• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Lanadelumabum
• -Hilfsstoffe: Natrii phosphas dihydricus dibasicum, Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, Natrii chloridum, Polysorbatum 80
• -Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung 150mg/ml
• -Jede Durchstechflasche zu 2ml enthält 300 mg Lanadelumab.
• -Lanadelumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TAKHZYRO wird angewendet zur Langzeitprophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Patienten ab 12 Jahren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeines
• -Die Prophylaxe sollte nur von einem Arzt / einer Ärztin mit Erfahrung in der Behandlung des HAE eingeleitet werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg alle 2 Wochen. Ein Dosisintervall von 300 mg alle 4 Wochen ist ebenfalls wirksam und kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat).
• -Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist der Patient anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 10 Tage Abstand liegen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahren vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten über 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt.
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -TAKHZYRO ist nur zur subkutanen (s.c.) Anwendung bestimmt.
• -Jede Durchstechflasche TAKHZYRO ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Hinweise zur Anwendung siehe unter Rubrik sonstige Hinweise sowie in der Patienteninformation (Packungsbeilage).
• -TAKHZYRO darf vom Patienten oder einer Betreuungsperson erst nach einer Einweisung in die subkutane Injektionstechnik durch einen Arzt/eine medizinische Fachkraft angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden beobachtet. Wie bei jedem monoklonalen Antikörper können schwerere Reaktionen mit z.B. Blutdruckabfall, Tachykardie, Schwindel, Dyspnoe, Ãœbelkeit, Urtikaria und anderen Hautsymptomen auftreten. Im Falle einer schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von TAKHZYRO abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Beeinflussung von Gerinnungstests
• -Lanadelumab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkung von Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Gerinnung. Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen. Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalen unerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Antikörper werden nicht in der Leber metabolisiert und daher sind CYP Enzym-vermittelte Interaktionen unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions-oder Entwicklungstoxizität (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für die schwangere Frau oder einen sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. TAKHZYRO soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht.
• -Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit TAKHZYRO verzichtet werden soll/die Behandlung mit TAKHZYRO zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten von Java Affen haben gezeigt, dass Lanadelumab nur in einer geringen Menge von etwa 0,2 % der mütterlichen Plasmakonzentration in die Muttermilch übergeht, siehe Präklinische Daten.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von TAKHZYRO auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Lanadelumab hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Java Affen, siehe Präklinische Daten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Lanadelumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie der Phase 1a bei gesunden Probanden untersucht, sowie in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase 1b mit steigenden Mehrfachdosen bei Patienten mit HAE, in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase 3 (HELP-Studie), und in einer offenen, unkontrollierten Studie (HELP-Langzeitstudie) die sowohl Studienteilnehmer der HELP-Studie (Rollover-Patienten), als auch zusätzliche Studienteilnehmer mit HAE (keine Rollover-Patienten) einschloss. Es wurden 257 Einzelpersonen (233 Patienten mit HAE und 24 gesunde Probanden) mit jeweils mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt.
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf der HELP-Studie und der HELP-Langzeit-Extension. Insgesamt wurden 220 Studienteilnehmer in einer oder in beiden Studien mit Lanadelumab behandelt.
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit TAKHZYRO bei Studienteilnehmern mit HAE waren Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Bluterguss an der Injektionsstelle. Von diesen Reaktionen an der Injektionsstelle waren 97 % leicht, 90 % verschwanden innerhalb von 1 Tag nach ihrem Auftreten, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug.
• -In der HELP-Studie wurden eine leichte und eine mittelschwere Ãœberempfindlichkeitsreaktion bei einem Studienteilnehmer beobachtet, der diese Studie abschloss und in die HELP-Langzeitstudie übernommen wurde.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die untenstehende Auflistung fasst die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammen, in die 84 Studienteilnehmer mit HAE eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis TAKHZYRO erhielten.
• -Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Makulopapulöser Hautausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (52%) am häufigsten in Form von Schmerz, Rötung, Bluterguss, Juckreiz oder Hautausschlag
• -Erkrankungen der Leber und Gallenwege
• -Häufig Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Asparat-Aminotransferase (AST) erhöht
• -Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse der HELP-Langzeitstudie zeigten eine Ãœbereinstimmung mit den Sicherheitsdaten der HELP-Studie.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde bei einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht.
• -Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse zeigten eine Ãœbereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer, was darauf schliessen lässt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Lanadelumab bei Kindern (ab 12 Jahren) ähnlich ist wie bei Erwachsenen.
• -Immunogenität
• -In der HELP-Studie hatten zehn (12 %) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer und zwei (5 %) der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums mindestens eine Probe, die positiv für Antikörper gegen Lanadelumab (ADA, Anti-Drug-Antikörper) war, und alle Antikörpertiter waren niedrig. Die beobachtete Bildung von ADA war bei 2 von 10 mit Lanadelumab und 1 von 2 mit Placebo behandelten Studienteilnehmern vorübergehend. Bei 3 mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmern und 1 Studienteilnehmer unter Placebo, die positiv für ADA waren, wurden bereits vorher niedrige Antikörpertiter festgestellt. Zwei Studienteilnehmer, die vierwöchentlich 150 mg Lanadelumab erhielten, wiesen niedrige Titer neutralisierender ADA auf.
• -Die Entwicklung von ADA, einschliesslich neutralisierender Antikörper gegen TAKHZYRO, schien keine nachteiligen Auswirkungen auf das pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Profil oder das klinische Ansprechen zu haben.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von TAKHZYRO vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel für die Anwendung bei hereditärem Angioödem, monoklonaler Antikörper
• -ATC-Code: B06AC05
• -Wirkmechanismus
• -Lanadelumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper (IgG1-Kappa-Leichtketten-Antikörper), der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasma-Kallikrein, ohne Präkallikrein, den inaktiven Vorläufer des Kallikreins im Blut, zu binden. Die erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE zu Angioödem-Attacken. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen (HMWK) entsteht gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, ein starker Vasodilatator, der die Gefässpermeabilität erhöht und zu den bei HAE auftretenden Schwellungen und Schmerzen führt. Bei Patienten mit HAE aufgrund des Fehlens oder einer Dysfunktion des C1-Inhibitors (C1-INH) wurde nachgewiesen, dass sowohl während der HAE-Attacken als auch zwischen den Attacken eine erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität vorliegt, die sich indirekt an der Menge von cHMWK messen lässt. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasma-Kallikrein-Aktivität und bremst somit die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, wurde nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -HELP-Studie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAKHZYRO zur Langzeitprophylaxe bei Angioödem-Attacken und zur Kontrolle der Symptome des HAE bei Studienteilnehmern ab 12 Jahren wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen.
• -Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.
• -Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme waren unter anderem eine Erhöhung von AST oder ALT um >3x oder von Bilirubin >2x (ausser bei Gilbert Syndrom) der oberen Grenze des Normbereichs, und die Exposition gegenüber einem ACE-Hemmer innerhalb 4 Wochen vor Screening.
• -Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥ 3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.
• -Alle Behandlungsgruppen mit TAKHZYRO erreichten klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktionen der durchschnittlichen Attackenrate im Vergleich zu Placebo bei allen primären und sekundären Endpunkten der Intent-to-Treat (ITT)-Population (p<0.001) (Tabelle 1).
• -Tabelle 1. Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter – ITT-Population
• -Endpunkt-Statistika Placebo (N=41) Lanadelumab
• -150 mg alle 4 Wochen (N=28) 300 mg alle 4 Wochen (N=29) 300 mg alle 2 Wochen (N=27)
• -Primärer Endpunkt: Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken von Tag 0 bis 182b
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.97 (1.64, 2.36) 0.48 (0.31, 0.73) 0.53 (0.36, 0.77) 0.26 (0.14, 0.46)
• -%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c 76 (61,85) 73 (59,82) 87 (76, 93)
• -Anzahl der HAE-Attacken mit Bedarf für eine Akutbehandlung von Tag 0 bis 182
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.64 (1.34, 2.00) 0.31 (0.18, 0.53) 0.42 (0.28, 0.65) 0.21 (0.11, 0.40)
• -%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95%-KI)c 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93)
• -Anzahl der mittelschweren oder schweren HAE-Attacken von Tag 0 bis 182
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.22 (0.97, 1.52) 0.36 (0.22, 0.58) 0.32 (0.20, 0.53) 0.20 (0.11, 0.39)
• -%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95%-KI)c 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (-67, 92)
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; LS=Least Squares (kleinste Quadrate) aDie Ergebnisse stammen von einem Poisson-Regressionsmodell, das die Ãœberstreuung mit fixen Effekten für die Behandlungsgruppe (kategorisch) und die normalisierte Baseline-Attackenrate (kontinuierlich) einbezieht, und den Zeit-Logarithmus in Tagen, die jeder Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums beobachtet wurde, als Offset-Grösse in das Modell einschliesst. bModellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen). c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.
• +Composition
• +Principe actif : Lanadelumabum
• +Excipients : Natrii phosphas dihydricus dibasicum, Acidum citricum monohydricum, Lhistidinum, Natrii chloridum, Polysorbatum 80
• +Solvants : Aqua ad iniectabilia
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour injection 150 mg/ml
• +Chaque flacon de 2 ml contient 300 mg de lanadelumab.
• +Le lanadelumab est un anticorps IgG1 monoclonal recombinant entièrement humain issu de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TAKHZYRO est indiqué pour la prévention à long terme des crises de l’angioÅ“dème héréditaire (AOH) chez les patients âgés de 12 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +La prophylaxie doit être initiée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’angioÅ“dème héréditaire (AOH).
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 300 mg toutes les 2 semaines. Un intervalle de dose de 300 mg toutes les 4 semaines est également efficace et peut être considéré lorsque le patient est bien équilibré depuis plus de 6 mois (p. ex. n'a plus eu de crise).
• +En cas d’oubli d’une dose de TAKHZYRO, il convient d’instruire le patient d’administrer la dose dès que possible et de veiller à maintenir un intervalle d’au moins 10 jours entre les doses.
• +Patients âgés
• +Les données sur l’utilisation chez des patients de plus de 65 ans sont limitées. Les données disponibles indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients de plus de 65 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de TAKHZYRO n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Mode d’administration
• +TAKHZYRO est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée (SC).
• +Chaque flacon de TAKHZYRO est exclusivement à usage unique.
• +Pour des informations sur le mode d’emploi, voir la rubrique « Remarques particulières » et l’information destinée aux patients (notice d’emballage).
• +TAKHZYRO peut être auto-administré par le patient ou administré par un soignant uniquement après une formation à la technique d’injection sous-cutanée par un médecin/professionnel de santé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité ont été observées. Comme pour tout anticorps monoclonal, des réactions graves peuvent apparaître, p. ex. chute de tension, tachycardie, vertiges, dyspnée, nausées, urticaire et autres symptômes cutanés. En cas de réaction d’hypersensibilité grave, l’administration de TAKHZYRO doit être arrêtée et un traitement adapté doit être instauré.
• +Interférence avec les tests de coagulation
• +Le lanadelumab peut augmenter le temps de prothrombine partielle activée (aPTT) en raison d’une interaction du lanadelumab avec le test d’aPTT. Les réactifs utilisés pour le test de laboratoire de l’aPTT initient la coagulation intrinsèque par l’activation de la kallicréine plasmatique dans le système de contact. Le lanadelumab peut augmenter l’aPTT dans ce test. Aucune des augmentations de l’aPTT observées chez des patients traités par TAKHZYRO n’a été associée à des évènements hémorragiques indésirables anormaux. Aucune différence n’a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne le Rapport international normalisé (RNI) (International Normalized Ratio (INR)).
• +Interactions
• +Aucune étude n’a été réalisée pour enregistrer les interactions. Les anticorps ne sont pas métabolisés dans le foie et des interactions médiées par l’enzyme CYP sont donc peu probables.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du lanadelumab chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n’ont pas révélé d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction ou le développement embryonnaire (voir « Données précliniques »). Un risque pour la femme enceinte ou le développement fÅ“tal ne peut être exclu. TAKHZYRO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le lanadelumab est excrété dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu. Il faut choisir d'interrompre l’allaitement, de renoncer au traitement par TAKHZYRO ou d'interrompre le traitement par TAKHZYRO. Ce faisant, il faut considérer tant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant que le bénéfice du traitement pour la femme.
• +Les données pharmacocinétiques disponibles portant sur des singes cynomolgus ont montré que seule une faible quantité de 0,2 % environ de la concentration plasmatique maternelle de lanadelumab passe dans le lait maternel (voir « Données précliniques »).
• +Fertilité
• +L’effet de TAKHZYRO sur la fertilité n’a pas été évalué chez l’humain. Le lanadelumab n’a eu aucun effet sur la fertilité des singes cynomolgus mâles ou femelles (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité du lanadelumab a été évaluée chez des volontaires sains dans une étude clinique de phase Ia randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ainsi que chez des patients atteints d'AOH dans une étude clinique de phase Ib randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec des doses multiples croissantes, dans une étude pivot randomisée, en double aveugle, contre contrôle placebo de phase III (étude HELP) et une étude ouverte, non contrôlée (étude à long terme HELP) incluant tant les participants à l’étude HELP (patients roll-over) que des participants supplémentaires atteints d'AOH (patients non roll-over). 257 personnes (233 patients AOH et 24 volontaires sains) ont été traitées avec au moins une dose de lanadelumab.
• +Les données de sécurité qui suivent sont basées sur l’étude HELP et son extension à long terme. Au total, 220 participants ont été traités par lanadelumab dans une étude ou les deux.
• +Les effets indésirables les plus fréquents associés au TAKHZYRO observés chez les participants à l’étude atteints d'AOH étaient des réactions au site d’injection, notamment une douleur au site d’injection, un érythème au site d’injection et une ecchymose au site d’injection. Parmi ces réactions au site d’injection, 97 % étaient d’intensité légère et 90 % ont disparu en 1 jour après leur apparition, avec une durée médiane de 6 minutes.
• +Une réaction d’hypersensibilité légère et une réaction modérée ont été observées chez un participant de l’étude HELP ayant terminé l’étude et ayant été repris dans l’étude à long terme HELP.
• +Liste des effets indésirables
• +La liste qui suit comprend les effets indésirables observés dans l’étude HELP qui avait inclus 84 participants atteints d’AOH ayant reçu au moins une dose de TAKHZYRO.
• +La fréquence des effets indésirables présentés dans le Tableau 1 est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent : hypersensibilité
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent : sensations vertigineuses
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : éruption cutanée maculopapulaire
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent : myalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent : réactions au site d’injection (52 %), le plus souvent sous forme de douleur, rougeur, hématome, démangeaisons ou éruption cutanée
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent : augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALT), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (ALT)
• +Les données de sécurité d’une analyse intermédiaire de l’étude à long terme HELP corrélaient avec les données de sécurité de l’étude HELP.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité de TAKHZYRO a été évaluée dans un sous-groupe de 23 patients âgés de 12 à <18 ans.
• +Les résultats de l’analyse de sous-groupe concordaient avec les résultats globaux de l’étude pour tous les patients, ce qui indique que la sécurité et la tolérance du lanadelumab chez les enfants (à partir de 12 ans) sont similaires à celles chez les adultes.
• +Immunogénicité
• +Dans l’étude HELP, dix (12 %) des participants traités par le lanadelumab et deux (5 %) des participants traités par placebo ont eu au moins un échantillon positif pour les anticorps dirigés contre le lanadelumab (ADA, anticorps anti-médicament) pendant la période de traitement et tous les titres d’anticorps étaient faibles. Le développement observé des ADA fut transitoire chez 2 des 10 participants à l’étude traités par le lanadelumab et chez 1 des 2 participants recevant le placebo. Trois des participants traités par le lanadelumab et 1 des participants recevant le placebo qui étaient positifs pour les ADA de faibles titres d’anticorps avaient déjà été constatés auparavant. Deux participants à l’étude recevant 150 mg de lanadelumab toutes les quatre semaines présentaient de faibles titres d’ADA neutralisants.
• +Le développement des ADA, y compris les anticorps neutralisants dirigés contre TAKHZYRO, ne semblait pas avoir une incidence négative sur les profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) ou la réponse clinique.
• +Surdosage
• +Il n’existe aucune expérience clinique de surdosage de TAKHZYRO.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés pour traiter l’angioÅ“dème héréditaire, anticorps monoclonal
• +Code ATC : B06AC05
• +Mécanisme d’action
• +Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (anticorps IgG1 à chaîne légère kappa) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. Le lanadelumab inhibe l’activité protéolytique de la kallicréine plasmatique active sans lier la prékallicréine, le précurseur inactif de la kallicréine dans le sang. L’augmentation de l’activité de la kallicréine plasmatique provoque des crises d’angioÅ“dème chez les patients atteints d’AOH. Le clivage protéolytique du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) génère des KHPM clivés (KHPMc) et la bradykinine, un vasodilatateur puissant, qui augmente la perméabilité vasculaire et entraîne les gonflements et les douleurs survenant dans l’AOH. La présence d’une activité supérieure de la kallicréine plasmatique pendant tout comme entre les crises d’AOH a été prouvée chez les patients atteints d’AOH en raison de l’absence ou d’une dysfonction de l’inhibiteur C1 (C1-INH), celle-ci pouvant être mesurée indirectement à l’aide de la quantité de KHPMc. Le lanadelumab permet un contrôle soutenu de l’activité de la kallicréine plasmatique, ce qui limite ainsi la génération de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.
• +Effets pharmacodynamiques
• +L’inhibition de la kallicréine plasmatique dépendante de la concentration, déterminée par la réduction des taux de KHPMc, a été démontrée après l’administration sous-cutanée de 150 mg TAKHZYRO toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, ou de 300 mg toutes les 2 semaines chez des patients atteints d’AOH.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Étude HELP
• +L’efficacité et la sécurité de TAKHZYRO pour la prophylaxie à long terme des crises d’angioÅ“dème et le contrôle des symptômes de l’AOH chez les participants à l’étude à partir de l’âge de 12 ans ont été évaluées dans une étude à groupes parallèles, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
• +L’étude HELP incluait 125 adultes et adolescents atteints d’AOH symptomatique de type I ou II. Les participants à l’étude ont été randomisés dans un des quatre bras de traitement parallèles, stratifiés selon le taux de crises de référence et selon un ratio 3:2:2:2 pour un traitement de 26 semaines (placebo, lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines, lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines ou lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée). L’utilisation des médicaments d’urgence pour le traitement des crises éventuelles était autorisée.
• +Les critères d’exclusion pour la participation à l’étude étaient notamment une augmentation >3x la limite supérieure de la normale pour l’AST ou l’ALT ou >2x pour la bilirubine (sauf en cas de syndrome de Gilbert) et l’exposition à un inhibiteur de l’ECA dans les 4 semaines précédant la sélection.
• +L’âge moyen (médian) de la population de l’étude était de 42 ans (12 à 73 ans) et comprenait 88 participants de sexe féminin (70 %). 65 % (81/125) des patients présentaient des antécédents de crises d’angioÅ“dème du larynx et 56 % (70/125) avaient préalablement reçu un traitement prophylactique à long terme (PLT). Pendant la période de préinclusion de l’étude, un taux de crises d’AOH ≥3 crises/mois a été observé chez 52 % (65/125) des participants.
• +Tous les groupes de traitement par TAKHZYRO ont atteint des réductions statistiquement significatives en termes de taux moyen de crises d’AOH par comparaison au placebo pour tous les critères d’évaluation principaux et secondaires dans la population en intention de traiter (ITT) (p<0,001) (Tableau 1).
• +Tableau 1. Résultats des mesures d’efficacité principales et secondaires dans la population en ITT
• +Statistiques de critères d’évaluationa placebo (N=41) lanadelumab
• +150 mg toutes les 4 semaines (N=28) 300 mg toutes les 4 semaines (N=29) 300 mg toutes les 2 semaines (N=27)
• +Critère d’évaluation principal — Nombre de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur survenues entre le jour 0 et le jour 182b
• +Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises mensuellesb 1,97 (1,64, 2,36) 0,48 (0,31, 0,73) 0,53 (0,36, 0,77) 0,26 (0,14, 0,46)
• +% de réduction relative au placebo (IC à 95 %)c 76 (61,85) 73 (59,82) 87 (76, 93)
• +Nombre de crises d’AOH nécessitant un traitement aigu entre le jour 0 et le jour 182
• +Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises mensuellesb 1,64 (1,34, 2,00) 0,31 (0,18, 0,53) 0,42 (0,28, 0,65) 0,21 (0,11, 0,40)
• +% de réduction relative au placebo (IC à 95 %)c 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93)
• +Nombre de crises d’AOH modérées ou sévères entre le jour 0 et le jour 182
• +Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises mensuellesb 1,22 (0,97, 1,52) 0,36 (0,22, 0,58) 0,32 (0,20, 0,53) 0,20 (0,11, 0,39)
• +% de réduction relative au placebo (IC à 95 %)c 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (-67, 92)
• +Abréviations : IC=intervalle de confiance ; MC=moindres carrés.aRésultats obtenus par un modèle de régression de Poisson prenant en considération la surdispersion avec effets fixes pour le groupe de traitement (catégoriel) et le taux de crises de référence normalisé (continu), ainsi que le logarithme de la durée en jours d’observation de chaque patient pendant la période de traitement en tant que variable offset dans le modèle. bTaux de crise d’AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle (crises/4 semaines). c% de réduction relative au placebo correspondant à 100 % * (1 moins le rapport des taux d’incidence). Le rapport des taux est le rapport des taux de crise d’AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle.
• -Die durchschnittliche Reduktion der Attackenrate war in den TAKHZYRO-Behandlungsgruppen durchweg höher als in der Placebo-Gruppe, unabhängig von einer Vorgeschichte mit Langzeitprophylaxe oder Attacken im Kehlkopfbereich bei Baseline oder der Attackenrate während der Einleitungsphase der Studie.
• -Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.
• -Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steaty-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.
• -100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle zwei Wochen oder alle vier Wochen und 89 % unter 150 mg alle vier Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attacken-Rate.
• -TAKHZYRO senkte den prozentualen Anteil von Studienteilnehmern mit schweren HAE-Attacken während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums wie folgt: auf 18 % der Studienteilnehmer mit Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, auf 14 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 4 Wochen, auf 7 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 2 Wochen, verglichen mit 34 % der Studienteilnehmer unter Placebo.
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens Angioödem-Lebensqualität (AE-QoL) untersucht. Ein höherer Anteil an TAKHZYRO-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo erreichte eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen an einem minimalen klinisch relevanten Unterschied (MCID) von ≥6 im AE-QoL-Gesamtwert.
• -HELP-Langzeitstudie
• -Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurde in der unverblindeten, noch laufenden HELP-Langzeitstudie untersucht.
• -In dieser Studie wurden insgesamt 212 erwachsene und jugendliche Studienteilnehmer mit mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt, darunter 109 Studienteilnehmer, die von der HELP-Studie in diese Studie übernommen wurden (Rollover-Patienten), sowie 103 neue oder nicht übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase 1b-Studie) mit einer historischen Baseline-Rate von ≥1 HAE-Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose einer HAE Typ I oder Type II. Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre; 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Den Studienteilnehmern war es nach Anwendung der ersten beiden Dosen durch einen Arzt/medizinisches Fachpersonal in der Klinik sowie nach einer angemessenen Einweisung in die Anwendung des Arzneimittels erlaubt, sich die Injektionen selbst zu verabreichen.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (nach kumulativ mindestens 12 Monaten Lanadelumab-Exposition in beiden Studien für 75 Patienten) hatten unter der Behandlung mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen die Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,31, und die Nicht-Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,28.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Patienten mit HAE untersucht. Um die Pharmakokinetik von Lanadelumab zu charakterisieren, wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimal Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 μg*Tag/ml (138), 34.4 μg/ml (11.2) bzw. 25.4 μg/ml (9.18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.
• +La réduction moyenne du taux de crises d’AOH était systématiquement plus élevée dans les groupes de traitement par TAKHZYRO par comparaison au groupe placebo, indépendamment des antécédents de PLT, des crises laryngées initiales ou du taux de crises pendant la période de préinclusion.
• +Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement de 26 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 44 %, 31 % et 39 % comparé à 2 % des patients dans le groupe placebo.
• +Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement à l’état d’équilibre de 16 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 77 %, 45 % et 54 % comparé à 3 % des patients dans le groupe placebo.
• +Cent pour cent des patients sous 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et 89 % sous 150 mg toutes les 4 semaines ont atteint une réduction d’au moins 50 % du taux de crises d’AOH par rapport à la période de préinclusion.
• +Pendant la période de traitement de 26 semaines, TAKHZYRO a baissé le pourcentage des participants souffrant de crises d’AOH sévères comme suit : réduction à 18 % chez les participants recevant 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines, 14 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 4 semaines et 7 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 2 semaines par comparaison à 34 % pour les participants sous placebo.
• +La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire « Qualité de vie liée à l’angioÅ“dème (QdV-AE) ». Comparé au placebo, un pourcentage plus élevé de patients traités par TAKHZYRO a atteint une amélioration de la qualité de vie, mesurée par une différence minimale cliniquement pertinente (MCID) de ≥6 pour la valeur QdV-AE totale.
• +Étude HELP à long terme
• +La sécurité et l’efficacité à long terme de TAKHZYRO en traitement prophylactique pour la prévention des crises d’AOH ont été évaluées dans le cadre de l’étude à long terme HELP en ouvert encore en cours.
• +Dans cette étude, un total de 212 participants adultes et adolescents ont reçu au moins une dose de lanadelumab, dont 109 participants provenant de l’étude HELP (patients roll-over) et repris dans cette étude, ainsi que 103 nouveaux participants ou participants de l’étude non repris (y compris 19 participants provenant de l’étude de phase Ib) présentant un taux de référence ≥1 crise d’AOH pendant 12 semaines et un diagnostic confirmé d'AOH de type I ou II. L’âge moyen (médian) de la population de l’étude était de 43 ans (12 à 76 ans) et 67 % étaient de sexe féminin. Les participants ont été autorisés à débuter l’autoadministration après l’administration des deux premières doses en clinique par un médecin/ professionnel de santé et après avoir été formés adéquatement à l’utilisation du médicament.
• +Au moment de l’analyse intermédiaire (après une exposition cumulative au lanadelumab pendant 12 mois au moins dans les deux études pour 75 patients), les patients roll-over traités par TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines présentaient un taux de crises moyen médian mensuel de 0,00 et un taux de crises moyen mensuel de 0,31 et les patients non roll-over un taux de crises moyen médian mensuel de 0,00 et un taux de crises moyen mensuel de 0,28.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du lanadelumab a été étudiée en dose unique et multiple chez les patients atteints d’angioÅ“dème héréditaire (AOH). Une analyse de population pharmacocinétique a été réalisée pour caractériser la pharmacocinétique du lanadelumab. La pharmacocinétique du lanadelumab a montré une relation linéaire entre la dose et l’exposition à des doses allant jusqu’à 400 mg et une exposition stable après administration sous-cutanée jusqu’à 12 mois. La biodisponibilité absolue du lanadelumab après administration sous-cutanée n’a pas été déterminée. Dans l’étude HELP, les patients traités par 300 mg toutes les 2 semaines ont présenté en moyenne (écart type) et à l’état stationnaire, une aire sous la courbe dans l’intervalle d’administration (ASCtau,ss), une concentration maximale (Cmax,ss) et une concentration minimale (Cmin,ss) de 408 µg*jour/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) et 25,4 µg/ml (9,18), respectivement. La durée prévue pour atteindre la concentration à l’état stationnaire était d’environ 70 jours.
• -Nach s.c. Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration ca. 5 Tage. Die Stelle der s.c. Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine Auswirkungen auf die Absorption von Lanadelumab.
• +Après administration SC, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ 5 jours. Le site d’injection SC (cuisse, bras ou abdomen) et l’auto-administration n’ont pas eu d’influence sur l’absorption du lanadelumab.
• -Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14.5 Liter (4.53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.
• -Elimination
• -Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0.0297 l/h (0.0124) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab bei besonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter, Schwangeren oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (12 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das
• -Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.
• -Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der
• -Clearance identifiziert, jedoch war durch das Dosisschema 300 mg alle 2 Wochen eine ausreichende Exposition für die Indikation gewährleistet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung
• -Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Lanadelumab hat.
• -Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1.73 m2 [leicht, N = 98] und 30 bis 59 ml/min/1.73 m2 [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab.
• -Präklinische Daten
• -In Studien mit einmal wöchentlicher subkutaner Anwendung bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java Affen (bis zu 6 Monate) war Lanadelumab in Dosen von bis zu und einschliesslich 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gut verträglich und es wurde keine Organtoxizität festgestellt. Die Expositionen von Java Affen nach 6-monatiger Behandlung waren ungefähr 23-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen, gemessen an der AUC.
• -Angesichts der Tatsache, dass es sich bei Lanadelumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, bei dem mit keiner direkten Interaktion mit der DNA oder mit anderem Chromosomenmaterial gerechnet wird, wurde keine genotoxische Untersuchung durchgeführt.
• -Die Kanzerogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da für Lanadelumab aufgrund der vorliegenden Evidenz von einem geringen Kanzerogenitätsrisiko ausgegangen werden kann.
• -Die Wirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden bei geschlechtsreifen Java Affen untersucht. In einer 13-wöchigen Studie zeigte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) Lanadelumab keine Wirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Java Affen. In der Fertilitätsstudie war die Exposition von geschlechtsreifen Java Affen ungefähr um das 22-Fache höher als nach einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• -In einer Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an trächtigen Java Affen, die einmal wöchentlich mit Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) behandelt wurden, gab es keine Lanadelumab-bedingten Wirkungen auf die Trächtigkeit und die Geburt, die embryo-fetale Entwicklung, das Ãœberleben, Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren etwa 33-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
• -Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Durchstechflaschen können in der Originalverpackung für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.
• -Takhzyro ist in sterilen, nicht pyrogenen Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel für den Einmalgebrauch verfügbar.
• -Jede Durchstechflasche muss vor der Anwendung einer Sichtkontrolle unterzogen werden.
• -Durchstechflaschen, deren Inhalt verfärbt erscheint, dürfen nicht verwendet werden.
• -Verwenden Sie keine Durchstechflaschen, die sichtbare Teilchen enthalten.
• -Kräftiges Schütteln vermeiden.
• -Schritte für die Anwendung
• -Ziehen Sie die komplette verordnete Dosis TAKHZYRO unter Verwendung der 18G-Nadel unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.
• -Tauschen Sie die Nadel an der Spritze gegen eine 27G-Nadel oder eine andere für die subkutane Injektion geeignete Nadel aus. Injizieren Sie TAKHZYRO an einer Stelle am Bauch, am Oberschenkel oder am Oberarm unter die Haut. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle immer wieder zu wechseln.
• -TAKHZYRO muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze angewendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht unmittelbar nach der Vorbereitung angewendet wird, lagern Sie die Spritze lichtgeschützt im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und verwenden Sie sie innerhalb von 8 Stunden.
• -Entsorgen Sie die Durchstechflasche mitsamt etwaigen unverwendeten Arzneimittelresten.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Abwurfbehälter entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen de distribution (écart type) du lanadelumab chez les patients atteints d’AOH est de 14,5 litres (4,53). Le lanadelumab est un anticorps monoclonal thérapeutique et ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques.
• +Élimination
• +La clairance totale moyenne du lanadelumab (écart type) est de 0,0297 l/h (0,0124) et la demi-vie terminale d’élimination est d’environ 14 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du lanadelumab dans des groupes de patients particuliers, notamment en fonction du sexe, de l’âge, de la présence d’une grossesse ou de troubles rénaux ou hépatiques.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, après correction par le poids corporel, aucune influence du sexe ou de l’âge (12 à 75 ans) n’a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
• +Même si le poids corporel a été identifié en tant que covariable importante décrivant la variabilité de la clairance, la posologie de 300 mg toutes les 2 semaines assure une exposition suffisante pour l’indication (voir « Propriétés/Effets »).
• +Troubles de la fonction rénale et de la fonction hépatique
• +Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par le catabolisme intracellulaire, les troubles rénaux ou hépatiques ne devraient pas influencer la clairance du lanadelumab.
• +L’analyse pharmacocinétique de population a montré que l’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimée [DFG] : 60 à 89 ml/min/1,73 m2 [léger, N=98] et 30 à 59 ml/min/1,73 m2 [modéré, N=9]) n’a eu aucun effet sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
• +Données précliniques
• +Dans les études évaluant des injections sous-cutanées hebdomadaires chez les rats (jusqu’à 28 jours) et les singes cynomolgus (jusqu’à 6 mois), le lanadelumab a été bien toléré à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg inclus (dose la plus élevée testée) et aucun organe cible de toxicité n’a été identifié. Les expositions chez les singes cynomolgus après 6 mois d’administration étaient environ 23 fois supérieures à l’exposition basée sur l’ASC observée à la dose clinique de 300 mg toutes les 2 semaines.
• +Aucune évaluation du potentiel génotoxique n’a été réalisée étant donné que le lanadelumab est un anticorps monoclonal pour lequel il ne faut pas s’attendre à une interaction directe avec l’ADN ou autre matériel chromosomique.
• +Le potentiel carcinogène n’a pas été évalué chez l’animal puisque l’on peut partir d’un faible risque de cancérogénicité du lanadelumab sur la base des preuves existantes.
• +Les effets du lanadelumab sur la fertilité ont été évalués chez des singes cynomolgus sexuellement matures. Dans une étude de 13 semaines, l’administration sous-cutanée une fois par semaine de lanadelumab à des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée) n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles. L’exposition des singes cynomolgus sexuellement matures dans le cadre de l’étude de fertilité était d’environ 22 fois supérieure à celle basée sur l’ASC observée après le traitement par 300 mg toutes les 2 semaines.
• +Dans l’étude ePPND (développement pré- et postnatal renforcé) menée chez des singes cynomolgus gestantes ayant reçu une fois par semaine des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée), il n’y a eu aucun effet lié au lanadelumab sur la grossesse et la mise bas, le développement embryofÅ“tal, la survie, la croissance et/ou le développement postnatal de la progéniture. Les expositions dans le cadre de l’étude ePPND étaient environ 33 fois supérieures à l’exposition basée sur l’ASC observée lors du traitement par 300 mg toutes les 2 semaines.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C). Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les flacons peuvent être conservés à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique de 14 jours. Ne pas replacer TAKHZYRO au réfrigérateur après l’avoir conservé à température ambiante.
• +TAKHZYRO est disponible en flacons stériles, non pyrogènes. Il est destiné à un usage unique et ne contient pas d’agents conservateurs.
• +Chaque flacon doit être soumis à un contrôle visuel avant l’utilisation.
• +Ne pas utiliser de flacon dont le contenu semble décoloré.
• +Ne pas utiliser de flacon contenant des particules visibles.
• +Éviter d’agiter vigoureusement.
• +Étapes d’administration
• +Sous conditions aseptiques, prélever l’entièreté de la dose prescrite de TAKHZYRO du flacon dans une seringue à l’aide d’une aiguille de calibre 18.
• +Remplacer l’aiguille de la seringue par une aiguille de calibre 27 ou une autre aiguille adaptée à l’injection sous-cutanée. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. Il est recommandé de changer régulièrement le site d’injection.
• +TAKHZYRO doit être injecté dans les 2 heures suivant la préparation de la seringue. Si le médicament n’est pas administré immédiatement après la préparation, la seringue peut être conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), à l’abri de la lumière, et le produit administré dans les 8 heures.
• +Éliminer le flacon avec le médicament résiduel éventuel.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Toutes les aiguilles et les seringues doivent être jetées dans un collecteur pour objets tranchants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -2 ml Injektionslösung in einer 5 ml-Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit überzogenem Butylgummi-Stopfen und Aluminiumsiegel mit violetter Flip-Off-Kappe. Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche. [B]
• -Jede Packung enthält ausserdem folgende Gegenstände:
• -• Leere 3 ml-Spritze,
• -• 18G-Nadel zum Anstechen der Durchstechflasche,
• -• 27G-Nadel (0,4 x13 mm) für die subkutane Injektion.
• -Zulassungsinhaberin
• -Shire Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -Januar 2019
• +Présentation
• +2 ml de solution pour injection dans un flacon de 5 ml (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc butyle et un sceau en aluminium avec un capuchon amovible violet. Taille d’emballage : 1 flacon [B]
• +Chaque boîte contient également les objets suivants :
• +• Seringue vide de 3 ml
• +• Aiguille 18G pour le prélèvement hors du flacon
• +• Aiguille 27G (0,4 x 13 mm) pour l’injection sous-cutanée
• +Titulaire de l’autorisation
• +Shire Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2019