• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Corresp. 145 mg Natrium/Durchstechflasche.
• +Corresp. 145 mg sodium/flacon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zavicefta ist bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -·Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).
• -·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.
• -·Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
• -Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
• -Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zavicefta im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei Patienten ab 18 Jahren beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion in einem Infusionsvolumen von 100 ml mit konstanter Geschwindigkeit über 120 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 Stunden wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2 zu beachten.
• -Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta
• -Art der Infektion Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• -Komplizierte IAI1, 2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 5-14 Tage
• -Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 5-10 Tage3, 4
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 7-14 Tage
• -
• -1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).
• -4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.
• -Die Behandlungsdauer sollte anhand des Schweregrads der Infektion, des Erregers und des klinischen und bakteriologischen Befundes des Patienten festgelegt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Dosierung sollte angepasst werden, falls eine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Folgende Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• -Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• -Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer
• -31-50 1 g / 250 mg alle 8 Stunden 2 Stunden
• -16-30 750 mg / 187.5 mg alle 12 Stunden 2 Stunden
• -6-153 750 mg / 187.5 mg alle 24 Stunden 2 Stunden
• -<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) 750 mg / 187.5 mg alle 48 Stunden 2 Stunden
• -
• -1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• -3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• -Hämodialyse
• -Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt. Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte deshalb nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Eine engmaschige klinische Ãœberwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Die Dauer der intravenösen Infusion von Zavicefta beträgt bei einem Infusionsvolumen von 100 ml 120 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Rekonstitution und Verdünnung
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.
• -Plötzliche und schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Art von β-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle eines Auftretens von schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmassnahmen sind einzuleiten.
• -Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine oder jegliche andere β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Bei Patienten mit einer nicht-schwerwiegenden Ãœberempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese sollte Ceftazidim/Avibactam mit Vorsicht angewendet werden.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Ãœberwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.
• -Ãœber neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen.
• -Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe
• -Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridium difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
• -Einschränkungen der klinischen Daten
• -Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden für cIAI, cUTI und HAP (inkl. VAP) durchgeführt.
• -Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
• -In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Diagnose (ca. 42%) Appendizitis-Perforation bzw. perityphlitischer Abszess. Ca. 87% der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤10, und 4.0% hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2.1% (18/857) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol, und bei 1.4% (12/863) der Patienten, die Meropenem erhielten.
• -Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCL 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• -Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
• -In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34.9%) Patienten mit cUTI ohne Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65.1%) mit akuter Pyelonephritis (mMITT-Population) eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7.4%) zu Studienbeginn Bakteriämie.
• -Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
• -In einer einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808 (34,7%) der Patienten eine VAP und 40/808 (5,0%) eine Bakteriämie.
• -Wirkspektrum von Ceftazidim/Avibactam
• -Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -Nicht-empfindliche Erreger
• -Eine längere Anwendung kann ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folge haben (z.B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Behandlungsmassnahmen erforderlich machen kann.
• -Interferenz mit Labortests
• -Ceftazidim beeinträchtigt enzymbasierte Tests zum Nachweis einer Glykosurie nicht, kann jedoch Kupfer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Ebenso wenig beeinträchtigt Ceftazidim die Kreatininbestimmung mit alkalischem Pikrat.
• -Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie
• -Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -Natriumkontrollierte Diät
• -Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Chloramphenicol wirkt in vitro antagonistisch gegenüber Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt; aufgrund der Möglichkeit eines Antagonismus in vivo, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ceftazidim/Avibactam mit Chloramphenicol vermieden werden.
• -Avibactam ist in vitro ein Substrat von OAT-1 und OAT3-Transportern, was zur aktiven Aufnahme von Avibactam aus dem Blutkompartiment beitragen und daher seine Ausscheidung beeinflussen kann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert diese Aufnahme in vitro um 56-70% und kann daher bei gemeinsamer Gabe, die Elimination von Avibactam potentiell verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung von Avibactam und Probenecid nicht empfohlen.
• -Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.
• -Weitere in vitro Interaktionsergebnisse
• -In klinisch relevanten Konzentrationen inhibiert Avibactam die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen in vitro nicht. Avibactam zeigte kein Potenzial zur in vitro Induktion der Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C9 und 3A4 in humanen Hepatozyten. In sehr hohen Konzentrationen, welche eine klinische Exposition deutlich übersteigen, besitzt Avibactam ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP2E1. Ceftazidim wurde separat in humanen Hepatozyten evaluiert und zeigte kein Potenzial, die Aktivität bzw. mRNA Expression von CYP1A1/2, CYP2B6 und CYP3A4/5 zu induzieren.
• -In klinisch relevanten Konzentrationen konnte weder für Avibactam noch für Ceftazidim in vitro eine Inhibierung der folgenden hepatischen und renalen Transportmechanismen belegt werden: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 und OCT2. Avibactam ist kein Substrat von MDR1, BCRP, MRP4 oder OCT2.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Daten über die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. In tierexperimentellen Studien mit Avibactam fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Ceftazidim/Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
• -Stillzeit
• -Ceftazidim tritt in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind, gestillt zu werden, und des Nutzens einer Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam abgesehen wird.
• -Fruchtbarkeit
• -Die Auswirkungen von Ceftazidim/Avibactam auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien, die die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt. Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten (z.B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2'024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Ãœbelkeit und Diarrhö. Ãœbelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2'024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den Phase 2 und 3 Studien nicht beobachtet wurden, die jedoch als unerwünschte Wirkung von Ceftazidim alleine bekannt waren, wurden mit der gleichen Häufigkeitsangabe wie bei Ceftazidim angegeben (inklusive der Häufigkeit unbekannt).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Candidose (einschliesslich vulvovaginale und orale Candidose).
• -Gelegentlich: Clostridium difficile-assoziierte Kolitis, pseudomembranöse Kolitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Positiver direkter Coombs-Test (14.0%) (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Eosinophilie, Thrombozytose Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie, Lymphozytose.
• -Unbekannt: Agranulozytose, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unbekannt: anaphylaktische Reaktion.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Abdominalschmerz, Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Störung des Geschmacksempfindens.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert, erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert, erhöhter alkalischer Phosphatase-Wert im Blut, erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert, erhöhter Laktat-Dehydrogenase-Wert im Blut.
• -Unbekannt: Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: makulopapulöser Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Unbekannt: toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: erhöhter Kreatinin-Wert im Blut, erhöhter Harnstoffwert im Blut, akute Nierenschädigung.
• -Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Thrombose am Infusionsort, Phlebitis am Infusionsort, Pyrexie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung mit Ceftazidim/Avibactam kann infolge des Ceftazidim-Anteils neurologische Folgen haben, einschliesslich Enzephalopathie, Konvulsionen und Koma.
• -Die Behandlung einer Ãœberdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J01DD52
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ceftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Ceftazidim hat in vitro ein breites Wirkspektrum gegen viele wichtige gram-negative und –positive bakterielle Erreger.
• -Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
• -Resistenzmechanismen
• -Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Ceftazidim/Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie mutante oder erworbene β-Lactamase-Enzyme, die nicht empfindlich gegenüber Avibactam sind und Ceftazidim hydrolisieren können.
• -Kreuzresistenzen
• -In vitro wurde mithilfe molekular charakterisierter klinischer Isolate nachgewiesen, dass es zwischen Ceftazidim/Avibactam und Fluorchinolonen oder Aminoglykosiden zu keiner Kreuzresistenz kommt. Einige gegen Ceftazidim (und andere Cephalosporine) oder Carbapeneme resistente Isolate sprechen auf Ceftazidim/Avibactam an. Mit β-Lactam-Antibiotika (einschliesslich Carbapenemen) besteht eine Kreuzresistenz, wenn der Mechanismus in der Produktion von Metallo-β-Lactamasen besteht (etwa VIM-2).
• -Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen
• -In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.
• -Empfindlichkeitsprüfung
• -Die Prävalenz erworbener Resistenz gegenüber bestimmten Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Angaben zur lokalen Resistenzsituation sind hilfreich, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen.
• -Die Empfindlichkeit eines klinischen Isolats gegenüber Ceftazidim/Avibactam sollte durch Standardmethoden ermittelt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sollten gemäss den lokal gültigen Richtlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie ausgewertet werden.
• -Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
• -Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam
• -Erreger empfindlich resistent
• -Enterobakterien ≤8 mg/l >8 mg/l
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zavicefta est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +·Infections intra-abdominales compliquées (IIAc).
• +·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont la pyélonéphrite.
• +·Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
• +Afin d'éviter le développement rapide de résistances à Zavicefta, Zavicefta ne doit être utilisé dans le traitement de telles infections que lorsque les antibiotiques recommandés pour leur traitement initial sont considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation d'antibiorésistances.
• +Il est donc conseillé de poser l'indication et de débuter le traitement avec Zavicefta à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste tel qu'un infectiologue.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients à partir de 18 ans est de 1 flacon (chaque flacon contenant 2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administré par perfusion intraveineuse (i.v.) de 120 minutes à une vitesse constante dans un volume de perfusion de 100 ml. Le traitement est répété toutes les 8 heures. Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min), les recommandations posologiques du Tableau 2 s'appliquent.
• +Tableau 1: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse
• +Type d'infection Dose de ceftazidime/avibactam Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
• +IIA compliquées1, 2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-14 jours
• +IVU compliquées, dont la pyélonéphrite2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-10 jours3, 4
• +Pneumonies nosocomiales, dont les PAVM2 2 g / 0.5 g Toutes les 8 heures 2 heures 7-14 jours
• +
• +1 A utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.
• +2 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +3 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et par voie orale. Le moment de la transition du traitement avec Zavicefta en intraveineuse vers un traitement oral avec un autre antibiotique dépend de la situation clinique. Normalement, ce changement a lieu au bout de 5 jours environ (la durée minimale du traitement par ceftazidime/avibactam était de 5 jours dans les études cliniques).
• +4 En cas de bactériémie, la durée du traitement peut être étendue à 14 jours maximum.
• +La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la sévérité de l'infection, de l'agent pathogène et du bilan clinique et bactériologique du patient.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. La posologie doit être adaptée en présence d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Les ajustements posologiques suivants sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Le Tableau 2 indique les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée <50 ml/min. Les indications posologiques de Zavicefta pour les patients dialysés s'appliquent en cas d'hémodialyse intermittente.
• +Tableau 2: Dose recommandée en administration intraveineuse chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min1
• +ClCr estimée (ml/min)2 Dose de ceftazidime/avibactam Fréquence Durée de la perfusion
• +31-50 1 g / 250 mg Toutes les 8 heures 2 heures
• +16-30 750 mg / 187.5 mg Toutes les 12 heures 2 heures
• +6-153 750 mg / 187.5 mg Toutes les 24 heures 2 heures
• +<63 (insuffisance rénale terminale, y compris hémodialyse non continue) 750 mg / 187.5 mg Toutes les 48 heures 2 heures
• +
• +1 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.
• +2 Clairance de la créatinine estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
• +3 La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir «Surdosage» et «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit être administré après la fin de l'hémodialyse.
• +Hémodialyse
• +La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit donc être administré après la fin de l'hémodialyse.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Une surveillance clinique étroite de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusion de 100 ml (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Reconstitution et dilution
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.
• +Hypersensibilité soudaine et sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par exemple, pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Comme avec tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). En cas de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
• +Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/l'avibactam est administré(e) à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité et l'efficacité doivent faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d'après la créatininémie peut changer rapidement.
• +Des séquelles neurologiques, incluant des tremblements, des myoclonies, un état de mal épileptique non convulsif, des convulsions, une encéphalopathie et un coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement concomitant avec de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.
• +Diarrhée associée à Clostridium difficile
• +Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être pris en compte (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
• +Limites des données cliniques
• +Les études sur l'efficacité et la sécurité cliniques de Zavicefta ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).
• +Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)
• +Dans deux études menées chez des patients ayant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42%) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87% des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4.0% avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2.1% (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole, et chez 1.4% (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.
• +Dans le sous-groupe de patients ayant à l'inclusion une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus chez 16.7% (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6.8% (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients ayant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.
• +Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)
• +Dans deux études menées chez des patients ayant une IVUc, 381/1091 (34.9%) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite, alors que 710 (65.1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients ayant une IVUc (7.4%) avait une bactériémie à l'inclusion.
• +Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
• +Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34.7%) avaient une PAVM et 40/808 (5.0%) avaient une bactériémie à l'inclusion.
• +Spectre d'activité de la ceftazidime/l'avibactam
• +La ceftazidime n'exerce pas d'activité ou exerce une activité faible contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). D'autres antibiotiques devront être utilisés si l'implication de ces pathogènes dans l'infection est établie ou suspectée.
• +L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, dont les β-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +Afin de réduire le risque de développement de résistances, Zavicefta ne doit être prescrit qu'en cas d'infection par des bactéries sensibles confirmée par un examen de la sensibilité microbiologique ou fortement suspectée (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Organismes non sensibles
• +L'utilisation prolongée peut favoriser la prolifération d'organismes non sensibles (par exemple entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques appropriées.
• +Interactions avec les analyses biologiques
• +La ceftazidime n'interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie, mais peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) et conduire à des faux positifs. La ceftazidime n'interfère pas plus avec la méthode de dosage de la créatinine à l'acide picrique.
• +Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
• +L'utilisation de céphalosporines peut entraîner une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs), ce qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir «Effets indésirables»). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.
• +Régime contrôlé en sodium
• +Chaque flacon contient au total 6.29 mmol de sodium (environ 145 mg de sodium par flacon), ce qui équivaut à 7.25% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 21.75% de l'apport quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. Zavicefta est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Interactions
• +Le traitement concomitant avec de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d'autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d'antagonisme in vivo, l'administration concomitante de ceftazidime/avibactam et de chloramphénicol doit être évitée.
• +In vitro, l'avibactam est un substrat des transporteurs OAT1 et OAT3, ce qui peut contribuer à la captation active de l'avibactam dans le compartiment sanguin et, de ce fait, affecter son excrétion. Le probénécide (un puissant inhibiteur des transporteurs OAT) inhibe cette captation de 56 à 70% in vitro et, de ce fait, pourrait potentiellement modifier l'élimination de l'avibactam en cas d'administration concomitante. Aucune étude clinique d'interaction de l'avibactam et du probénécide n'ayant été conduite, l'administration concomitante d'avibactam et de probénécide est déconseillée.
• +L'administration de Zavicefta sur 2 h à des sujets masculins sains (n=28) toutes les 8 h et pendant 3 jours, après une perfusion de métronidazole d'une heure, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC de l'avibactam et de la ceftazidime, par rapport à l'administration de Zavicefta seul. L'administration de 0.5 g de métronidazole dans une perfusion d'une heure à des sujets masculins sains, avant une perfusion de Zavicefta sur 2 heures toutes les 8 h et pendant 3 jours, n'a eu aucune incidence sur la Cmax et l'AUC du métronidazole par rapport à l'administration de 0.5 g de métronidazole seul.
• +Autres résultats d'interactions in vitro
• +Aux concentrations cliniquement pertinentes, l'avibactam n'inhibe pas in vitro les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains. L'avibactam n'a montré aucun potentiel d'induction in vitro des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. A de très fortes concentrations excédant largement l'exposition clinique, l'avibactam possède un faible potentiel d'induction du CYP2E1. La ceftazidime a été évaluée séparément dans des hépatocytes humains et n'a pas montré de potentiel d'induction de l'activité ou de l'expression de l'ARNm des CYP1A1/2, CYP2B6 et CYP3A4/5.
• +Aux concentrations cliniquement pertinentes, aucune inhibition des mécanismes de transport hépatiques et rénaux suivants n'a été démontrée in vitro, que ce soit pour l'avibactam ou la ceftazidime: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 et OCT2. L'avibactam n'est pas un substrat des transporteurs suivants: MDR1, BCRP, MRP4 et OCT2.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de la ceftazidime/l'avibactam chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fÅ“tal, la mise bas ou le développement postnatal. Dans les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»).
• +La ceftazidime/l'avibactam doit être utilisé(e) pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.
• +Allaitement
• +La ceftazidime passe dans le lait maternel en faibles quantités. On ne sait pas si l'avibactam est excrété dans le lait maternel.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre / de s'abstenir du traitement avec la ceftazidime/l'avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Les effets de la ceftazidime/l'avibactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime et l'avibactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été menée. Des effets indésirables peuvent survenir (par exemple étourdissements) et influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après administration de Zavicefta (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Dans sept études cliniques de phase II et de phase III, 2'024 patients adultes ont été traités avec Zavicefta. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients traités par Zavicefta ont été un test direct de Coombs positif, des nausées et des diarrhées. Les nausées et les diarrhées ont été généralement d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta (n=2'024). Les effets indésirables sont indiqués par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence qui prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques potentiellement et cliniquement significatives, sont définies conformément aux conventions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; inconnus: la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.
• +Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études de phase II et de phase III, mais qui étaient des effets indésirables connus de la ceftazidime seule ont été indiqués avec les mêmes catégories de fréquence que pour la ceftazidime (y compris la fréquence «inconnus»).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Candidose (dont candidose vulvovaginale et candidose orale).
• +Occasionnels: Colite à Clostridium difficile, colite pseudo-membraneuse.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Test direct de Coombs positif (14.0%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: Eosinophilie, thrombocytose, thrombopénie.
• +Occasionnels: Neutropénie, leucopénie, lymphocytose.
• +Inconnus: Agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Inconnus: Réaction anaphylactique.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Céphalées, étourdissement.
• +Occasionnels: Paresthésie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Diarrhée, douleur abdominale, nausées, vomissement.
• +Occasionnels: Dysgueusie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
• +Inconnus: Ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Eruption maculo-papuleuse, urticaire, prurit.
• +Inconnus: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, angiÅ“dème, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Créatinine sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë.
• +Très rares: Néphrite tubulo-interstitielle.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Thrombose au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, pyrexie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques incluant encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.
• +Le surdosage doit être traité conformément aux consignes standard locales en vigueur. La ceftazidime et l'avibactam peuvent tous les deux être partiellement excrétés par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J01DD52
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. In vitro, la ceftazidime présente un large spectre d'action contre de nombreux pathogènes bactériens à Gram négatif et positif importants.
• +L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des blaAmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.
• +Mécanismes de résistance
• +Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter la ceftazidime/l'avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'un ou l'autre des principes actifs, un efflux actif de l'un ou l'autre des principes actifs et des enzymes β-lactamases mutées ou acquises qui ne sont pas sensibles à l'avibactam et sont capables d'hydrolyser la ceftazidime.
• +Résistances croisées
• +Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par exemple VIM-2).
• +Interaction avec d'autres antibiotiques
• +Dans les études d'interaction in vitro avec la ceftazidime/l'avibactam, un faible potentiel de synergie ou d'antagonisme entre la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline a été constaté.
• +Détermination de la sensibilité
• +La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.
• +La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam devrait être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.
• +Concentrations critiques
• +Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont représentées dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Valeurs critiques fixées par l'EUCAST pour les CMI de la ceftazidime/l'avibactam
• +Organismes Sensibles Résistants
• +Enterobacteriaceae ≤8 mg/l >8 mg/l
• -Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).
• -Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
• -Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• -Komplizierte intraabdominelle Infektionen
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• +Relations pharmacocinétique et pharmacodynamique
• +Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam vis-à-vis d'une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT >CMI de la ceftazidime/l'avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l'avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l'avibactam se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (% fT >CT).
• +Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
• +L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/l'avibactam.
• +Infections intra-abdominales compliquées
• +Bactéries à Gram négatif:
• -Komplizierte Harnwegsinfektionen
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• +Infections des voies urinaires compliquées
• +Bactéries à Gram négatif:
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• +Pneumonies nosocomiales dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique
• +Bactéries à Gram négatif:
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich in vitro Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• +L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries pourraient être sensibles à la ceftazidime/l'avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
• +Bactéries à Gram négatif:
• -Ceftazidim/Avibactam ist in vitro wirksam gegen Streptococcus pyrogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell gegen andere klinisch wichtige gram-positive Bakterien wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Komplizierte intraabdominelle Infektionen
• -1'058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 120 Minuten alle 8 Stunden in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 Minuten intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)
• -Analyse Antwort Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -MITT Klinische Heilung (n=520) 429 (82.5) (n=523) 444 (84.9) -2.4 (-6.90, 2.10)
• -CE Klinische Heilung (n=410) 376 (91.7) (n=416) 385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89)
• -
• -Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• +La ceftazidime/l'avibactam est efficace in vitro contre Streptococcus pyrogenes et Streptococcus agalactiae, mais généralement pas contre d'autres bactéries à Gram positif cliniquement importantes telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), les anaérobies, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia et Acinetobacter spp.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Infections intra-abdominales compliquées
• +1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrée par voie intraveineuse sur 120 minutes toutes les 8 heures en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (p.ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen Test-of-Cure (TOC) dans les populations coprimaires des patients CE et mITT (voir Tableau 4).
• +Tableau 4: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population mITT et CE des études RECLAIM)
• +Analyse Réponse Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• +mITT Guérison clinique (n=520) 429 (82.5) (n=523) 444 (84.9) -2.4 (-6.90, 2.10)
• +CE Guérison clinique (n=410) 376 (91.7) (n=416) 385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89)
• +
• +Le Tableau 5 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).
• +Tableau 5: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT des études RECLAIM)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=413) Méropénème (n=410)
• +Organismes Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n
• -Citrobacter freundii Komplex 77.8 14 18 75.0 9 12
• -Enterobacter aerogenes 80.0 4 5 100 5 5
• +Complexe Citrobacter freundii 77.8 14 18 75 9 12
• +Enterobacter aerogenes 80 4 5 100 5 5
• -Escherichia coli 80.4 218 271 87.0 248 285
• -Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80.0 12 15
• +Escherichia coli 80.4 218 271 87 248 285
• +Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80 12 15
• -Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -Klinische Heilung (n=177) 166 (93.8) (n=184) 173 (94.0) -0.2 (-5.53, 4.97)
• -
• -Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• +432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la république de Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).
• +Tableau 6: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population CE de l'étude RECLAIM-3)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam + métronidazole Méropénème Différence (%) IC à 95%
• +Guérison clinique (n=177) 166 (93.8) (n=184) 173 (94.0) -0.2 (-5.53, 4.97)
• +
• +Le Tableau 7 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).
• +Tableau 7: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥7) (analyse de la population mMITT de l'étude RECLAIM-3)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam + métronidazole (n=143) Méropénème (n=152)
• +Organismes Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n
• -Citrobacter freundii Komplex 62.5 5 8 0 0
• +Complexe Citrobacter freundii 62.5 5 8 0 0
• -Komplizierte Harnwegsinfektionen
• -1'020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 Minuten alle 8 Stunden. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das mikrobiologische Ansprechen des Patienten bei der TOC-Untersuchung in der mMITT-Population.
• -Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417) Unterschied (%) 95% CI
• -Positives mikrobiologisches Ansprechen des Patienten 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
• -
• -Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
• -Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• -Erreger Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n
• +Infections des voies urinaires compliquées
• +1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 minutes toutes les 8 heures. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients avec un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse microbiologique du patient à l'examen TOC dans la population mMITT.
• +Tableau 8: Taux de réponse microbiologique du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)
• + Ceftazidime/avibactam (n=393) Doripénème (n=417) Différence (%) IC à 95%
• +Réponse microbiologique positive du patient 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
• +
• +Le Tableau 9 montre les taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC répartis selon le pathogène dans la population mMITT.
• +Tableau 9: Réponse microbiologique positive du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam (n=393) Doripénème (n=417)
• +Organismes Réponse microbiologique positive (%) Nombre de cas avec une réponse positive n Réponse microbiologique positive (%) Nombre de cas avec une réponse positive n
• -Klebsiella pneumoniae 75.0 33 44 62.5 35 56
• +Klebsiella pneumoniae 75 33 44 62.5 35 56
• -Nosokomiale Pneumonien
• -808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder Meropenem 1 g i.v. während 30 Minuten alle 8 Stunden behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)
• -Analyserate Antwort Anzahl Patienten Unterschied (%) 95% CI
• - Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• -cMITT Klinische Heilung (n=356) 245 (68.8) (n=370) 270 (73.0) -4.2 (-10.76, 2.46)
• -CE bei TOC Klinische Heilung (n=257) 199 (77.4) (n=270) 211 (78.1) -0.7 (-7.86, 6.39)
• -
• -Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
• -Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
• -Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• +Pneumonies nosocomiales
• +808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 120 minutes toutes les 8 heures ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 minutes toutes les 8 heures. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (p.ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen TOC dans les populations coprimaires des patients cMITT et CE (voir Tableau 10).
• +Tableau 10: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population cMITT et CE de l'étude REPROVE)
• +Taux d'analyse Réponse Nombre de patients Différence (%) IC à 95%
• + Ceftazidime/avibactam Méropénème
• +cMITT Guérison clinique (n=356) 245 (68.8) (n=370) 270 (73.0) -4.2 (-10.76, 2.46)
• +CE au TOC Guérison clinique (n=257) 199 (77.4) (n=270) 211 (78.1) -0.7 (-7.86, 6.39)
• +
• +La mortalité totale au jour 28 (cMITT) était de 8.4% (30/356) dans le groupe de patients traités par la ceftazidime/l'avibactam contre 7.3% (27/370) dans celui traité par le méropénème.
• +Les Tableaux 11 et 12 montrent le taux de guérisons cliniques et le taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC par pathogène (aérobie, à Gram négatif) dans la population mMITT.
• +Tableau 11: Taux de réponse clinique à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• +Organismes Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n Taux de guérisons (%) Nombre de cas avec guérison clinique n
• -Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 50.0 4 8
• +Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 50 4 8
• -Escherichia coli 64.7 11 17 75.0 15 20
• +Escherichia coli 64.7 11 17 75 15 20
• -Haemophilus influenzae 81.3 13 16 80.0 20 25
• +Haemophilus influenzae 81.3 13 16 80 20 25
• -Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechens des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• - Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Erreger Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n
• +Tableau 12: Réponse microbiologique du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)
• + Pourcentage de patients
• + Ceftazidime/avibactam (n=171) Méropénème (n=184)
• +Organismes Réponse microbiologique positive (%) Nombre de cas avec une réponse positive n Réponse microbiologique positive (%) Nombre de cas avec une réponse positive n
• -Pharmakokinetik
• -Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 13 aufgeführt.
• -Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• - Ceftazidim Avibactam
• -Parameter Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16) Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2-h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16)
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta sur 2 h toutes les 8 heures à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 13.
• +Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin
• + Ceftazidime Avibactam
• +Paramètre Dose unique de Zaviceftaa, perfusion de 2 h (n=16) Doses multiples de Zaviceftaa, perfusion de 2 h toutes les 8 h pendant 11 jours (n=16) Dose unique de Zaviceftaa, perfusion de 2 h (n=16) Doses multiples de Zaviceftaa, perfusion de 2 h toutes les 8 h pendant 11 jours (n=16)
• -CL = Plasma Clearance; Cmax = beobachtete Maximalkonzentration; T½ = terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (L) = Distributionsvolumen im Steady State a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen. c n = 15 d n = 13
• +CL = clairance plasmatique; Cmax = concentration maximale observée; T½ = demi-vie d'élimination terminale; Vss (L) = volumes de distribution à l'état d'équilibre a Ceftazidime 2 g et avibactam 0.5 g b AUC0-inf (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'instant 0 à l'infini) lors de l'administration d'une dose unique; AUC0-tau (aire sous la courbe de concentration entre deux administrations) lors de l'administration de doses multiples. c n = 15 d n = 13
• -Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 Stunden alle 8 Stunden ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• -Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Ãœberwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
• -Ceftazidim überwindet leicht die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Metabolismus
• -Ceftazidim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparaten beobachtet (Mikrosomen und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die mengenmässig häufigste arzneimittelbezogene Komponente im humanen Plasma und Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam.
• +La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains après l'administration de doses répétées de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
• +La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le LCR en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.
• +La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +La ceftazidime n'est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé a été le composant lié au médicament retrouvé quantitativement le plus fréquemment dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [14C]-avibactam.
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 Stunden. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 Stunden im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 Stunden. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2'000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactan nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Ceftazidim wird fast ausschliesslich renal eliminiert, seine Serum-Halbwertzeit ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant verlängert.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCL >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCL >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCL ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-fache.
• -Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 Stunden über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• -Da Ceftazidim und Avibactam keinem signifikanten hepatischen Metabolismus zu unterliegen scheinen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberinsuffizienz signifikant verändert wird.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
• -Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zavicefta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Geschlecht und Abstammung
• -Die Pharmakokinetik von Ceftazidim/Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der Abstammung nicht signifikant beeinflusst.
• -Präklinische Daten
• -Ceftazidim
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.
• +La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 heures. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont approximativement linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g / 0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.
• +Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentent une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRT (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Etant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.
• +Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'une ou l'autre des substances actives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3.5 à 4 heures chez les patients âgés de 80 ans ou plus après l'administration unique ou répétée d'un bolus intraveineux d'une dose quotidienne de 2.0 g toutes les 12 heures pendant 7 jours.
• +Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, les patients âgés ont présenté une demi-vie d'élimination terminale de l'avibactam plus lente, qui pourrait être attribuée à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Zavicefta chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Sexe et groupe ethnique
• +La pharmacocinétique de la ceftazidime/l'avibactam n'est pas significativement influencée par le sexe ni le groupe ethnique.
• +Données précliniques
• +Ceftazidime
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée avec la ceftazidime.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.
• -Genotoxizität
• -Ein Mikrokerntest an Mäusen und ein Ames-Test zur Untersuchung mutagener Effekte von Ceftazidim ergaben beide negative Befunde. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Im Rahmen von Genotoxizitätstests mit Avibactam wurden bei in vitro Rückmutationstests an Bakterien keine Induktion von Genmutationen beobachtet. Auch beim in vitro UDS-Test in Rattenleberzellen, beim in vitro Mikronucleustest an Mauslymphomzellen sowie beim in vivo Mikronucleustest an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Genotoxizitätstests durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Ceftazidim-Dosen, die bis zu 40-mal höher als die am Menschen angewandte Dosis waren, wurden Reproduktionsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine gestörte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus.
• -Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
• -Bei einer Exposition, die das 3.5-fache der therapeutischen Humanexposition betrug, war bei der Ratte ein leichter, dosisabhängiger Anstieg des Post-Implantations-Verlusts festzustellen, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wurfgrösse zu bedingen. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Ãœberleben, das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1.5-fache oder mehr der humantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weniger als 10% der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.
• -Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach Rekonstitution
• -Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.
• -Nach Verdünnung
• -Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte innerhalb von 12 Stunden verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen. Nach Entnahme der verdünnten Lösung aus dem Kühlschrank muss sie bei Raumtemperatur aufbewahrt und innerhalb von 12 Stunden aufgebraucht werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
• -Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe, partikelfreie Lösung.
• -Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen.
• -1.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
• -3.Führen Sie keine Druckausgleichskanüle ein, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, damit der Innendruck entweichen kann.
• -4.Ãœbertragen Sie den kompletten Inhalt (ca. 12.0 ml) der hergestellten Lösung unverzüglich in einen Infusionsbeutel. Geringere Dosen können durch das Ãœbertragen einer entsprechenden Menge der hergestellten Lösung in einen Infusionsbeutel erzielt werden, basierend auf dem Gehalt von 167.3 mg/ml Ceftazidim und 41.8 mg/ml Avibactam. Eine Dosis von 1000 mg / 250 mg oder 750 mg / 187.5 mg wird mit einem aliquoten Teil von 6.0 ml bzw. 4.5 ml erzielt.
• -Hinweis: Um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichskanüle erst durch den Stopfen der Durchstechflasche gestochen wird, wenn sich das Arzneimittel aufgelöst hat.
• -Durchstechflaschen mit Ceftazidim/Avibactam-Pulver sollten mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend geschüttelt werden, bis der Inhalt aufgelöst ist. Ein Infusionsbeutel kann eines der folgenden Verdünnungsmittel enthalten:
• -·9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,
• -·50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion,
• -·4.5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0.45% Natriumchlorid und 2.5% Dextrose) oder
• -·Ringer-Laktat-Lösung.
• -Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 100-ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
• -Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée avec l'avibactam.
• +Génotoxicité
• +Un test du micronoyau pratiqué chez des souris et un test d'Ames visant à étudier les effets mutagènes de la ceftazidime se sont révélés négatifs. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée.
• +Dans le cadre des tests de génotoxicité effectués avec l'avibactam, aucune induction d'une mutation génique n'a été observée lors des tests in vitro de mutation inverse. Le test d'UDS mené in vitro sur des cellules hépatiques de rats, le test du micronoyau mené in vitro sur des cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau mené in vivo chez des rats n'ont pas non plus révélé d'indices de génotoxicité. Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée.
• +Aucun test de génotoxicité n'a été mené avec la ceftazidime/l'avibactam.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de reproduction ont été menées chez des souris et des rats avec des doses de ceftazidime jusqu'à 40 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain. Elles n'ont révélé aucun indice d'une altération de la fertilité ni aucun effet délétère sur le fÅ“tus.
• +Chez des lapines gravides, un effet significatif sur l'absorption de nourriture par la mère, un effet léger sur le poids des fÅ“tus et un léger retard d'ossification de certains os fÅ“taux ont été constatés à une exposition à l'avibactam qui était environ 8 fois supérieure à l'exposition chez l'être humain au cours d'un traitement avec 0.5 g 3 fois par jour. Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryo-fÅ“tal ou la fertilité.
• +A une exposition correspondant à 3.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une légère augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation a été constatée, laquelle n'a eu aucune conséquence sur la taille de la portée. Après administration d'avibactam à des rates pendant la gestation et la lactation, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été constaté. A des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une dilatation du bassinet du rein et des uretères s'est produite chez moins de 10% des petits.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la ceftazidime/l'avibactam.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Après reconstitution
• +La solution reconstituée dans le flacon doit être utilisée immédiatement.
• +Après dilution
• +La solution reconstituée et diluée doit être utilisée dans les 12 heures. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant un maximum de 24 heures à 2-8 °C. Une fois la solution diluée sortie du réfrigérateur, elle doit être conservée à température ambiante et utilisée dans les 12 heures.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. De manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être immédiatement diluée avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particule.
• +Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.
• +1.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.
• +2.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.
• +3.Ne pas insérer d'aiguille d'évacuation des gaz jusqu'à complète dissolution du produit. Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon pour évacuer la pression interne.
• +4.Transférer immédiatement l'intégralité (environ 12.0 ml) de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion. Des doses réduites peuvent être obtenues par le transfert d'un volume approprié de la solution reconstituée dans une poche pour perfusion, sur la base d'une teneur en ceftazidime et en avibactam de respectivement 167.3 mg/ml et 41.8 mg/ml. Une dose de 1'000 mg / 250 mg ou de 750 mg / 187.5 mg est obtenue avec des aliquotes respectivement de 6.0 ml et 4.5 ml.
• +Remarque: afin de préserver le caractère stérile du produit, il est important que l'aiguille d'évacuation des gaz ne soit pas insérée dans le bouchon du flacon avant dissolution du produit.
• +La poudre de ceftazidime/avibactam doit être reconstituée avec 10 ml d'eau pour préparations injectables stérile. Après reconstitution, le flacon doit être agité pour dissoudre la poudre. Une poche pour perfusion peut contenir l'un des diluants suivants:
• +·solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%),
• +·solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%),
• +·solution injectable de chlorure de sodium à 4.5 mg/ml et de glucose à 25 mg/ml (chlorure de sodium à 0.45% et glucose à 2.5%) ou
• +·solution de Ringer lactate.
• +Une poche pour perfusion de 100 ml peut être utilisée pour préparer la perfusion, basée sur les volumes nécessaires pour le patient. L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.
• +Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g / 0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion 2.0 g / 0.5 g (flacons de 20 ml): 10. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2019.