• -Zavicefta est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +Zavicefta est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• -·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont la pyélonéphrite.
• -·Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
• -Afin d'éviter le développement rapide de résistances à Zavicefta, Zavicefta ne doit être utilisé dans le traitement de telles infections que lorsque les antibiotiques recommandés pour leur traitement initial sont considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation d'antibiorésistances.
• -Il est donc conseillé de poser l'indication et de débuter le traitement avec Zavicefta à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste tel qu'un infectiologue.
• +·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite.
• +·Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
• +Afin d'éviter le développement rapide de résistances à Zavicefta, Zavicefta ne doit être utilisé dans le traitement de telles infections que lorsque les antibiotiques recommandés pour leur traitement initial sont considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation des antibiorésistances.
• +Il est donc conseillé de poser l'indication et de débuter le traitement par Zavicefta à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste tel qu'un infectiologue.
• -Type d'infection Dose de ceftazidime/avibactam Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
• +Type d'infection Dose de ceftazidime/d'avibactam Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
• -IVU compliquées, dont la pyélonéphrite2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-10 jours3, 4
• -Pneumonies nosocomiales, dont les PAVM2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 7-14 jours
• +IVU compliquées, y compris pyélonéphrite2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-10 jours3, 4
• +Pneumonies nosocomiales, y compris PAVM2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 7-14 jours
• -1 A utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.
• -2 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -3 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et par voie orale. Le moment de la transition du traitement avec Zavicefta en intraveineuse vers un traitement oral avec un autre antibiotique dépend de la situation clinique. Normalement, ce changement a lieu au bout de 5 jours environ (la durée minimale du traitement par ceftazidime/avibactam était de 5 jours dans les études cliniques).
• +1 À utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.
• +2 À utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +3 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et par voie orale. Le moment de la transition du traitement par Zavicefta en intraveineuse vers un traitement oral avec un autre antibiotique dépend de la situation clinique. Normalement, ce changement a lieu au bout de 5 jours environ (la durée minimale du traitement par ceftazidime/avibactam était de 5 jours dans les études cliniques).
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. La posologie doit être adaptée en présence d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Une surveillance clinique étroite de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -ClCr estimée (ml/min)2 Dose de ceftazidime/avibactam Fréquence Durée de la perfusion
• +ClCr estimée (ml/min)2 Dose de ceftazidime/d'avibactam Fréquence Durée de la perfusion
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Une surveillance clinique étroite de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. La posologie doit être adaptée en présence d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité soudaine et sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par exemple, pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).
• +Hypersensibilité soudaine et sévère (par ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par ex., pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).
• -Comme avec tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). En cas de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
• -Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/l'avibactam est administré(e) à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
• +Comme avec tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines, des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales ont été rapportées (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
• +Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/l'avibactam est administré(e) à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
• +Réactions médicamenteuses cutanées graves
• +De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris Zavicefta (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Zavicefta et d'envisager une thérapie alternative.
• +
• -Des séquelles neurologiques, incluant des tremblements, des myoclonies, un état de mal épileptique non convulsif, des convulsions, une encéphalopathie et un coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le traitement concomitant avec de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.
• +Des séquelles neurologiques, y compris tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.
• -Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être pris en compte (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
• +Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être envisagé (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
• -Dans deux études menées chez des patients ayant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42%) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87% des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4.0% avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2.1% (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole, et chez 1.4% (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.
• -Dans le sous-groupe de patients ayant à l'inclusion une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus chez 16.7% (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6.8% (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients ayant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.
• +Dans deux études menées chez des patients présentant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42%) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87% des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4.0% avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2.1% (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole, et chez 1.4% (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.
• +Dans le sous-groupe de patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus au début de l'étude chez 16.7% (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6.8% (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.
• -Dans deux études menées chez des patients ayant une IVUc, 381/1091 (34.9%) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite, alors que 710 (65.1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients ayant une IVUc (7.4%) avait une bactériémie à l'inclusion.
• -Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
• -Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34.7%) avaient une PAVM et 40/808 (5.0%) avaient une bactériémie à l'inclusion.
• +Dans deux études menées chez des patients présentant une IVUc, 381/1'091 (34.9%) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite, alors que 710 (65.1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients souffrant d'une IVUc (7.4%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.
• +Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
• +Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34.7%) étaient atteints d'une PAVM et 40/808 (5.0%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.
• -L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, dont les β-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, y compris les β-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• -L'utilisation prolongée peut favoriser la prolifération d'organismes non sensibles (par exemple entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques appropriées.
• -Interactions avec les analyses biologiques
• +L'utilisation prolongée peut favoriser la croissance excessive d'organismes non sensibles (par ex. entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques appropriées.
• +Interférences avec les analyses biologiques
• -L'utilisation de céphalosporines peut entraîner une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs), ce qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir «Effets indésirables»). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.
• +L'utilisation de céphalosporines peut entraîner une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs), ce qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir «Effets indésirables»). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être étudiée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.
• -Le traitement concomitant avec de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d'autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d'antagonisme in vivo, l'administration concomitante de ceftazidime/avibactam et de chloramphénicol doit être évitée.
• +Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d'autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d'antagonisme in vivo, l'administration concomitante de ceftazidime/d'avibactam et de chloramphénicol doit être évitée.
• -L'administration de Zavicefta sur 2 h à des sujets masculins sains (n=28) toutes les 8 h et pendant 3 jours, après une perfusion de métronidazole d'une heure, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC de l'avibactam et de la ceftazidime, par rapport à l'administration de Zavicefta seul. L'administration de 0.5 g de métronidazole dans une perfusion d'une heure à des sujets masculins sains, avant une perfusion de Zavicefta sur 2 heures toutes les 8 h et pendant 3 jours, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC du métronidazole par rapport à l'administration de 0.5 g de métronidazole seul.
• +L'administration de Zavicefta sur 2 h à des sujets masculins sains (n=28) toutes les 8 h et pendant 3 jours, après une perfusion de métronidazole d'une heure, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC de l'avibactam et de la ceftazidime, par rapport à l'administration de Zavicefta seul. L'administration de 0.5 g de métronidazole dans une perfusion d'une heure à des sujets masculins sains, avant une perfusion de Zavicefta sur 2 h toutes les 8 h et pendant 3 jours, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC du métronidazole par rapport à l'administration de 0.5 g de métronidazole seul.
• -Aux concentrations cliniquement pertinentes, l'avibactam n'inhibe pas in vitro les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains. L'avibactam n'a montré aucun potentiel d'induction in vitro des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. A de très fortes concentrations excédant largement l'exposition clinique, l'avibactam possède un faible potentiel d'induction du CYP2E1. La ceftazidime a été évaluée séparément dans des hépatocytes humains et n'a pas montré de potentiel d'induction de l'activité ou de l'expression de l'ARNm des CYP1A1/2, CYP2B6 et CYP3A4/5.
• +Aux concentrations cliniquement pertinentes, l'avibactam n'inhibe pas in vitro les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains. L'avibactam n'a montré aucun potentiel d'induction in vitro des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. À de très fortes concentrations excédant largement l'exposition clinique, l'avibactam possède un faible potentiel d'induction du CYP2E1. La ceftazidime a été évaluée séparément dans des hépatocytes humains et n'a pas montré de potentiel d'induction de l'activité ou de l'expression de l'ARNm des CYP1A1/2, CYP2B6 et CYP3A4/5.
• -Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de la ceftazidime/l'avibactam chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Dans les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»).
• +Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de la ceftazidime/l'avibactam chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Dans les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»).
• -La ceftazidime passe dans le lait maternel en faibles quantités. On ne sait pas si l'avibactam est excrété dans le lait maternel.
• -Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre / de s'abstenir du traitement avec la ceftazidime/l'avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +La ceftazidime passe dans le lait maternel en faibles quantités. On ignore si l'avibactam est excrété dans le lait maternel humain.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le / de s'abstenir du traitement par ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été menée. Des effets indésirables peuvent survenir (par exemple étourdissements) et influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après administration de Zavicefta (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par ex. étourdissements) peuvent survenir après administration de Zavicefta (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta (n=2'024). Les effets indésirables sont indiqués par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence qui prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques potentiellement et cliniquement significatives, sont définies conformément aux conventions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; inconnus: la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta (n=2'024). Les effets indésirables sont indiqués par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence qui prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques susceptibles d'être cliniquement significatives, sont définies conformément aux conventions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; inconnus: la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.
• -Fréquents: Candidose (dont candidose vulvovaginale et candidose orale).
• -Occasionnels: Colite à Clostridium difficile, colite pseudo-membraneuse.
• +Fréquents: candidose (y compris candidose vulvovaginale et candidose orale).
• +Occasionnels: colite à Clostridium difficile, colite pseudo-membraneuse.
• -Très fréquents: Test direct de Coombs positif (14.0%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Eosinophilie, thrombocytose, thrombopénie.
• -Occasionnels: Neutropénie, leucopénie, lymphocytose.
• -Inconnus: Agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Très fréquents: test direct de Coombs positif (14.0%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: éosinophilie, thrombocytose, thrombopénie.
• +Occasionnels: neutropénie, leucopénie, lymphocytose.
• +Inconnus: agranulocytose, anémie hémolytique.
• -Inconnus: Réaction anaphylactique.
• +Inconnus: réaction anaphylactique.
• -Fréquents: Céphalées, étourdissement.
• -Occasionnels: Paresthésie.
• +Fréquents: céphalées, étourdissement.
• +Occasionnels: paresthésie.
• -Fréquents: Diarrhée, douleur abdominale, nausées, vomissement.
• -Occasionnels: Dysgueusie.
• +Fréquents: diarrhée, douleur abdominale, nausée, vomissement.
• +Occasionnels: dysgueusie.
• -Fréquents: Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
• -Inconnus: Ictère.
• +Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
• +Inconnus: ictère.
• -Fréquents: Eruption maculo-papuleuse, urticaire, prurit.
• -Inconnus: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, angiœdème, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Fréquents: rash maculo-papuleux, urticaire, prurit.
• +Inconnus: angioœdème, réactions médicamenteuses cutanées graves (SCAR), telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) et érythème polymorphe (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: Créatinine sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë.
• -Très rares: Néphrite tubulo-interstitielle.
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë.
• +Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
• -Fréquents: Thrombose au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, pyrexie.
• +Fréquents: thrombose au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, pyrexie.
• -Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques incluant encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.
• +Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques, y compris encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.
• -Code ATC: J01DD52
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +J01DD52
• +Mécanisme d'action
• -L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des blaAmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.
• +L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (y compris les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48 de classe D, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne cliniquement pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des blaAmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.
• -Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par exemple VIM-2).
• +Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et à d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par ex. VIM-2).
• -La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam devrait être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.
• +La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam doit être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.
• -Pneumonies nosocomiales dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique
• +Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique
• -Efficacité et sécurité cliniques
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• -1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrée par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (p.ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
• +1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
• -Complexe Citrobacter freundii 77.8 14 18 75 9 12
• -Enterobacter aerogenes 80 4 5 100 5 5
• +Complexe Citrobacter freundii 77.8 14 18 75.0 9 12
• +Enterobacter aerogenes 80.0 4 5 100 5 5
• -Escherichia coli 80.4 218 271 87 248 285
• -Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80 12 15
• +Escherichia coli 80.4 218 271 87.0 248 285
• +Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80.0 12 15
• -432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la république de Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).
• +432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).
• - Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• + Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• -1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 minutes toutes les 8 heures. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients avec un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
• +1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 minutes toutes les 8 heures. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
• -Tableau 8: Taux de réponse microbiologique du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)
• +Tableau 8: Taux de réponse microbiologique positive du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)
• -Klebsiella pneumoniae 75 33 44 62.5 35 56
• +Klebsiella pneumoniae 75.0 33 44 62.5 35 56
• -808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 minutes toutes les 8 heures. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (p.ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
• +808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 minutes toutes les 8 heures. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
• -Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 50 4 8
• +Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 50.0 4 8
• -Escherichia coli 64.7 11 17 75 15 20
• +Escherichia coli 64.7 11 17 75.0 15 20
• -Haemophilus influenzae 81.3 13 16 80 20 25
• +Haemophilus influenzae 81.3 13 16 80.0 20 25
• -Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta sur 2 h toutes les 8 heures à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 13.
• +Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 13.
• -T½ (h) 3.27 (33)c 2.76 (7) 2.22 (31)d 2.71 (25)
• +T1/2 (h) 3.27 (33)c 2.76 (7) 2.22 (31)d 2.71 (25)
• -CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T½ = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g b AUC0-inf (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0-tau (aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples. c n = 15 d n = 13
• +CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T1/2 = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g b AUC0-inf (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0-tau (Area under concentration-time curve/aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples. c n = 15 d n = 13
• +Absorption
• +Non applicable, administration intraveineuse.
• +
• -La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains après l'administration de doses répétées de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
• -La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le LCR en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.
• +La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
• +La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.
• -Elimination
• -La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 heures après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont approximativement linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.
• -Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentent une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRT (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Etant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'une ou l'autre des substances actives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
• +Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'un ou l'autre des principes actifs ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.
• +Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Étant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, les patients âgés ont présenté une demi-vie d'élimination terminale de l'avibactam plus lente, qui pourrait être attribuée à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.
• +Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, la demi-vie de l'avibactam était plus lente chez les patients âgés, ce qui pourrait être attribué à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.
• -Sexe et groupe ethnique
• +Polymorphismes génétiques
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée avec la ceftazidime.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la ceftazidime.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée avec l'avibactam.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'avibactam.
• -Un test du micronoyau pratiqué chez des souris et un test d'Ames visant à étudier les effets mutagènes de la ceftazidime se sont révélés négatifs. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée.
• -Dans le cadre des tests de génotoxicité effectués avec l'avibactam, aucune induction d'une mutation génique n'a été observée lors des tests in vitro de mutation inverse. Le test d'UDS mené in vitro sur des cellules hépatiques de rats, le test du micronoyau mené in vitro sur des cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau mené in vivo chez des rats n'ont pas non plus révélé d'indices de génotoxicité. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée.
• +Un test du micronoyau pratiqué chez des souris et un test d'Ames visant à étudier les effets mutagènes de la ceftazidime se sont révélés négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.
• +Dans le cadre des tests de génotoxicité effectués avec l'avibactam, aucune induction d'une mutation génique n'a été observée lors des tests in vitro de mutation inverse. Le test d'UDS mené in vitro sur des cellules hépatiques de rats, le test du micronoyau mené in vitro sur des cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau mené in vivo chez des rats n'ont pas non plus révélé d'indices de génotoxicité. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.
• -A une exposition correspondant à 3.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une légère augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation a été constatée, laquelle n'a eu aucune conséquence sur la taille de la portée. Après administration d'avibactam à des rates pendant la gestation et la lactation, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été constaté. A des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une dilatation du bassinet du rein et des uretères s'est produite chez moins de 10% des petits.
• +À une exposition correspondant à 3.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une légère augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation a été constatée, laquelle n'a eu aucune conséquence sur la taille de la portée. Après administration d'avibactam à des rates pendant la gestation et la lactation, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été constaté. À des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une dilatation du bassinet du rein et des uretères s'est produite chez moins de 10% des petits.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être immédiatement diluée avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particule.
• +La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être diluée immédiatement avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particules.
• -Une poche pour perfusion de 100 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, basée sur les volumes nécessaires pour le patient. L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.
• +Une poche pour perfusion de 100 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, selon les volumes nécessaires pour le patient. L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Juin 2019.
• -LLD V004
• +Juin 2020.
• +LLD V005