• -Principe actif: Pegaspargasum*.
• -Excipients:
• -Solution injectable: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Poudre pour solution injectable: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable (i.v., i.m.)
• -Un flacon de 5 ml de solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase (750 U/ml)
• -Poudre pour solution injectable (i.v., i.m.)
• -Un flacon de poudre pour solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 750 unités de pégaspargase (750 U/ml).
• -* Le principe actif est un conjugué covalent de L-asparaginase dérivée d'Escherichia coli et de monométhoxypolyéthylène glycol.
• -* Une unité se définit comme la quantité d'enzymes nécessaire pour libérer 1 µmol d'ammoniaque par minute à un pH de 7.3 et à 37 °C.
• -L'activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique.
• +Principes actifs
• +Pegaspargasum*.
• +Excipients
• +Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum Hydrochloricum.
• -Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible.
• -Oncaspar est généralement utilisé dans des protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir aussi «Interactions»).
• -Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse.
• -Oncaspar doit être administré à un intervalle minimal de 14 jours (voir aussi «Efficacité clinique»).
• -Posologie
• +Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et attentive en ce qui concerne les effets indésirables tout au long de la période d'utilisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Oncaspar est généralement administré lors de protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir section «Interactions»).
• +Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire (i.m.) ou par perfusion intraveineuse (i.v.).
• +Oncaspar doit être administré à un intervalle minimal de 14 jours (voir section «Efficacité clinique»).
• +Posologie usuelle
• -La dose recommandée chez les patients âgés ≤21 ans et dont la surface corporelle est ≥0,6 m2 est de 2500 U de pégaspargase (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de surface corporelle tous les 14 jours.
• -Patients adultes >21 ans
• -Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés > 21 ans est de 2000 U/m2 tous les 14 jours.
• -Populations particulières
• -Enfants
• -Chez les enfants dont la surface corporelle est <0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U de pégaspargase (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.
• -Insuffisance rénale
• -La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
• -Insuffisance hépatique
• +La dose recommandée chez les patients âgés ≤21 ans et dont la surface corporelle (SC) est ≥0,6 m2 est de 2500 U de pégaspargase (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de SC tous les 14 jours.
• +Patients adultes > 21 ans
• +Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés > 21 ans est de 2000 U de pégaspargase (équivalent à 2,67 ml d'Oncaspar)/m2 de SC tous les 14 jours.
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Sujets âgés
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Enfants et adolescents
• +Chez les enfants dont la surface corporelle est < 0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U de pégaspargase (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.
• +
• -La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium (9 mg/ml soit 0,9%) ou dans une solution de glucose à 5% ajoutée à une perfusion déjà en cours.
• +La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium (9 mg/ml soit 0,9 %) ou dans une solution de glucose à 5 % ajoutée à une perfusion déjà en cours, soit 9 mg/ml de chlorure de sodium ou 5 % de glucose.
• -Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration de pégaspargase. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Concernant les instructions pour la reconstitution et la dilution d'Oncaspar avant utilisation, voir «Remarques particulières».
• +Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration de pégaspargase. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Concernant les instructions pour la reconstitution et la dilution d'Oncaspar avant utilisation, voir section «Remarques particulières».
• -Déficience hépatique sévère (bilirubine >3 fois la limite supérieure de la normale [LSN];
• -transaminases >10× LSN).
• +Déficience hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]; transaminases > 10 x LSN).
• -Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un précédent traitement par L-asparaginase (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Anticorps antiasparaginase
• +
• -Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement. Par mesure de précaution de routine, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration, et du matériel de réanimation et autres traitements de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions allergiques graves (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux formulations d'asparaginase dérivées d'E. coli. D'autres réactions d'hypersensibilité peuvent inclure un choc anaphylactique, un angioœdème, un gonflement des lèvres, un gonflement des yeux, un érythème, une hypotension, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et une éruption cutanée (voir sections «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Par mesure de précaution de routine, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration; du matériel de réanimation et autres moyens appropriés dans le traitement de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves (voir sections «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.
• -Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes tels que l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir «Interactions»).
• -Un contrôle régulier du profil de coagulation est nécessaire. Le fibrinogène peut être considéré comme un paramètre des systèmes procoagulant et anticoagulant. En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution (par exemple, du plasma frais congelé).
• -Oncaspar peut présenter des propriétés immunosuppressives. Il est donc possible que l'utilisation de ce médicament favorise les infections chez certains patients.
• -Un traitement combiné à base d'Oncaspar peut engendrer une toxicité hépatique sévère et une toxicité du système nerveux central. Oncaspar peut provoquer des dysfonctionnements du système nerveux central qui se manifestent par des convulsions, et moins souvent par un état confusionnel et de la somnolence (état de conscience légèrement altéré).
• -Dans de rares cas, un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peut se produire. De très rares cas de légers tremblements des doigts ont été rapportés.
• -Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec d'autres substances hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. Dans ce cas, l'apparition d'une éventuelle insuffisance hépatique doit être surveillée.
• -En présence de symptômes d'hyperammoniémie (par exemple, nausées, vomissement, léthargie, irritation), les taux d'ammoniaque doivent être étroitement surveillés.
• +Effets sur le pancréas
• +Une pancréatite, y compris une pancréatite hémorragique ou une pancréatite nécrosante à issue fatale, a été signalée chez des patients ayant reçu Oncaspar (voir section «Effets indésirables»).
• +Il y a un risque accru de pancréatite chez les patients ayant eu durant plus de 10 ans des doses supérieures à la dose recommandée et en présence d'autres composants du traitement standard (comme les agents anthracyclines, la cytarabine et le cyclophosphamide).
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes de pancréatite qui pourraient être fatale sans traitement.
• +Si une pancréatite est suspectée, Oncaspar doit être interrompu; si la pancréatite est confirmée, Oncaspar ne doit pas être repris.
• +Les taux sériques d'amylase et/ou de lipase doivent être surveillés fréquemment pour déceler les signes précoces de pancréatite.
• +Troubles métaboliques et nutritionnels
• +Étant donné que l'utilisation d'Oncaspar, en particulier en utilisation concomitante avec la prednisone, peut entraîner une intolérance au glucose, la glycémie doit être surveillée.
• +Une hyperglycémie peut survenir pendant le traitement. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.
• +Coagulopathie
• +Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar (voir section «Effets indésirables»). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.
• +En présence de corticostéroïdes, l'ostéonécrose (nécrose avasculaire) est une complication possible de l'hypercoagulabilité observée chez les enfants de plus de 10 ans et plus fréquemment chez les filles (voir section «Interactions»).
• +Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés coagulantes/anticoagulantes tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir «Interactions»).
• +En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution approprié.
• +Effets hépatiques
• +Un traitement combiné à base d'Oncaspar et d'une autre préparation hépatotoxique peut engendrer une toxicité hépatique sévère.
• +Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec des préparations hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. L'apparition de changements de paramètres de la fonction hépatique doit être surveillée chez le patient.
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et l'asparaginase.
• +Il y a également un risque accru d'effets hépatiques (comme une augmentation des transaminases, des taux de bilirubine et de l'hypofibrinogénémie) chez les patients âgés de plus de 18 ans. Il convient d'en tenir compte avant de décider de l'utilisation d'Oncaspar chez ces groupes de patients.
• +En raison du risque d'hyperbilirubinémie, il est recommandé de surveiller les taux de bilirubine au début et avant chaque dose.
• -La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et l'asparaginase.
• -La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme (formule sanguine périphérique) ainsi que la moelle osseuse du patient.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite qui, si elle n'est pas traitée, peut être mortelle: douleur abdominale persistante pouvant être sévère et pouvant s'étendre vers le dos. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Oncaspar doit être interrompu. Si la pancréatite est confirmée, le traitement par Oncaspar ne doit pas être repris. Des examens appropriés (par exemple, échographie) doivent donc être réalisés jusqu'à 4 mois après la fin du traitement par Oncaspar. Étant donné que la pathogenèse exacte n'est pas connue, seules des mesures de soutien sont recommandées. Des troubles de la fonction exocrine du pancréas peuvent entraîner des diarrhées.
• -Des mesures de l'amylase sérique doivent être réalisées fréquemment afin d'identifier les premiers signes d'inflammation du pancréas.
• -Dans des cas uniques, une pancréatite nécrosante ou hémorragique avec une issue fatale a été signalée. Le taux de glucose urinaire et la glycémie doivent être surveillés pendant le traitement par Oncaspar, car ils peuvent être augmentés.
• -Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable dans cette situation clinique (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -Une hyperglycémie peut survenir pendant le traitement. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement bien à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.
• +Système nerveux central
• +Un traitement combiné avec Oncaspar peut entraîner une toxicité du système nerveux central. Des cas d'encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été signalés (voir section «Effets indésirables»). Dans de très rares cas, un léger tremblement des doigts a été signalé.
• +Oncaspar peut provoquer des signes et symptômes du système nerveux central qui se manifestent par la somnolence, la confusion et les crampes. Lorsqu'Oncaspar est utilisé conjointement avec des produits neurotoxiques (comme la vincristine et le méthotrexate), il faut surveiller étroitement le patient.
• +Myélosuppression
• +La pégaspargase peut causer directement ou indirectement une myélosuppression (en modifiant l'effet myélosuppresseur d'autres médicaments comme le méthotrexate ou la 6-mercaptopurine). Par conséquent, l'utilisation d'Oncaspar pourrait augmenter le risque d'infection.
• +La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme (formule sanguine périphérique) ainsi que la moelle osseuse du patient. On peut envisager de réduire la dose de myélosuppresseurs administrés simultanément.
• +Hyperammoniémie
• +L'asparaginase facilite la transformation rapide de l'asparagine et de la glutamine en acide aspartique et en acide glutamique, l'ammoniac étant le produit commun des deux réactions (voir section «Effets pharmacodynamiques»). L'administration intraveineuse d'asparaginase peut donc entraîner une forte augmentation des taux sériques d'ammoniac après administration.
• +Les symptômes de l'hyperammoniémie sont souvent temporaires et peuvent inclure: nausées, vomissements, maux de tête, étourdissements et éruptions cutanées. Dans les cas graves, une encéphalopathie peut se développer avec ou sans dysfonction hépatique, surtout chez les personnes âgées, ce qui peut mettre la vie en danger ou entraîner la mort. Si des symptômes d'hyperammoniémie apparaissent, les niveaux d'ammoniac doivent être surveillés de près.
• +Contraception
• +Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable dans cette situation clinique (voir sections «Interactions» et «Grossesse, allaitement»).
• +Teneur en sodium
• -Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interférer différemment: une administration antérieure de ces substances peut augmenter l'action d'Oncaspar par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.
• -La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme enzymatique d'autres médicaments, particulièrement dans le foie.
• -L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'anticoagulants tels que la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interagir différemment avec Oncaspar: leur administration antérieure peut augmenter l'action de la pegaspargase par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.
• +La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme enzymatique et la clairance d'autres médicaments, en raison de ses effets sur la synthèse des protéines et sur la fonction hépatique ainsi que son utilisation combinée avec d'autres produits de chimiothérapie connus pour interagir avec les enzymes CYP.
• +L'asparaginase peut augmenter le risque d'ostéonécrose induite par les glucocorticoïdes chez les enfants > 10 ans, avec une incidence plus élevée chez les filles (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de coagulants/anticoagulants tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• -Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase et augmente le risque de réactions anaphylactiques. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.
• -Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, l'association d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à l'existence de la maladie sous-jacente ainsi qu'à la chimiothérapie généralement associée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit être effectuée qu'au moins 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
• -Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.
• +Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, la prise concomitante d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à l'existence de la maladie sous-jacente ainsi qu'à la chimiothérapie généralement associée (voir section «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit être effectuée qu'au moins 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/ Contraception masculine et féminine
• +Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir section «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Oncaspar peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines, car il peut altérer la capacité de réaction.
• -Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas de confusion mentale, de somnolence ou d'autres effets indésirables qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Oncaspar peut altérer la capacité de réaction et donc avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines. Les effets secondaires suivants ont été signalés chez des patients traités par Oncaspar en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques: somnolence, confusion, étourdissements, syncope, convulsions.
• +Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas d'effets indésirables similaires ou autres qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Les analyses de sécurité ont été réalisées en tenant compte des effets indésirables médicamenteux observés lors de l'étude clinique 1 [CCG-1962] et de l'étude 2 [AALL07P4] (voir rubrique «Propriétés/Effets»). En outre, les rapports après commercialisation d'Oncaspar comprennent des déclarations spontanées ainsi que des effets indésirables sévères rapportés lors d'études cliniques.
• -De manière générale, les effets indésirables les plus fréquents, rapportés comme étant de grade 2 ou plus selon les critères communs de toxicité (CTC) et dont la fréquence est ≥20%, sont les suivants: hypersensibilité, notamment réaction anaphylactique, neutropénie fébrile, anémie, hyperglycémie, numération plaquettaire diminuée, neutrophiles diminués et bilirubinémie augmentée.
• +Le profil de sécurité est fondé sur des études randomisées, contrôlées, prospectives, ouvertes et multicentriques. Le profil de sécurité a été obtenu avec Oncaspar à une dose de 2 500 U/m2 par voie intraveineuse à titre de traitement comparatif (études DFCI 11-001 et AALL07P4; n = 171 patients au total ayant reçu Oncaspar). De plus, les études sur Oncaspar par voie intramusculaire (études CCG 1962 et CCG 1991; n = 3016 patients au total ayant reçu Oncaspar) ont été prises en compte pour déterminer le profil de sécurité (voir section «Propriétés/Effets»).
• +Parmi les effets secondaires les plus fréquents d'Oncaspar (observés dans au moins deux études à une fréquence > 10 %), on compte: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypofibrinogénémie, prolongation du temps de céphaline activée, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, neutropénie fébrile.
• +Les effets indésirables les plus graves d'Oncaspar (grade 3 ou 4) ont été signalés de façon constante dans toutes les études et ont été observés dans les études DFCI 11-001 et AALL07P4 avec une fréquence > 5 %: réaction anaphylactique, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypoalbuminémie, neutropénie fébrile, diminution du fibrinogène sanguin, hyperglycémie, augmentation de la lipase, pancréatite, hypoglycémie, embolie, prolongation du temps de céphaline activée et hypersensibilité.
• -La fréquence des effets indésirables est définie par la convention suivante: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), peu fréquent (≥0.1%, <1%), rare (≥0.01%, <0.1%), très rare (<0.01%), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Très fréquent: neutropénie fébrile (39.2%), anémie (23.5%).
• +Très fréquent: diminution du nombre de neutrophiles (32,7 %), diminution du fibrinogène sanguin (25,2 %), anémie (23,5 %), augmentation du temps de prothrombine (19,2 %), temps de thromboplastine partielle activée prolongé (17.3 %), neutropénie fébrile (42.3 %), diminution du nombre de thrombocytes (13.5 %).
• +Fréquent: augmentation du International Normalised Ratio (INR), coagulopathie.
• +
• -Très fréquent: réactions anaphylactiques (19.6%).
• -Fréquent: hypersensibilité (y.c. urticaire, rash).
• +Très fréquent: réactions anaphylactiques (19.2 %).
• +Fréquent: hypersensibilité (y.c. urticaire, rash), choc anaphylactique.
• +Rare: gonflement des lèvres, angioœdème, gonflement des yeux.
• -Très fréquent: hyperglycémie (45.1%).
• +Très fréquent: hyperglycémie (42.3 %).
• +Fréquence indéterminée: acidocétose diabétique, hyperglycémie hyperosmolaire.
• +
• -Très fréquent: hyponatrémie (13.7%), hypercalcémie (11.8%).
• -Fréquent: hypokaliémie, déshydratation, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie.
• +Très fréquent: hypoalbuminémie (80.7 %), hypertriglycéridémie (36.1 %), hyponatrémie (13.7 %), hypercalcémie (11.8 %).
• +Fréquent: hypokaliémie, déshydratation, hyperlipidémie, augmentation de la cholestérolémie.
• -Très fréquent: neuropathie motrice périphérique (19.6%).
• -Fréquent: convulsion, syncope.
• +Très fréquent: neuropathie motrice périphérique (19.6 %).
• +Fréquent: convulsion, syncope, convulsions, confusion.
• +Très rare: tremblement des doigts, encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible), maux de tête, somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie.
• -Fréquent: hypertension, thrombose.
• +Très fréquent: embolie* (11.8 %).
• +Fréquent: hypertension, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse, baisse de la pression artérielle, saignements**.
• +Occasionnel: thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.
• +Rare: thrombose du sinus sagittal supérieur.
• -Très fréquent: hypoxie (11.8%).
• +Très fréquent: hypoxie (11.8 %).
• +Fréquent: dyspnée.
• +Rare: bronchospasme.
• +
• -Très fréquent: douleur abdominale (11.8%).
• -Fréquent: vomissement, pancréatite, stomatite, diarrhée.
• +Très fréquent: augmentation des lipases (23.5 %), augmentation des amylases (16.8%), pancréatite (16.8 %), douleur abdominale (11.5 %).
• +Fréquent: nausée, vomissement, stomatite, diarrhée, ascite, pancréatite nécrosante.
• +Rare: insuffisance hépatique.
• +Très rare: kyste pancréatique, pancréatite hémorragique.
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Très fréquent: stéatose hépatique, augmentation de l'alanine aminotransférase (52,1 %), augmentation de la bilirubinémie (42,3 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (39,5 %).
• +Fréquent: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
• +Occasionnel: hyperbilirubinémie.
• +Rare: nécrose hépatique, ictère, cholestase, insuffisance hépatique.
• -Fréquent: douleur.
• +Fréquent: douleur, ostéonécrose.
• +Maladies des reins et des voies urinaires
• +Très rare: Insuffisance rénale aiguë.
• +Maladies générales et plaintes sur le site d'administration
• +Fréquent: Fatigue.
• +Maladies de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Rare: Prurit, érythème.
• +* L'embolie comprend les effets indésirables suivants observés dans l'étude DFCI 11-001: Embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.
• +** Les saignements comprennent les effets secondaires suivants: Hémorragie vitrée, saignement utérin, saignement d'ulcère œsophagien, saignement de l'intestin grêle, saignement du tube digestif supérieur, saignement, saignement cérébral 0,4 % et saignement ultérieur 0,1 %.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Quelques cas individuels de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique du surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.
• +Signes et symptômes
• +Des cas de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle dû à une administration non intentionnelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés.
• +Traitement
• +Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique du surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.
• -Code ATC: L01XX24
• +Code ATC
• +L01XX24
• -La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sérum sanguin entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
• -À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa suppression rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
• -Effets pharmacodynamiques
• -L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine. Dans l'étude 1, la pharmacodynamique a été évaluée chez 57 patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m2) par voie intramusculaire (une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée). L'activité pharmacodynamique a été évaluée à travers de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n = 57) et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (n = 50).
• -Efficacité et sécurité cliniques
• -L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude 1 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude 2 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.
• -L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP- 001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
• +La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
• +À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
• +Pharmacodynamique
• +L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et dans le liquide céphalorachidien (LCR). L'activité pharmacodynamique (PD) d'Oncaspar a été évaluée suivant l'administration i.m. (étude CCG-1962) et i.v. (AALL07P4).
• +Dans l'étude CCG-1962, l'activité pharmacodynamique d'Oncaspar a été évaluée au moyen de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n=57) et dans le LCR (n=50) chez des patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m2 de SC) par voie intramusculaire (respectivement une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée).
• +Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était visible le 4ème jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent le 10ème jour après la dose. Une dose d'asparagine dans le liquide céphalorachidien de 2,3 µM avant le traitement est descendue à 1,1 µM le jour 7 et à 0,6 µM le jour 28 de l'induction.
• +L'étude AALL07P4 a étudié l'effet pharmacodynamique d'Oncaspar chez 47 sujets évaluables avec une LLA à précurseurs B à haut risque ayant reçu des doses i.v. d'Oncaspar 2500 U/m2 de SC en phase d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L-asparagine ont été abaissées sous la limite de détection de quantification dans les 24 heures suivant l'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a été maintenue pendant environ deux semaines. Les concentrations d'asparagine-LCR ont été réduites le 4ème jour après l'administration de la dose d'induction et sont demeurées largement indétectables jusqu'au 18ème jour suivant l'administration.
• +Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2500 E/m2 de SC en i.m. (CCG 1962) et i.v. (AALL07P4) assure le maintien de la déplétion en L-asparagine pendant environ deux semaines après la dose.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude CCG-1962 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.
• +L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
• -La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude 1). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m2 le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m2 trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.
• -La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli. L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
• +La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG-1962). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m2 de SC le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m2 de SC trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.
• +La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le plasma et le LCR (voir section «Pharmacodynamie»). L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
• -La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).
• -Dans l'étude 1, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
• -Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 30 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude 2). Dans cette étude randomisée, contrôlée, Oncaspar a été comparé à une autre asparaginase pégylée en association avec une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50'000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m2 d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une autre asparaginase pégylée. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. À 3 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 85,1% [IC à 95%: 72% à 92%] et de 92,4% [IC à 95%: 81% à 97%], respectivement. Globalement, dans le groupe Oncaspar, le taux d'hypersensibilité tous grades confondus était de 9,8%, celui des réactions anaphylactiques de 19,6% et celui des pancréatites de 5,9%. Le taux de neutropénie fébrile de grade 3 ou plus était de 37,9%.
• +La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) dans l'étude CCG-1962 pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).
• +Dans l'étude CCG-1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
• +Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s'agissait d'une étude ouverte, randomisée et contrôlée, comparant une autre asparaginase pégylée avec Oncaspar en tant que composant d'une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention dans la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50 000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m2 de SC d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une asparaginase pégylée test. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² de SC pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. Le pourcentage de patients dans le bras de traitement Oncaspar ayant un statut évaluable de maladie résiduelle minimale (minimal residual disease, MRD) négatif (<0,1 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de l'induction était de 80 % (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81.5 % [IC à 95 %: 62.9 % à 91.7 %] et de 90.4 % [IC à 95 %: 78.5 % à 95.9 %], respectivement.
• -Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m2 par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m2 par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46%), une rémission partielle chez 7 patients (11%) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2%). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 ont présenté une rémission complète (27%), 1 une rémission partielle (9%), 1 une amélioration hématologique (9%) et 2 une efficacité thérapeutique (18%). L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients ont présenté une rémission complète (89%) et un patient une efficacité thérapeutique (5%).
• +Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m2 de SC par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m2 de SC par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27 %) ont présenté une rémission complète, 1 (9 %) une rémission partielle, 1 (9 %) une amélioration hématologique et 2 (18 %) une efficacité thérapeutique. L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients (89 %) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5 %) une efficacité thérapeutique.
• -Les évaluations pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur un test enzymatique mesurant l'activité de l'asparaginase.
• -Chez les adultes ayant une leucémie, l'activité enzymatique initiale après administration intraveineuse d'Oncaspar était proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique était comprise entre 1 et 6 jours et ne semblait pas être liée à la dose reçue.
• -Elle était également indépendante de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, des fonctions rénale et hépatique, du diagnostic et de la sévérité de la maladie. Cependant, la demi-vie terminale était plus courte chez les patients hypersensibles que chez les patients non-hypersensibles; ceci est peut-être dû à la formation d'un nombre élevé d'anticorps anti-médicament.
• -Le volume de distribution était compris dans l'intervalle du volume plasmatique estimé. Après une perfusion intraveineuse d'une heure, l'activité de l'asparaginase a été détectée pendant au moins 15 jours après la première administration d'Oncaspar.
• +Absorption
• +Non applicable
• +Distribution
• +Non applicable
• +Métabolisme
• +Non applicable
• +Élimination
• +Non applicable
• +Linéarité/non-linéarité
• +Non applicable
• +Les propriétés pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur l'activité de l'asparaginase, mesurée au moyen d'un test enzymatique i.m (CCG-1962) et i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) chez des patients pegaspargase-naïfs.
• +Dans l'étude CCG-1962, l'activité moyenne de l'asparaginase au jour 5 après l'injection intramusculaire a atteint 1 U/ml. La demi-vie moyenne après absorption au site d'injection était de 1,7 jour et la demi-vie d'élimination était de 5,5 jours. Le volume de distribution à l'état stationnaire et la clairance ont été estimés respectivement à 1,86 l/m² et 0,169 l/ m² par jour.
• +Dans l'étude AALL07P4, les paramètres pharmacocinétiques après l'administration d'une dose i.v. unique de 2 500 U/m2 lors de l'induction par analyse pharmacocinétique non compartimentée d'échantillons de plasma séquentiels ont été calculés et sont présentés dans le tableau 1 (voir «Propriétés/effets»). Au cours de l'induction et après une seule dose i.v. d'Oncaspar 2500 U/m², une activité asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue jusqu'à 18 jours après la dose chez 95,3% des patients.
• +Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après administration i.v. d'une dose unique d'Oncaspar de 2500 U/m2 de SC pendant l'induction (N=47; étude AALLP074)
• +Paramètres pharmacocinétiques Moyenne arithmétique (écart-type)
• +Cmax (mU/ml)* 1639 (459.1)
• +Tmax (hr)* 1.25 (0.97, 26.01)†
• +AUC0-t (mU·jour/ml)* 14810 (3555)
• +AUC0–∞ (mU·jour/ml)# 16570 (4810)
• +T½ (jour)# 5.33 (2.33)
• +CL (l/jour)# 0.2152 (0.1214)
• +Vss (l)# 1.95 (1.13)
• +* N=47 sujets testés. † Médiane (rang). # N= 46 sujets testés.
• +
• +Dans l'étude DFCI 11-001, des évaluations de l'activité de l'asparaginase ont été effectuées après une dose unique i.v. d'Oncaspar 2500 U/m² de SC pendant l'induction et toutes les deux semaines durant la phase post-induction (voir section «Propriétés/effets»). Pendant l'induction, une activité plasmatique de l'asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue 18 jours après l'administration chez 93,5 % des patients. Durant la phase post-induction, une activité asparaginase au nadir supérieure à 0,4 U/ml a été maintenue de la semaine 7 à la semaine 25 chez 100 % des sujets. Ces résultats montrent que lorsqu'Oncaspar 2500 U/m² de SC est administré en une ou plusieurs doses toutes les deux semaines, l'activité de l'asparaginase cliniquement pertinente est maintenue pendant tout l'intervalle posologique (c'est-à-dire deux semaines).
• -intramusculaire d'Oncaspar (2500 U/m² de surface corporelle) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de surface corporelle) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de surface corporelle). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.
• -Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à la dose de 2500 U/m² de surface corporelle les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).
• -La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire et n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +i.m. d'Oncaspar (2500 U/m² de SC) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de SC) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de SC). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.
• +Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie i.m. à la dose de 2500 U/m² de SC les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les études contrôlées n'ont pas été conçues pour évaluer formellement la pharmacocinétique d'Oncaspar dans des populations spécifiques. Une évaluation pharmacocinétique d'Oncaspar en population basée sur les données de AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) et CCG-1962 (i.m.) a montré que la clairance (linéaire et saturable) augmente approximativement proportionnellement à la SC et que le volume distribué augmente légèrement plus proportionnellement à la SC. Aucune différence statistiquement significative concernant les propriétés pharmacocinétiques n'a été observée dans cette analyse entre les sujets masculins et féminins. Dans la population de patients étudiée (patients pegaspargase-naïfs), les anticorps dirigés contre les pégaspargase n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur l'élimination des pégaspargase. Chez les patients prétraités avec pégaspargase, l'influence possible des anticorps dirigés contre la pégaspargase sur l'élimination de la pégaspargase est inconnue.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les effets du dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les effets du dysfonctionnement rénal sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
• +Etant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +
• -La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg, par voie intraveineuse.
• -Toxicité à doses répétées
• -Une étude de 4 semaines menée sur des rats ayant reçu 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.
• +La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg de masse corporelle, par voie intraveineuse.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Une étude de 4 semaines menée sur des rats traités à raison de 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.
• -Une diminution temporaire de la prise de poids corporel et une légère diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez l'un des quatre chiens.
• +Un arrêt temporaire de la prise de poids corporel et une diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez l'un des quatre chiens.
• +Génotoxicité
• +La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.
• +Carcinogénicité
• +Aucune investigation de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec la pégaspargase.
• +
• -Carcinogénicité, mutagénicité
• -Aucune investigation de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec la pégaspargase.
• -La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.
• -Incompatibilité
• +Incompatibilités
• -La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) avant l'injection intraveineuse.
• +La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) avant l'injection intraveineuse.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si un précipité s'est formé.
• -Ne pas secouer.
• -La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à des températures inférieures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution prête à l'emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à des températures inférieures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution prête à l'emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur.
• -La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 48 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 48 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Poudre pour la préparation d'une solution injectable:
• -Pour l'injection intraveineuse, la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou dans une solution injectable de glucose à 5%.
• -La solution diluée peut être administrée sur une période de 1 à 2 heures en même temps qu'une perfusion en continu d'une solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou d'une solution injectable de glucose à 5%. Ne pas perfuser d'autres médicaments par le même accès intraveineux pendant l'administration d'Oncaspar (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +3.Pour l'injection intraveineuse, la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou dans une solution injectable de glucose à 5%.
• +4.La solution diluée peut être administrée sur une période de 1 à 2 heures en même temps qu'une perfusion en continu d'une solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou d'une solution injectable de glucose à 5 %. Ne pas perfuser d'autres médicaments par le même accès intraveineux pendant l'administration d'Oncaspar (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -66178 (Swissmedic).
• -66934 (Swissmedic).
• +66934 (Swissmedic)
• -Oncaspar: 1 Flacon à 5 ml (750 U/ml) de solution injectable prêt à l'emploi. [A]
• -Oncaspar: 1 Flacon à 3750 U/ml de poudre pour solution injectable. [A]
• +Oncaspar [A]: 1 Flacon à 3750 U/ml de poudre pour solution injectable.
• -Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.
• +Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
• -Décembre 2018.
• +Décembre 2021