• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (jede Tablette enthält 133,5 mg Lactose-Monohydrat), mikrokristalline Zellulose (E460i), wasserfreies, hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E470b).
• -Ãœberzug: Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E533b), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette.
• -Jede Filmtablette enthält 15 mg Binimetinib.
• -Aussehen: Gelbe/dunkelgelbe, bikonvexe, annähernd ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, ungefähr 12 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung des Logos «A» auf der einen Seite und «15» auf der gegenüberliegenden Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg (drei Tabletten zu 15 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg) im Abstand von ungefähr 12 Stunden.
• -Art der Anwendung
• -Mektovi ist zum Einnehmen bestimmt.
• -Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Dauer der Behandlung
• -Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Vergessene Dosen
• -Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
• -Erbrechen
• -Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
• -Dosisanpassung
• -Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).
• -Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.
• -Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
• -Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenib stehen): palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis und QTc-Verlängerung.
• -Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• -Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Encorafenib.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen
• -Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib
• -Hautreaktionen
• -·Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Binimetinib ·Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, sollte die Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt werden und danach mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 2) wieder aufgenommen werden.
• -·Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3).
• -·Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Okuläre Nebenwirkungen
• -·Symptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) (Grad 2 oder 3) Behandlung mit Binimetinib bis 2 Wochen aussetzen und ophthalmologische Kontrolle einschliesslich Prüfung der Sehschärfe wiederholen ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Binimetinib-Dosis. ·Nach Abklingen auf Grad 2 Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Binimetinib-Dosis. ·Wenn keine Besserung auf Grad 2 eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Symptomatische RPED (Grad 4) assoziiert mit verminderter Sehschärfe (Grad 4) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Netzhautvenenverschluss (RVO) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Kardiale Nebenwirkungen
• -·Grad 2 linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) Verringerung oder asymptomatische absolute Verringerung der LVEF um mehr als 10% im Vergleich zum Ausgangswert auf Werte unterhalb der unteren Grenze des Normbereichs (LLN) Beurteilung der LVEF alle 2 Wochen. ·Falls asymptomatisch: Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Binimetinib-Dosis, wenn alle folgenden Kriterien innerhalb von 4 Wochen erfüllt sind: ·LVEF ≥ LLN, ·Absolute Verringerung im Vergleich zum Ausgangswert beträgt 10% oder weniger. ·Wenn sich die LVEF nicht innerhalb von 4 Wochen normalisiert, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Grad 3 oder 4 LVEF Verringerung oder symptomatische linksventrikuläre Dysfunktion (LVD) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Beurteilung der LVEF alle 2 Wochen bis zur Normalisierung.
• -Rhabdomyolyse/Erhöhte Kreatinphosphokinase (CK)
• -·Grad 3 (CK >5–10× Obergrenze des Normbereichs (ULN)), asymptomatisch Binimetinib-Dosis beibehalten und sicherstellen, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
• -·Grad 4 (CK >10× ULN), asymptomatisch ·Grad 3 oder Grad 4 (CK >5× ULN) mit Muskelsymptomen oder Nierenfunktionsstörung Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen. Sicherstellen, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei Normalisierung innerhalb von 4 Wochen Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Binimetinib-Dosis oder ·Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -·Unkomplizierte tiefe Beinvenenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) ≤ Grad 3 Behandlung mit Binimetinib aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Verbesserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·LE Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Abnormale Leberwerte
• -·Grad 2 (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT] >3×–≤5× ULN) Binimetinib-Dosis beibehalten. ·Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Oder dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib erwägen.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
• -·Grad 2 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen nicht abgeklungen ist, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -Sonstige Nebenwirkungen
• -·Wiederkehrende oder nicht akzeptable Nebenwirkungen Grad 2 ·Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 4 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Oder dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 3 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib erwägen.
• -·Wiederkehrende Nebenwirkungen Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
• +Excipients
• +Comprimé: monohydrate de lactose (chaque comprimé contient 133,5 mg de monohydrate de lactose), cellulose microcristalline (E460i), silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b).
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• -Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
• -Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wenn Binimetinib in Kombination mit Encorafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Encorafenib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Encorafenib-Behandlung siehe Fachinformation von Encorafenib.
• -Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• -Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden
• -Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
• -Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Binimetinib und Encorafenib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
• -Bei Anwendung von Binimetinib kann eine linksventrikuläre Dysfunktion (LVD), definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, auftreten.
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Binimetinib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollte Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -Bei Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit VTE-Risiko oder VTE in der Anamnese sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.
• -Massnahmen bei einer während der Behandlung auftretenden VTE oder Lungenembolie sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• -Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschliesslich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Blutungen
• -Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Okuläre Nebenwirkungen
• -Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und Netzhautvenenverschluss (RVO)) auftreten. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit RVO in der Anamnese wird nicht empfohlen. Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit Risikofaktoren für RVO (unkontrolliertes Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- bzw. Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Anamnese) ist nicht erwiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden.
• -Wenn während der Binimetinib-Behandlung Symptome neuer oder sich verschlimmernder Sehstörungen einschliesslich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds, verschwommenes Sehen oder Sehverlust auftreten, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.
• -Wenn ein RVO auftritt, sollten Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Massnahmen beim Auftreten einer symptomatischen RPED sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Wenn während der Behandlung eine Uveitis auftritt, siehe Fachinformation von Encorafenib.
• -Kreatinkinase-Erhöhung und Rhabdomyolyse
• -Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde eine asymptomatische Erhöhung der Kreatinkinase (CK) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Rhabdomyolyse wurde als gelegentliche Nebenwirkung gemeldet. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und assoziierter CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse.
• -Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikationsstellung überwacht werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad der CK- bzw. Kreatinin-Erhöhung kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Hypertonie
• -Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Neue primäre maligne Erkrankungen
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib auftreten.
• -Kutane maligne Erkrankungen
• -Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde das Auftreten kutaner maligner Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom beobachtet.
• -Dermatologische Untersuchung sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• -Nicht-kutane maligne Erkrankungen
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.
• -Abnormale Leberwerte
• -Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Binimetinib wird primär in der Leber mittels Glucuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Lactose-Intoleranz
• -Mektovi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem vollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Binimetinib
• -Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1vermittelte Glucuronidierung metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da der Einfluss von UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren jedoch nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1-Inhibitoren (z.B. Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) und -Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenobarbital) mit Vorsicht angewendet werden.
• -Obwohl Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei Anwendung von Binimetinib zusammen mit Encorafenib keine klinischen Unterschiede in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
• -Wirkung von CYP-Enzymen auf Binimetinib:
• -In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten AR00426032 (M3) durch oxidative N-Demethylierung.
• -Wirkung von Transportsystemen auf Binimetinib:
• -Experimente in vitro weisen darauf hin, dass Binimetinib ein Substrat des P-Glykoproteins (Pgp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) ist. Klinisch relevante Interaktionen durch die Inhibition von P-gp oder BCRP sind unwahrscheinlich, da Binimetinib über eine moderate bis hohe passive Permeabilität verfügt.
• -In vitro ist Binimetinib kein Substrat organischer Anionen-Transportpolypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1).
• -Induktoren von CYP1A2-Enzymen (z.B. Carbamazepin und Rifampicin) und Induktoren des P-gp-Transportsystems (z.B. Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition verringern, was zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen kann.
• -Auswirkungen von Binimetinib auf andere Arzneimittel
• -Wirkung von Binimetinib auf CYP-Substrate:
• -In vitro hemmt Binimetinib reversibel CYP2B6; in vivo wird jedoch nur eine geringe Hemmung von CYP2B6 erwartet. Binimetinib ist ein schwacher, reversibler Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C9. Binimetinib gilt nicht als zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5.
• -In vitro wurde ausserdem die Induktion von CYP3A durch Binimetinib beobachtet; in einer Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden veränderte Binimetinib jedoch nicht die Exposition von Midazolam, was darauf hinweist, dass diese Induktion nicht klinisch relevant ist.
• -Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Duloxetin oder Theophyllin) verwendet wird.
• -Wirkung von Binimetinib auf Transportsysteme:
• -Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Pravastatin oder Ciprofloxacin) verwendet wird.
• -Es werden keine weiteren klinisch relevanten Interaktionen durch die Inhibition anderer Transporter (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 und OCT2) durch Binimetinib erwartet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Binimetinib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Encorafenib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit der Kombination und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Binimetinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt ob Binimetinib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen. Daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Binimetinib abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht und Muskelerkrankungen/Myalgie.
• -Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
• -Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitb
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)
• -Häufig: Geschmacksstörung*
• -Gelegentlich: Gesichtslähmungc
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• -Häufig: Uveitis*
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Ãœbelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Kolitisg, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• -Gelegentlich: Pankreatitis*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
• -a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut
• -b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Ãœberempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
• -c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
• -d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• -e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie.
• -f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• -g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
• -h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• -i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• -Die Augen betreffende Ereignisse
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Populationum 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -Blutungen
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• -Hypertonie
• -Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]) wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,0% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -Venöse Thromboembolie (VTE)
• -Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -Pankreatitis
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -Dermatologische Reaktionen
• -Hautausschlag
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -Akneiforme Dermatitis
• -Unter Combo-450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• -Photosensitivität
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der
• -Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Gesichtslähmung
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschließlich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut /Rhabdomyolyse
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• -Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörung
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -Abnormale Leberwerte
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Ãœbelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
• -Anämie
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kopfschmerzen
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le binimetinib en association à l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
• +Posologie
• +La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg (3 comprimés de 15 mg) deux fois par jour, correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg, à environ 12 heures d'intervalle.
• +Mode d'administration
• +Mektovi s'administre par voie orale.
• +Les comprimés s'avalent entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Durée du traitement
• +Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
• +Omissions de doses
• +En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
• +Vomissements
• +En cas de vomissement après l'administration de binimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
• +Ajustement de la posologie
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).
• +Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
• +Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).
• +Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
• +Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des réductions de dose uniquement pour l'encorafenib (effets indésirables principalement liés à l'encorafenib) sont: l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), l'uvéite, y compris l'iridite et l'iridocyclite et l'allongement de l'intervalle QTc.
• +Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1 et 2) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
• +Si l'encorafenib est interrompu (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
• +Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables
• +Sévérité de l'effet indésirablea Binimetinib
• +Réactions cutanées
• +·Grade 2 Le binimetinib doit être maintenu. ·Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de 2 semaines de traitement, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 2.
• +·Grade 3 Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 3.
• +·Grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Effets indésirables oculaires
• +·Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) symptomatique (grade 2 ou 3) Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines et le contrôle ophtalmologique doit être répété, y compris l'acuité visuelle. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à la même dose. ·En cas de retour à un grade 2, le binimetinib doit être repris à une dose inférieure. ·En l'absence de retour à un grade 2, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·DEPR symptomatique (grade 4) associé à une réduction de l'acuité visuelle (grade 4) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Occlusion de la veine rétinienne (OVR) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Effets indésirables cardiaques
• +·Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 2 ou diminution de la FEVG asymptomatique de plus de 10% en valeur absolue par rapport à la valeur initiale et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines. ·Si asymptomatique: Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. Le binimetinib doit être repris à une dose réduite si tous les éléments suivants sont présents dans les 4 semaines: ·FEVG ≥ LIN, ·la diminution par rapport à la valeur initiale est de 10% en valeur absolue ou moins. ·Si la FEVG ne s'améliore pas au bout de 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Diminution de la FEVG de grade 3 ou 4 ou dysfonction ventriculaire gauche (DVG) symptomatique Le binimetinib doit être définitivement arrêté. La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +Rhabdomyolyse/Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• +·Grade 3 (CPK >5–10× la limite supérieure de la normale [LSN]) asymptomatique Maintenir la dose de binimetinib et s'assurer que le patient est correctement hydraté.
• +·Grade 4 (CPK >10× la LSN) asymptomatique ·Grade 3 ou grade 4 (CPK >5× la LSN) avec symptômes musculaires ou atteinte de la fonction rénale Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au grade 0 ou 1. S'assurer de la bonne hydratation du patient. ·En cas d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être repris à une dose réduite, ou ·Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• +·Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) non compliquées ≤ grade 3 Le binimetinib doit être interrompu. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être arrêté définitivement.
• +·EP de grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Valeurs hépatiques anormales
• +·Grade 2 (aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2 >3×–≤5× la LSN) La dose de binimetinib doit être maintenue. ·En l'absence d'amélioration dans les 2 semaines, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement, puis repris à la même dose.
• +·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• +·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire
• +·Grade 2 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Grade 3 ou 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +Autres effets indésirables
• +·Effets indésirables de grade 2 récidivants ou non acceptables ·Premier épisode d'effets indésirables de grade 3 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Premier épisode d'effets indésirables de grade 4 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +·Récidive d'effets indésirables de grade 3 L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• +·Récidive d'effets indésirables de grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +
• +a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).
• +L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• +Patients d'origine non caucasienne
• +Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Si le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, consulter impérativement l'information professionnelle de l'encorafenib avant de l'associer au binimetinib. Pour plus d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
• +Détermination du statut mutationnel BRAF
• +Avant toute administration du binimetinib en association à l'encorafenib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association à l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. Le binimetinib en association à l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.
• +Le binimetinib en association à l'encorafenib chez les patients qui ont progressé sous inhibiteur de BRAF
• +Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
• +Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
• +Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG), définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, peut survenir lors du traitement par le binimetinib.
• +Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La sécurité du binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le binimetinib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• +Une MTEV peut survenir lors d'un traitement par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement par le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de MTEV ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.
• +En cas de MTEV ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une interruption du traitement, à une réduction de dose ou à un arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle (PI)
• +Une pneumopathie inflammatoire/PI peut apparaître lors du traitement par le binimetinib. Il convient de renoncer au traitement par le binimetinib chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une PI suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie inflammatoire ou de PI a été posé.
• +Hémorragies
• +Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement et doit être prise en charge selon le tableau clinique (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi).
• +Effets indésirables oculaires
• +Des effets indésirables oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) sont survenus chez des patients traités par le binimetinib en association à l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le binimetinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR. La sécurité du binimetinib n'a pas été établie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à l'OVR, notamment un glaucome non contrôlé, une hypertension oculaire, un diabète incontrôlé ou des antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients.
• +Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.
• +Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une OVR (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La survenue d'une DEPR symptomatique nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas de survenue d'une uvéite pendant le traitement, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
• +Élévation de la CPK et rhabdomyolyse
• +Une élévation asymptomatique de la CPK a été observée chez les patients traités par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés occasionnellement. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation de la CPK et à la rhabdomyolyse.
• +Les taux de CPK et de créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation de la CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du binimetinib peut être nécessaire (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypertension
• +Une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante peut se produire lors de l'utilisation du binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Nouvelles tumeurs primitives
• +De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration du binimetinib en association à l'encorafenib.
• +Tumeurs malignes cutanées
• +Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par le binimetinib lorsqu'il est utilisé en association à l'encorafenib.
• +Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• +Tumeurs malignes non cutanées
• +En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement selon l'indication clinique. L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, peuvent survenir avec le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement par le binimetinib et l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) et sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib en association à l'encorafenib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Intolérance au lactose
• +Mektovi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments sur le binimetinib
• +Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1 (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'effet des inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A1 n'ayant pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inhibiteurs de l'UGT1A1 (tels que l'indinavir, l'atazanavir et le sorafénib) et les inducteurs de l'UGT1A1 (tels que la rifampicine et le phénobarbital) doivent être administrés avec prudence.
• +Bien que l'encorafenib soit un inhibiteur relativement puissant et réversible de l'UGT1A1, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée du point de vue clinique lors de l'administration concomitante du binimetinib et de l'encorafenib.
• +Effet des enzymes CYP sur le binimetinib:
• +In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif AR00426032 (M3) par N-déméthylation oxydative.
• +Effet des transporteurs sur le binimetinib:
• +Des expériences in vitro indiquent que le binimetinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Il est peu probable que la P-gp ou la BCRP engendrent des interactions cliniquement significatives puisque le binimetinib présente une perméabilité passive modérée à élevée.
• +In vitro, le binimetinib n'est pas un substrat des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) ni du transporteur de cations organiques de type 1 (OCT1).
• +Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la P-gp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l'exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.
• +Effets du binimetinib sur d'autres médicaments
• +Effet du binimetinib sur les substrats de CYP
• +In vitro, le binimetinib inhibe CYP2B6 de manière réversible; in vivo il faut toutefois s'attendre à une inhibition limitée du CYP2B6. Le binimetinib est un inhibiteur faible et réversible de CYP1A2 et CYP2C9. Le binimetinib n'est pas un inhibiteur temps-dépendant de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5.
• +In vitro, l'induction de CYP3A par le binimetinib a par ailleurs été observée; dans une étude d'interactions entre les principes actifs menée chez des sujets sains, le binimetinib n'a toutefois pas modifié l'exposition au midazolam, ce qui suggère que cette induction n'est pas cliniquement significative.
• +Le binimetinib est un inducteur potentiel de CYP1A2; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la duloxétine ou la théophylline).
• +Effet du binimetinib sur les transporteurs
• +Le binimetinib est un inhibiteur faible de l'OAT3; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la pravastatine ou la ciprofloxacine).
• +Aucune autre interaction cliniquement significative due à l'inhibition du binimetinib sur les autres transporteurs (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 et OCT2) n'est attendue.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le binimetinib en association avec l'encorafenib doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement associant les deux médicaments et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le binimetinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par le binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le binimetinib ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par le binimetinib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le binimetinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par le binimetinib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) associé à l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).
• +À la dose recommandée (n = 274), les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par le binimetinib en association à l'encorafenib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et troubles musculaires/myalgies.
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +Fréquents: carcinome épidermoïde cutanéa, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilitéb
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)
• +Fréquents: dysgueusie*
• +Occasionnels: parésie facialec
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles de la vision* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
• +Fréquents: uvéite*
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, allongement de l'intervalle QT*
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)
• +Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)
• +Fréquents: coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
• +Occasionnels: pancréatite*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)
• +Fréquents: photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgiesh (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)
• +Occasionnels: rhabdomyolyse
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), Å“dème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
• +Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
• +a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau
• +b comprend urticaire, Å“dème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
• +c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale
• +d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
• +e comprend hémorragie à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie.
• +f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
• +g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
• +h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
• +i comprend rétention hydrique, Å“dème périphérique et Å“dème localisé
• +Description de certains effets indésirables
• +Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
• +Atteintes oculaires
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), Å“dème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).
• +Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• +Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
• +Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
• +Hypertension
• +Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. 8,0% des patients (22/274) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.
• +Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• +Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
• +Pancréatite
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).
• +Réactions cutanées
• +Rash
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).
• +Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).
• +Dermatite acnéiforme
• +Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).
• +Photosensibilité
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,4% des patients (1/274). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Parésie faciale
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
• +Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
• +Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.
• +Affections gastro-intestinales
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Une douleur abdominale a été observée chez 27,4% des patients (75/274) et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
• +Anémie
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement
• +ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).
• +Céphalées
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
• -Ãœberdosierung
• -Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien beurteilt wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.
• -In klinischen Studien zu Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde ein Fall einer versehentlichen Ãœberdosierung gemeldet. Der Patient hatte eine Ãœberdosis von 135 mg Binimetinib (9 Binimetinib-Tabletten) eingenommen. Von Encorafenib wurde keine Ãœberdosis eingenommen und es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung bei Ãœberdosierung. Im Falle einer Ãœberdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls erforderlich unter angemessener Ãœberwachung.
• -Da Binimetinib in hohem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Binimetinib-Ãœberdosierung wahrscheinlich nicht wirksam.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE41
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Binimetinib ist ein oral verfügbarer, mit ATP nicht konkurrierender, reversibler Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2). In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 12-46 nM. MEK-Proteine sind Upstream-Regulatoren des ERK-Signalübertragungswegs (ERK = durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase), der die Zellproliferation fördert. In vitro blockiert Binimetinib wirkungsvoll die MEK-abhängige Phosphorylierung von ERK in menschlichen Melanom-Zelllinien mit der NRAS- und BRAF-Mutation und hemmt dadurch signifikant die Proliferation und Lebensfähigkeit dieser Zelllinien. In vivo wurde die hemmende Wirkung von Binimetinib auf die Phosphorylierung von ERK und das Tumorwachstum in zahlreichen Xenograftmodellen an Nacktmäusen untersucht.
• -Binimetinib in Kombination mit Encorafenib
• -Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Binimetinib plus Encorafenib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• -Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib. Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
• -Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer) -Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].
• -Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC 16,6 Monate [(95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI: 6,9; 16,9)].
• -Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.
• -Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9; 50,2) für Vemurafenib.
• -Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268) und in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe 2,5% (5/203). Eine QTcF-Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
• -Bitte beachten Sie die Warnhinweise bezüglich QTc-Verlängerung in der Fachinformation von Encorafenib.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
• +Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
• +Surdosage
• +La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale. Elle était associée à des effets indésirables oculaires (choriorétinopathie) et cutanés (dermatite acnéiforme).
• +Dans le cadre des études cliniques réalisées avec le binimetinib associé à l'encorafenib, un cas de surdosage accidentel a été signalé. Le patient avait pris une surdose de 135 mg de binimetinib (9 comprimés). Aucun cas de surdosage à l'encorafenib et aucun effet indésirable n'ont été rapportés.
• +Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et bénéficier d'une surveillance appropriée si nécessaire.
• +Le binimetinib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par le binimetinib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE41
• +Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
• +Binimetinib en association à l'encorafenib
• +Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association du binimetinib et de l'encorafenib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
• +La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
• +Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
• +La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
• +L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
• +À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
• +Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
• +Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
• +Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
• +Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
• +Électrocardiographie
• +Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms était de 0,7% (2/268) dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour, et de 2,5% (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4% (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul.
• +Veuillez tenir compte des mises en garde relatives à l'allongement de l'intervalle QTc figurant dans l'information professionnelle de l'encorafenib.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés non résécables ou métastatiques. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.
• -Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• -Verteilung
• -Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.
• +Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
• +Distribution
• +Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.
• -Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.
• -Elimination
• -Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).
• -Besondere Patientengruppen
• -Alter, Körpergewicht
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Binimetinib-Exposition.
• -Geschlecht
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei Männern und Frauen vergleichbar.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Binimetinib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Gilbert-Syndrom
• -Binimetinib wurde bei Patienten mit Gilbert-Syndrom nicht untersucht. Da Binimetinib in der Leber hauptsächlich über Glucuronidierung metabolisiert wird, sollte die Entscheidung über eine Behandlung vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUCinf) um 29%, der Cmax um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde klinisch nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• -Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf den Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.
• -Bei Cynomolgus-Affen war die orale Gabe von Binimetinib mit gastrointestinaler Unverträglichkeit, moderaten klinisch-pathologischen Veränderungen, hyperzellulärem Knochenmark und mikroskopischen Befunden für eine gastrointestinale Entzündung assoziiert; diese Erscheinungen waren unter den niedrigsten Dosen, die unter den human-therapeutischen Expositionen lagen, reversibel.
• -Das kanzerogene Potential von Binimetinib wurde nicht beurteilt. Die Standardstudien zur Genotoxizität von Binimetinib waren negativ. Diese umfassten den bakteriellen Rückmutationstest, einen In-Vitro-Genmutationstest an Säugetierzellen (L5178YTK-Maus-Lymphomzellen-Test) und einen In-Vivo-Mikronukleustest in Mäusen.
• -Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.
• -Bei Kaninchen wurden ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag Mortalität, körperliche Anzeichen einer maternalen Toxizität, ein geringeres Gestationsgewicht und Aborte beobachtet. Die Anzahl der lebensfähigen Feten und das fetale Körpergewicht waren verringert, die Zahl der Postimplantationsverluste und der Resorptionen war erhöht. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag wurde in den Würfen eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen, z.B. Ventrikelseptumdefekte und Veränderungen am Truncus pulmonalis, festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (2 mg/kg/Tag), bei der keine Effekte auf Lebensfähigkeit und Entwicklung der Kaninchenföten festgestellt wurden, lag die Plasmaexposition der Muttertiere bei etwa dem 2 -Fachen der human-therapeutischen Exposition.
• -Mit Binimetinib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Auswirkungen von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe liess die pathologische Untersuchung der Reproduktionsorgane von Ratten und Affen keine Gefahr im Hinblick auf die Fertilität erkennen. Allerdings waren fast alle in der 9-Monatsstudie eingesetzten männlichen Affen am Ende der Behandlungsperiode noch nicht geschlechtsreif. Eine abschliessende Aussage zu Effekten auf die Fertilität kann daher für dieses Tiermodell nicht getroffen werden.
• -Binimetinib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. In vivo in der Maus wurde für eine orale Dosis, unter der eine 3,8mal höhere Exposition erreicht wurde als unter der für den Menschen empfohlenen Dosis, ein minimales Risiko für eine Phototoxizität/Photosensibilisierung nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das Arzneimittel nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).
• +Groupes de patients particuliers
• +Âge, poids corporel
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge ou le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique du binimetinib.
• +Sexe
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib est semblable chez les hommes et chez les femmes.
• +Origine ethnique
• +Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition au binimetinib selon le groupe ou l'origine ethnique.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Maladie de Gilbert
• +Le binimetinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de la maladie de Gilbert. La principale voie de transformation hépatique du binimetinib étant la glycurono-conjugaison, la décision de traiter doit être prise par le médecin traitant en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASCinf), une augmentation de 21% de la Cmax et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.
• +L'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas été évalué sur le plan clinique.
• +Patients âgés
• +D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib associé à l'encorafenib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.
• +Données précliniques
• +L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.
• +Chez les singes cynomolgus, l'administration orale de binimetinib était associée à une intolérance gastro-intestinale, à des changements modérés des paramètres biochimiques, à une hypercellularité de la moelle osseuse et à des lésions microscopiques d'inflammation gastro-intestinale, réversibles aux plus faibles doses, inférieures aux expositions thérapeutiques humaines.
• +Le potentiel cancérogène du binimetinib n'a pas été évalué. Les études standard de génotoxicité avec le binimetinib étaient négatives. Celles-ci comprennent l'épreuve de rétromutation bactérienne, un test de mutation génique in vitro sur des cellules de mammifères (test sur cellules de lymphome de souris L5178YTK) et un test du micronoyau in vivo chez la souris.
• +L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofÅ“tal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fÅ“tus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fÅ“taux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).
• +Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fÅ“tus viables et le poids des fÅ“tus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fÅ“tus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fÅ“tus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.
• +Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de lÖ¹'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten à 15 mg:
• -PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 15 mg:
• +Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 84 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) et de 168 comprimés pelliculés (14 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2019.