• -Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum (E460(i)), calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas (E572).
• -Pelliculage: methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, macrogolum/polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), triacetinum (E1518); color.: titanii dioxidum (E171), oxydum ferrosoferricum/ferrum oxydatum nigrum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas.
• +Pelliculage: methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, macrogolum/polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), triacetinum; color.: titanii dioxidum (E171), oxydum ferrosoferricum/ferrum oxydatum nigrum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).
• -Les recommandations de modification de la posologie en cas de toxicité sont indiquées dans le Tableau 1. Les recommandations de modifications posologiques pour les patients qui développent un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiquées dans le Tableau 2.
• +Les ajustements posologiques recommandés pour les cas de toxicité et pour les patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiqués dans le Tableau 1.
• -Hypercholestérolémie de grade 1 (cholestérol entre la LSN et 300 mg/dl ou entre la LSN et 7.75 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 1 (triglycérides entre 150 et 300 mg/dl ou entre 1.71 et 3.42 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta ou modifier le traitement en cours conformément à l'information professionnelle; poursuivre le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• -Hypercholestérolémie de grade 2 (cholestérol entre 301 et 400 mg/dl ou entre 7.76 et 10.34 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 2 (triglycérides entre 301 et 500 mg/dl ou entre 3.43 et 5.7 mmol/l)
• -Hypercholestérolémie de grade 3 (cholestérol entre 401 et 500 mg/dl ou entre 10.35 et 12.92 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 3 (triglycérides entre 501 et 1'000 mg/dl ou entre 5.71 et 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle; chez les patients prenant déjà un traitement hypolipémiant, augmenter la posologie de ce traitementa; ou passer à un nouvel hypolipémiant. Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• -Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Arrêter le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• +Hypercholestérolémie de grade 1 (cholestérol entre la LSN et 300 mg/dl ou entre la LSN et 7.75 mmol/l) OU Hypercholestérolémie de grade 2 (cholestérol entre 301 et 400 mg/dl ou entre 7.76 et 10.34 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta ou modifier le traitement en cours conformément à l'information professionnelle; poursuivre le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• +Hypertriglycéridémie de grade 1 (triglycérides entre 150 et 300 mg/dl ou entre 1.71 et 3.42 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 2 (triglycérides entre 301 et 500 mg/dl ou entre 3.43 et 5.7 mmol/l)
• +Hypercholestérolémie de grade 3 (cholestérol entre 401 et 500 mg/dl ou entre 10.35 et 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 3 (triglycérides entre 501 et 1'000 mg/dl ou entre 5.71 et 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle; chez les patients prenant déjà un traitement hypolipémiant, augmenter la posologie de ce traitementa; ou passer à un nouvel hypolipémiant. Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• +Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Arrêter le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• -Grade 1 Poursuivre le traitement à la même posologie ou le suspendre jusqu'à récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua à la même posologie ou en réduisant d'un palier de dose.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
• +Grade 1 OU Grade 2 Suspendre le traitement par le lorlatinib jusqu'à ce que les symptômes régressent à la valeur initiale et envisager une corticothérapie. Reprendre le traitement par le lorlatinib en réduisant la posologie d'un palier de dose. Arrêt définitif du lorlatinib en cas de récidive de la PID/pneumopathie inflammatoire ou en l'absence de guérison malgré le traitement stéroïdien et l'interruption du traitement par le lorlatinib pendant 6 semaines.
• +Grade 3 OU Grade 4 Arrêter définitivement Lorviqua.
• +Allongement de l'intervalle PR/bloc auriculoventriculaire (bloc AV)
• +Bloc AV de premier degré: Asymptomatique Poursuivre sans interruption le traitement par le lorlatinib à la même posologie, tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Surveiller attentivement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés à un bloc AV.
• +Bloc AV de premier degré: Symptomatique Suspendre le traitement par le lorlatinib. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés à un bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre le traitement par le lorlatinib au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV de deuxième degré: Asymptomatique Suspendre le traitement par le lorlatinib. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés à un bloc AV. Si un ECG ultérieur ne montre aucun bloc AV du deuxième degré, reprendre le traitement par le lorlatinib au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV de deuxième degré: Symptomatique Suspendre le traitement par le lorlatinib. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Le patient doit faire l'objet d'une observation et d'une surveillance cardiaques. Si le bloc AV symptomatique persiste, il convient d'envisager l'implantation d'un pacemaker. En cas de régression des symptômes et du bloc AV du deuxième degré ou de rétablissement d'un bloc AV du premier degré asymptomatique, reprendre le traitement par le lorlatinib au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV complet Suspendre le traitement par le lorlatinib. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Le patient doit faire l'objet d'une observation et d'une surveillance cardiaques. En cas de symptômes sévères liés au bloc AV, l'implantation d'un pacemaker peut être indiquée. Si le bloc AV ne régresse pas, l'implantation d'un pacemaker peut être envisagée. Si un pacemaker est implanté, poursuivre le traitement par le lorlatinib à pleine dose. Si un pacemaker n'est pas implanté, le traitement par le lorlatinib peut être repris au palier de dose inférieur à condition que les symptômes régressent et que l'intervalle PR soit inférieur à 200 ms.
• -Grade 1 OU Grade 2 Maintenir la dose ou envisager de la réduire d'un palier de dose.
• +Grade 1 OU Grade 2 En fonction de l'indication clinique, envisager le maintien de la posologie ou une réduction de la posologie au palier de dose inférieur.
• -Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); HMG CoA = 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale.
• +Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); ECG = électrocardiogramme; HMG CoA = 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale.
• -b Les exemples d'effets sur le SNC comprennent des modifications de la perception, de l'humeur ou du langage (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +b Les exemples d'effets sur le SNC comprennent des effets psychotiques et des modifications de la perception, de l'humeur, de l'état mental ou du langage (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Tableau 2. Modifications posologiques recommandées de Lorviqua – Allongement de l'intervalle PR
• -Événement Posologie de Lorviqua
• -Asymptomatique Symptomatique
• -Bloc AV de 1er degré Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur.
• -Bloc AV de 2e degré Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si l'ECG suivant ne montre pas de bloc AV du deuxième degré, reprendre le traitement par Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur. Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de persistance des signes d'un bloc AV, envisager la pose d'un pacemaker. Si les symptômes et le bloc AV du deuxième degré disparaissent ou si un bloc AV du premier degré asymptomatique se développe à nouveau, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur.
• -Bloc AV complet Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de symptômes sévères en lien avec un bloc AV, un pacemaker temporaire peut éventuellement être indiqué. Si le bloc AV ne régresse pas, la pose d'un pacemaker permanent peut être envisagée. Une fois le pacemaker implanté, Lorviqua peut être repris à la posologie totale. Si aucun pacemaker n'est implanté, reprendre Lorviqua au palier de dose inférieur uniquement si les symptômes disparaissent ET que l'intervalle PR du patient est inférieur à 200 msec.
• -
• -Abréviations: AV = auriculo-ventriculaire; ECG = électrocardiogramme
• -Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP)3A4/5
• -L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.
• +Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP)3A
• +L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• -En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude 1001, aucun patient n'a dû arrêter le traitement par le lorlatinib en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant et pendant le traitement par le lorlatinib.
• +L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur et du langage, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 53 jours (fonctions cognitives), 43 jours (humeur) et 42 jours (langage). Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur, du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 42 jours (langage), 44 jours (humeur) et 92 jours (fonctions cognitives). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Bloc auriculo-ventriculaire (AV)
• -Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 msec ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Bloc auriculoventriculaire (AV)
• +Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
• +Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Le lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4/5) a été associée à des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par lorlatinib.
• +Fertilité et grossesse
• +Les données animales ainsi que le mécanisme d'action indiquent un risque de lésion fÅ“tale en lien avec l'exposition à Lorviqua. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent avoir recours à un moyen de contraception non hormonal très efficace pendant le traitement par Lorviqua car le lorlatinib peut affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale. L'utilisation d'un moyen de contraception efficace doit être maintenue pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.
• +Au cours du traitement par Lorviqua et pendant une période d'au moins 97 jours après la dernière dose, les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception fiable (y compris un préservatif) (voir «Grossesse, Allaitement»). La fertilité masculine peut être altérée pendant le traitement par le lorlatinib (voir «Données précliniques»). Avant le traitement, les hommes doivent demander conseil sur les moyens efficaces de préserver leur fertilité.
• -Inhibiteurs du CYP3A4/5
• -Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Inducteurs du CYP3A4/5
• -Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4/5 doit être évitée, car ils peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du lorlatinib.
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir, du saquinavir* ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A
• +Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par lorlatinib. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée, car ils peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du lorlatinib.
• -Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport ASCinf, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Substrats du CYP3A4/5
• -Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A4/5, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmax moyennes du midazolam administré par voie orale par rapport au midazolam en monothérapie, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A4/5 dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• +Substrats du CYP3A
• +Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration orale de 150 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 64% de l'ASCinf et de 50% de la Cmax d'une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres les contraceptifs hormonaux, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber le CYP2C9.
• -Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A4/5 et qu'il activait le récepteur du pregnane-X (PXR) humain, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2 (* non autorisés en Suisse).
• -In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4/5 ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4/5.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables.
• +Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il activait le récepteur humain du pregnane X (PXR), l'effet net in vivo étant une faible induction du CYP2C9. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 43% de l'ASCinf et de 15% de la Cmax d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2C9 et aucun ajustement posologique du médicament, principalement métabolisé par le CYP2C9, n'est nécessaire. Toutefois, les patients doivent être surveillés lors d'un traitement concomitant par des médicaments de faible marge thérapeutique et métabolisés par le CYP2C9 (tels que les anticoagulants coumariniques).
• +Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A et qu'il activait le PXR, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.
• +In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A.
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber l'UGT1A1.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de l'UGT1A1 et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une faible induction de l'UGT.
• -Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la Pglycoprotéine (Pgp, de façon systémique et dans l'appareil gastro-intestinal [GI]), la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une induction modérée. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• -Grossesse/Allaitement
• +Études in vivo avec des transporteurs du médicament
• +Une étude sur les interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant un CBNPC a révélé que le lorlatinib était un inducteur modéré de la P-gp. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 63% de la Cmax d'une dose orale unique de 60 mg de fexofénadine (un substrat sensible de la P-gp). Les substrats de la P-gp possédant un index thérapeutique étroit (par ex. la digoxine, le dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.
• +Grossesse, allaitement
• -Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement. Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.
• +Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception non hormonal hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement, car le lorlatinib peut rendre les moyens de contraception hormonaux inefficaces (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale.
• +Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.
• -Les effets du lorlatinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables potentiels sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +Le loratinib a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines car des effets sur le SNC peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Les données fournies ci-après issues de l'étude 1001 décrivent l'exposition de 295 patients atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale.
• -La durée médiane du traitement était de 8.3 mois (intervalle: de 1 jour à 29 mois), l'âge médian était de 53 ans (intervalle: de 19 à 85 ans) et 18% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 58% étaient des femmes, 49% étaient blancs et 37% étaient asiatiques.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence supérieure ou égale à 20%) étaient l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'Å“dème, la neuropathie périphérique, la fatigue, le trouble cognitif, les troubles affectifs et le poids augmenté.
• -Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 9 patients (3.0%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient notamment le trouble cognitif (1.0%) et l'Å“dème (0.7%).
• -Lors du traitement par Lorviqua, les effets indésirables ont entraîné des réductions de la dose chez 58 patients (19.7%) et un arrêt définitif chez 6 patients (2.0%).
• +Les données fournies ci-après décrivent l'exposition de 295 patients atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale dans le cadre de l'étude B7461001.
• +La durée médiane du traitement était de 16.3 mois (intervalle: de 1 jour à 39.7 mois), l'âge médian était de 53 ans (intervalle: de 19 à 85 ans) et 18% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 58% étaient des femmes, 49% étaient blancs et 37% étaient asiatiques.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (84.4%), l'hypertriglycéridémie (67.1%), l'Å“dème (54.6%), la neuropathie périphérique (47.8%), les effets cognitifs (28.8%), la fatigue (28.1%), le poids augmenté (26.4%), l'arthralgie (24.7%) les effets affectifs (22.7%) et la diarrhée (22.7%).
• +Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 23.4% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'Å“dème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.1% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs et les effets psychotiques.
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 23 patients ayant reçu du lorlatinib (7.8%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient notamment les effets cognitifs (1%) et les pneumopathies inflammatoires (0.7%).
• -Très fréquents: hypercholestérolémie (82.4% [grades 3-4: 15.6%] y compris cholestérol sanguin augmenté), hypertriglycéridémie (60.7% [grades 3-4: 15.6%] y compris triglycérides sanguins augmentés), poids augmenté (20.7% [grades 3-4: 2.4%]).
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (84.4% [grades 3-4: 16.6%] y compris cholestérol sanguin augmenté), hypertriglycéridémie (67.1% [grades 3-4: 16.6%] y compris triglycérides sanguins augmentés), poids augmenté (26.4% [grades 3-4: 5.4%]).
• -Très fréquents: trouble affectif (21.0% [grades 3-4: 1.4%] y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur et modification de la personnalité).
• -
• +Très fréquents: effets affectifs (22.7% [grades 3-4: 1.7%] y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur et modification de la personnalité, stress).
• +Fréquents: effets psychotiques (y compris hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles), modifications de l'état mental.
• +
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.4%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et trouble sensoriel), trouble cognitif (23.1% [grades 3-4: 1.7%] y compris amnésie, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire et trouble de la lecture).
• -Fréquents: trouble du langage (y compris dysarthrie et élocution lente).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (47.8% [grades 3-4: 2.7%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (28.8% [grades 3-4: 2.0%] y compris amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture).
• +Fréquents: effets sur la parole (y compris dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
• -Très fréquents: trouble visuel (13.2% [grades 3-4: 0.3%] y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, mouches volantes).
• +Très fréquents: trouble visuel (15.3% [grades 3-4: 0.3%] (y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, corps flottant vitréen [mouches volantes]).
• +Occasionnels: prolongation de l'intervalle PR de l'électrocardiogramme.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: pneumopathie inflammatoire (y compris pneumopathie interstitielle diffuse).
• -Très fréquents: diarrhée (17.6% [grades 3-4: 0.7%]), constipation (14.2%), lipase augmentée (10.8% [grades 3-4: 6.4%]).
• -Fréquents: amylase augmentée.
• +Très fréquents: diarrhée (22.7% [grades 3-4: 1.0%]), constipation (15.9%), lipase augmentée (13.9% [grades 3-4: 6.4%], amylase augmentée (10.2% [grades 3-4: 3.1%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (y compris dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash avec démangeaisons (14.2%) [grades 3-4: 0.3%]).
• -Très fréquents: arthralgie (19.7%).
• +Très fréquents: arthralgie (24.7%) [grades 3-4: 0.7%]), myalgie y compris douleur musculosquelettique (19.3%).
• -Très fréquents: Å“dème (51.2% [grades 3-4: 2.4%] y compris Å“dème généralisé, Å“dème périphérique, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (23.1% [grades 3-4: 0.3%] y compris asthénie).
• +Très fréquents: Å“dème (54.6% [grades 3-4: 2.4%] y compris Å“dème généralisé, Å“dème périphérique, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (28.1% [grades 3-4: 0.7%] y compris asthénie).
• -Dans l'étude 1001, des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 82.4% et 60.7% des patients, respectivement. En général, la plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude B7461001, des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 84.4% et 67.1% des patients, respectivement. Les cas d'hypercholestérolémie ou d'hypertriglycéridémie étaient légers ou modérés chez 67.8% et 50.5% des patients. Le traitement par le loraltinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le délai médian d'apparition était de 15 jours pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 381 et 405 jours.
• -Dans l'étude 1001, les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des troubles cognitifs (23.1%), des troubles affectifs (21.0%) et des troubles du langage (9.5%) qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (8.8%). Les troubles affectifs les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l'irritabilité (6.1%) et l'anxiété (5.1%). Les troubles du langage les plus fréquents, tous grades confondus, étaient la dysarthrie (3.7%) et l'élocution lente (3.4%).
• +Dans l'étude B7461001, les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (28.8%), des effets affectifs (22.7%) des effets sur la parole (9.8%) et des effets psychotiques (7.8%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.5%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.7% chacun). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'irritabilité (6.1%), qui était également l'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (1.0%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4.1%) et l'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent était l'élocution lente (0.3%). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (3.7%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations, hallucinations auditives et hallucinations visuelles (0.3% chacun).
• +Le délai médian d'apparition des effets était de 23 jours (effets psychotiques), 42 jours (parole), 44 jours (effets affectifs) et 92 jours (effets cognitifs). La durée médiane des effets cognitifs, des effets affectifs, des effets sur la parole ainsi que des effets psychotiques était respectivement de 224, 83, 106 et 74 jours.
• -Il n'existe pas d'antidote connu pour le lorlatinib. Un surdosage de lorlatinib doit être traité avec des mesures générales de soutien.
• +La prise en charge d'un surdosage du médicament consiste à appliquer des mesures générales de soutien. Une surveillance ECG est recommandée, compte tenu de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR. Il n'existe aucun antidote pour le lorlatinib.
• -In vitro, dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à l'alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib.
• -In vivo, le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et a atteint une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• +Dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires pratiqués lors d'études non cliniques, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à d'autres inhibiteurs d'ALK, y compris l'alectinib, le brigatinib, le céritinib et le crizotinib.
• +Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib est également capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• -Dans l'étude 1001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.
• +Intervalle QT
• +Dans l'étude B7461001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.
• +Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg dans le cadre de l'étude B7461001, aucune augmentation moyenne >20 ms n'a été constatée par rapport à la valeur initiale sur l'intervalle QTcF. Les patients présentant un intervalle QTc >470 ms ont été exclus de l'étude.
• +Intervalle PR
• +Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg et ayant fait l'objet d'un ECG dans le cadre de l'étude B7461001, la modification moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle PR était de 16.4 ms (IC bilatéral supérieur à 90%, 19.4 ms). Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200 ms, 14% ont présenté un allongement de l'intervalle PR ≥200 ms après l'initiation du traitement par lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR était dépendant de la concentration. Un bloc auriculoventriculaire est survenu chez 1.0% des patients.
• +Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle PR (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude 1001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
• +L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude B7461001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
• -À l'état d'équilibre, l'augmentation de l'exposition systémique (Cmax et ASC24) s'est révélée inférieure à la proportionnelle sur l'intervalle posologique du lorlatinib allant de 10 à 200 mg une fois par jour. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
• +Après l'administration d'une dose quotidienne unique à plusieurs reprises, la Cmax du lorlatinib a augmenté proportionnellement à la dose et son ASCtau a connu une augmentation légèrement inférieure à la proportionnelle sur un intervalle de doses quotidiennes uniques de 10 à 200 mg. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
• -La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. À l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un net effet d'auto-induction sur le métabolisme du lorlatinib. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
• +La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. La clairance orale du lorlatinib a augmenté à l'état d'équilibre par rapport à la dose unique, ce qui indique une auto-induction. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
• -Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur lymphocytes humains in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
• +Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
• -Janvier 2020.
• -LLD V007
• +Mars 2021.
• +LLD V011