• -Lorviqua peut être utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif après progression sous un traitement précédent par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l'ALK.
• +Lorviqua est utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif.
• -Le diagnostic des patients présentant un CBNPC ALKpositif doit être confirmé à l'aide d'un test ALK validé avant le premier traitement par un ITK de l'ALK.
• +Le diagnostic des patients présentant un CBNPC ALK-positif doit être confirmé à l'aide d'un test ALK validé avant le premier traitement par un ITK de l'ALK.
• -La posologie recommandée de Lorviqua est de 100 mg par voie orale une fois par jour en continu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il offre un bénéfice clinique.
• +La posologie recommandée de Lorviqua est de 100 mg par voie orale une fois par jour en continu. Le traitement par Lorviqua doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Arrêter le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• +Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• -Grade 2 OU Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la toxicité à un grade ≤1. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• +Grade 1 Poursuivre à la même posologie ou interrompre le traitement jusqu'au rétablissement de l'état initial. Poursuivre ensuite Lorviqua à la même posologie ou en la réduisant d'un palier de dose.
• +Grade 2 OU Grade 3 Suspendre le traitement jusqu'à résolution de la toxicité à un grade ≤1. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• +Hypertension
• +Grade 3 (PAS ≥160 mmHg ou PAD ≥100 mmHg; une intervention médicale est indiquée; plus d'1 antihypertenseur ou une augmentation du traitement antihypertenseur utilisé jusque-là est nécessaire) Suspendre Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1 (PAS <140 mmHg et PAD <90 mmHg). Ensuite, poursuivre Lorviqua à la même posologie. En cas de réapparition d'une hypertension de grade 3, suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1, puis poursuivre Lorviqua avec une posologie réduite ou arrêter définitivement Lorviqua. Si l'hypertension ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• +Grade 4 (conséquences menaçant le pronostic vital, une intervention médicale immédiate est indiquée) Suspendre Lorviqua jusqu'au déclin des symptômes à un grade ≤1, puis poursuivre Lorviqua à une posologie réduite ou arrêter Lorviqua. En cas de réapparition d'une hypertension de grade 4, arrêter définitivement Lorviqua.
• +Hyperglycémie
• +Grade 3 OU Grade 4 (hyperglycémie persistante >250 mg/dl malgré un traitement anti-hyperglycémiant) Suspendre Lorviqua jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière appropriée, puis reprise du traitement par Lorviqua à une posologie réduite d'1 palier. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• +
• -Grade ≥3 Interrompre le traitement par Lorviqua jusqu'à résolution à un grade ≤2 ou récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• +Grade ≥3 Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'à résolution à un grade ≤2 ou récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• -Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); ECG = électrocardiogramme; HMG CoA = 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale.
• +Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); ECG = électrocardiogramme; HMG CoA = 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale; PAD = pression artérielle diastolique, PAS = pression artérielle systolique.
• -L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• +L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua doit être réduite à 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• -L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur, du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 42 jours (langage), 44 jours (humeur) et 92 jours (fonctions cognitives). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur (y compris idées suicidaires), du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 42 jours (langage), 44 jours (humeur) et 92 jours (fonctions cognitives). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). En cas de réapparition chez des patients non porteurs d'un pacemaker, le lorlatinib doit être arrêté.
• -Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• +Hypertension
• +Une hypertension a été observée chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée 2 semaines après le début du traitement, puis au moins une fois par mois. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologique réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• +Hyperglycémie
• +Une hyperglycémie est survenue chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être mesurée avant le début du traitement, puis vérifiée régulièrement. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologie réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par lorlatinib.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib.
• -Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.
• +Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.
• -Les données fournies ci-après décrivent l'exposition de 295 patients atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale dans le cadre de l'étude B7461001.
• -La durée médiane du traitement était de 16.3 mois (intervalle: de 1 jour à 39.7 mois), l'âge médian était de 53 ans (intervalle: de 19 à 85 ans) et 18% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 58% étaient des femmes, 49% étaient blancs et 37% étaient asiatiques.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (84.4%), l'hypertriglycéridémie (67.1%), l'œdème (54.6%), la neuropathie périphérique (47.8%), les effets cognitifs (28.8%), la fatigue (28.1%), le poids augmenté (26.4%), l'arthralgie (24.7%) les effets affectifs (22.7%) et la diarrhée (22.7%).
• -Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 23.4% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.1% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs et les effets psychotiques.
• -Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 23 patients ayant reçu du lorlatinib (7.8%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient notamment les effets cognitifs (1%) et les pneumopathies inflammatoires (0.7%).
• -Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les données fournies ci-après décrivent l'exposition de 476 patients adultes atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale dans le cadre de l'étude B7461001 à un bras ou de l'étude de phase 3 ouverte, randomisée, contrôlée contre traitement actif B7461006.
• +La durée médiane du traitement était de 16.3 mois (intervalle: de 0 jour à 55 mois), l'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 19 à 90 ans) et 25% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 57% étaient des femmes, 50% étaient blancs, 39% étaient asiatiques et 1% étaient noirs.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (81.1%), l'hypertriglycéridémie (67.2%), l'œdème (55.7%), la neuropathie périphérique (43.7%), le poids augmenté (30.9%), les effets cognitifs (27.7%), la fatigue (27.3%), l'arthralgie (23.5%), la diarrhée (22.9%) et les effets affectifs (21%).
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7.4% des patients ayant reçu le lorlatinib. Les effets cognitifs et la pneumopathie inflammatoire comptaient parmi les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés.
• +Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 20% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.2% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs, la neuropathie périphérique et la pneumopathie inflammatoire.
• +Les données de sécurité de l'étude B7461006 étaient cohérentes avec le profil de sécurité du lorlatinib connu d'après l'étude B7461001, à l'exception de l'hypertension (18%) et de l'hyperglycémie (10.1%), qui sont des effets indésirables nouvellement observés. Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (18.5% [grades 3-4: 4.2%]).
• +
• -Très fréquents: hypercholestérolémie (84.4% [grades 3-4: 16.6%] y compris cholestérol sanguin augmenté), hypertriglycéridémie (67.1% [grades 3-4: 16.6%] y compris triglycérides sanguins augmentés), poids augmenté (26.4% [grades 3-4: 5.4%]).
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (81.1% [grades 3-4: 18.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] cholestérol sanguin augmenté, hypercholestérolémie), hypertriglycéridémie (67.2% [grades 3-4: 19.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] triglycérides sanguins augmentés, hypertriglycéridémie), poids augmenté (30.9% [grades 3-4: 10.1%]).
• -Très fréquents: effets affectifs (22.7% [grades 3-4: 1.7%] y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur et modification de la personnalité, stress).
• -Fréquents: effets psychotiques (y compris hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles), modifications de l'état mental.
• +Très fréquents: effets affectifs (21.0% [grades 3-4: 1.5%]; englobe les PT troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, colère, anxiété, trouble bipolaire I, humeur dépressive, idées suicidaires, dépression, symptôme dépressif, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur, crises de panique, modification de la personnalité, stress).
• +Fréquents: effets psychotiques (englobe les PT idée délirante, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, trouble schizophréniforme), modifications de l'état mental.
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (47.8% [grades 3-4: 2.7%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (28.8% [grades 3-4: 2.0%] y compris amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture).
• -Fréquents: effets sur la parole (y compris dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (27.7% [grades 3-4: 2.9%]; englobe les PT amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture), céphalées (17.9% [grades 3-4: 0.6%]).
• +Fréquents: effets sur la parole (englobe les PT dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
• -Très fréquents: trouble visuel (15.3% [grades 3-4: 0.3%] (y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, corps flottant vitréen [mouches volantes]).
• +Très fréquents: trouble visuel (17.2% [grades 3-4: 0.2%]; (englobe les PT vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, corps flottant vitréen [mouches volantes]).
• -Fréquents: événements thromboemboliques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).
• +Très fréquents: hypertension (13% [grades 3-4: 6.1%]).
• +Fréquents: événements thromboemboliques veineux (englobe les PT embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).
• -Fréquents: pneumopathie inflammatoire (y compris pneumopathie interstitielle diffuse).
• +Fréquents: pneumopathie inflammatoire (englobe les PT opacité pulmonaire, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).
• -Très fréquents: diarrhée (22.7% [grades 3-4: 1.0%]), constipation (15.9%), lipase augmentée (13.9% [grades 3-4: 6.4%], amylase augmentée (10.2% [grades 3-4: 3.1%]).
• +Très fréquents: diarrhée (22.9% [grades 3-4: 1.5%]), constipation (17.4%), nausée (17.6% [grades 3-4: 0.6%]), lipase augmentée (12.4% [grades 3-4: 6.9%], amylase augmentée (11.3% [grades 3-4: 2.7%]).
• -Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (11.9% [grades 3-4: 1%]), alanine aminotransférase augmentée (11.2% [grades 3-4: 1%]).
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Très fréquents: rash (y compris dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash avec démangeaisons (14.2%) [grades 3-4: 0.3%]).
• +Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (14.1% [grades 3-4: 1.5%]), alanine aminotransférase augmentée (14.3% [grades 3-4: 1.9%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (13.7% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash avec démangeaisons, rash).
• -Très fréquents: arthralgie (24.7%) [grades 3-4: 0.7%]), myalgie y compris douleur musculosquelettique (19.3%).
• +Très fréquents: arthralgie (23.5%) [grades 3-4: 0.8%]), myalgie (12.2% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT douleurs musculosquelettiques, myalgie).
• -Très fréquents: œdème (54.6% [grades 3-4: 2.4%] y compris œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (28.1% [grades 3-4: 0.7%] y compris asthénie).
• +Très fréquents: œdème (55.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT œdème généralisé, œdème périphérique, œdème, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (27.3% [grades 3-4: 1.3%]; englobe les PT asthénie, fatigue).
• -Dans l'étude B7461001, des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 84.4% et 67.1% des patients, respectivement. Les cas d'hypercholestérolémie ou d'hypertriglycéridémie étaient légers ou modérés chez 67.8% et 50.5% des patients. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le délai médian d'apparition était de 15 jours pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 381 et 405 jours.
• +Des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 81.1% et 67.2% des patients, respectivement. Des augmentations du cholestérol total et des triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 18% et 19% des 476 patients qui recevaient 100 mg de lorlatinib une fois par jour. Le délai médian d'apparition était de 15 jours à la fois pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 450 et 427 jours. Dans les études B7461001 et B7461006, le traitement a dû être temporairement suspendu chez respectivement 4% et 7% des patients et la dose a dû être réduite chez respectivement 1% et 3% des patients en raison de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides. Chez 83% des patients, l'instauration d'un traitement hypolipémiant a été nécessaire, et le délai médian jusqu'à son instauration était de 17 jours. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude B7461001, les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (28.8%), des effets affectifs (22.7%) des effets sur la parole (9.8%) et des effets psychotiques (7.8%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.5%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.7% chacun). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'irritabilité (6.1%), qui était également l'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (1.0%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4.1%) et l'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent était l'élocution lente (0.3%). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (3.7%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations, hallucinations auditives et hallucinations visuelles (0.3% chacun).
• -Le délai médian d'apparition des effets était de 23 jours (effets psychotiques), 42 jours (parole), 44 jours (effets affectifs) et 92 jours (effets cognitifs). La durée médiane des effets cognitifs, des effets affectifs, des effets sur la parole ainsi que des effets psychotiques était respectivement de 224, 83, 106 et 74 jours.
• +Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (27.7%), des effets affectifs (21%) des effets sur la parole (8.2%) et des effets psychotiques (6.9%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.3%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.8% resp. 1.7%). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'anxiété (6.5%), et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'irritabilité et la dépression (0.8% resp. 0.4%%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble du langage (0.2% chacun). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (2.9%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations auditives et les hallucinations visuelles (0.2% chacun).
• +Le délai médian d'apparition des effets était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). La durée médiane des effets cognitifs, des effets affectifs, des effets sur la parole ainsi que des effets psychotiques était respectivement de 223, 143, 147 et 78 jours.
• +Le traitement a été temporairement suspendu chez 5.3% (effets cognitifs), 3.2% (effets affectifs), 1.7% (effets psychotiques) et 0.8% (parole) des patients. La dose a été réduite chez 4% (effets cognitifs), 2.9% (effets affectifs) et 1.3% (effets psychotiques) des patients. Le traitement a été définitivement arrêté chez 0.8% (effets cognitifs), 0.4% (effets affectifs) et 0.4% (effets psychotiques) des patients.
• +Hypertension
• +Une hypertension est survenue chez 13% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 6% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 6.4 mois (de 1 jour à 2.8 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 2.3% des patients en raison de l'hypertension.
• +Hyperglycémie
• +Une hyperglycémie est survenue chez 9% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 3.2% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hyperglycémie était de 4.8 mois (de 1 jour à 2.9 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 0.8% des patients en raison de l'hyperglycémie.
• -La prise en charge d'un surdosage du médicament consiste à appliquer des mesures générales de soutien. Une surveillance ECG est recommandée, compte tenu de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR. Il n'existe aucun antidote pour le lorlatinib.
• +La prise en charge d'un surdosage du médicament consiste à appliquer des mesures générales de soutien. Une surveillance ECG est recommandée, compte tenu de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il n'existe aucun antidote pour le lorlatinib.
• +Patients non traités précédemment
• +B7461006 (CROWN)
• +L'efficacité du lorlatinib chez les patients non traités précédemment atteints de CBNPC ALK-positif métastatique a été examinée dans l'étude ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée contre traitement actif B7461006 (n=296). Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 100 mg de lorlatinib une fois par jour (n=149) ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour (n=147) et stratifiés en fonction de leur origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques) et de la présence ou non de métastases cérébrales au début de l'étude (oui vs non). Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), établie par un examen centralisé indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (Overall Survival, OS), la réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR). Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânienne (IC-ORR) et la durée de la réponse intracrânienne (IC-DOR) étaient également des critères d'efficacité.
• +Les patients présentaient les caractéristiques démographiques suivantes: l'âge moyen était de 59 ans (intervalle: 26-90 ans) avec 35% de ≥65 ans, 59% étaient des femmes, 49% caucasiens, 44% asiatiques et 0.3% noirs. La majorité des patients présentaient un adénocarcinome (95%) et n'avaient jamais fumé (59%). Des métastases cérébrales établies selon un BICR étaient présentes chez 26% (n=78) des patients, dont 30 patients qui présentaient des métastases cérébrales mesurables.
• +La durée médiane du traitement selon Kaplan-Meier était non estimable (not estimable, NE) dans le bras lorlatinib et était de 9.6 mois dans le bras de comparaison (IC à 95%: 7.6, 11.1).
• +Concernant le critère d'efficacité principal, à savoir le PFS selon le BICR, un avantage statistiquement significatif est apparu en faveur du lorlatinib par rapport au bras de comparaison: Le Hazard Ratio (HR) était de 0.28 (IC à 95%: 0.191, 0.413; analyse de log-rank unilatérale stratifiée, p<0.0001), ce qui correspond à une réduction du risque de progression (examen BICR) ou de décès de 72% en comparaison du bras crizotinib. La PFS médiane dans le bras lorlatinib était non estimable (IC à 95%: NE, NE) et était de 9.3 mois (IC à 95%: 7.6, 11.1) dans le bras crizotinib.
• +L'ORR était de 76% dans le bras lorlatinib contre 58% dans le bras crizotinib, la DOR médiane était NE vs 11.0 mois.
• +L'évaluation de l'ORR intracrânienne a été réalisée dans une analyse exploratoire préspécifiée. Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude (n=30), l'IC-ORR dans le bras lorlatinib (n=17) était de 82% (IC à 95%: 57, 96) et dans le bras crizotinib (n=13) de 23% (IC à 95%: 5, 54).
• +Au moment de l'analyse (20 mars 2020), l'OS n'était pas encore atteinte.
• +Patients traités précédemment
• +
• -Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Juin 2021.
• -LLD V013
• +Août 2021.
• +LLD V014