +Préparation de Zavicefta dans une seringue de perfusion destinée à une utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois
• +La procédure suivante décrit les étapes de préparation d'une solution pour perfusion dont la concentration finale est de 20 mg/ml de ceftazidime (suffisante dans la plupart des situations). D'autres concentrations peuvent être préparées, mais la concentration finale doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime.
• +1.Reconstitution de la solution (167.3 mg/ml de ceftazidime)
• +a.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
• +b.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.
• +c.Introduire une aiguille de compensation de pression à travers le bouchon du flacon après la dissolution du médicament pour permettre à la pression interne de s'échapper (cela est important pour maintenir la stérilité du médicament).
• +2.Préparation de la solution pour perfusion prête à l'emploi (à une concentration finale de 20 mg/ml de ceftazidime)
• +a.Continuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée avec un volume suffisant d'agent de dilution (9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection ou 50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection) dans une seringue de perfusion.
• +b.Tout calcul peut être vérifié en consultant le Tableau 17. Les valeurs sont fournies à titre indicatif, car il peut être nécessaire de les arrondir à la graduation la plus proche d'une seringue de taille appropriée. Il convient de noter que le tableau ne contient PAS tous les calculs de doses possibles, mais qu'il peut être utilisé pour estimer le volume approximatif et ainsi confirmer les calculs effectués.
• +Tableau 17: Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/ml de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 12 mois qui présentent une ClCr >50 ml/min/1.73 m2
• +Âge et dose de Zavicefta (mg/kg)1 Poids (kg) Dose (mg de ceftazidime) Volume (ml) à prélever du flacon avec la solution reconstituée Volume d'agent de dilution à ajouter pour le mélange (ml)
• +de 6 à 12 mois 50 mg/kg de ceftazidime 5 250 1.5 11
• +6 300 1.8 13
• +7 350 2.1 15
• +8 400 2.4 18
• +9 450 2.7 20
• +10 500 3 22
• +11 550 3.3 24
• +12 600 3.6 27
• +de 3 à <6 mois 40 mg/kg de ceftazidime 4 160 1 7.4
• +5 200 1.2 8.8
• +6 240 1.4 10
• +7 280 1.7 13
• +8 320 1.9 14
• +9 360 2.2 16
• +10 400 2.4 18
• +
• +1 Calculs basés exclusivement sur le composant ceftazidime.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion 2.0 g / 0.5 g (flacons de 20 ml): 10. [A]
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion 2.0 g/0.5 g (flacons de 20 ml): 10. [A]
• -Juin 2020.
• -LLD V005
• +Juin 2021.
• +LLD V010