• -Principe actif: Lorlatinibum.
• +Principes actifs
• +Lorlatinibum.
• -Posologie recommandée
• +Posologie usuelle
• -Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés en entier (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.
• -En cas d'oubli d'une prise de lorlatinib, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures après, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.
• -Ajustements de la posologie
• +Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Evénement Posologie de Lorviqua
• +Événement Posologie de Lorviqua
• -Bloc AV de 1er degré Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur.
• -Bloc AV de 2e degré Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si l'ECG suivant ne montre pas de bloc AV du deuxième degré, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur. Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de persistance des signes d'un bloc AV, envisager la pose d'un pacemaker. Si les symptômes et le bloc AV du deuxième degré disparaissent ou si un bloc AV du premier degré asymptomatique se développe à nouveau, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur.
• -Bloc AV complet Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de symptômes sévères en lien avec un bloc AV, un pacemaker temporaire peut éventuellement être indiqué. Si le bloc AV ne régresse pas, la pose d'un pacemaker permanent peut être envisagée. Une fois le pacemaker implanté, Lorviqua peut être repris à la posologie totale. Si aucun pacemaker n'est implanté, reprendre Lorviqua au palier de dose inférieur uniquement si les symptômes disparaissent ET que l'intervalle PR du patient est inférieur à 200 msec.
• +Bloc AV de 1er degré Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV de 2e degré Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si l'ECG suivant ne montre pas de bloc AV du deuxième degré, reprendre le traitement par Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur. Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de persistance des signes d'un bloc AV, envisager la pose d'un pacemaker. Si les symptômes et le bloc AV du deuxième degré disparaissent ou si un bloc AV du premier degré asymptomatique se développe à nouveau, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV complet Arrêter Lorviqua. Évaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de symptômes sévères en lien avec un bloc AV, un pacemaker temporaire peut éventuellement être indiqué. Si le bloc AV ne régresse pas, la pose d'un pacemaker permanent peut être envisagée. Une fois le pacemaker implanté, Lorviqua peut être repris à la posologie totale. Si aucun pacemaker n'est implanté, reprendre Lorviqua au palier de dose inférieur uniquement si les symptômes disparaissent ET que l'intervalle PR du patient est inférieur à 200 msec.
• -Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A4/5
• -L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP)3A4/5
• +L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (Clcr: ≥30 ml/min). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (CLcr: <30 ml/min) sont limitées (n=1). Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (Clcr: ≥30 ml/min). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Clcr: <30 ml/min) sont limitées (n=1). Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de lorlatinib, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures après, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.
• +Mode d'administration
• +Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.
• -Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires sains. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
• +Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
• -L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.
• -En cas d'hépatotoxicité sévère grade ≥2, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.
• +L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.
• +En cas d'hépatotoxicité de grade ≥2 persistante, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.
• -Des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur et du langage, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 53 jours (fonctions cognitives), 43 jours (humeur) et 42 jours (langage). Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Evénements cardiaques
• -Bloc auriculoventriculaire (AV)
• +Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur et du langage, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 53 jours (fonctions cognitives), 43 jours (humeur) et 42 jours (langage). Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Événements cardiaques
• +Bloc auriculo-ventriculaire (AV)
• -Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités par le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.
• +Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités avec le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.
• -Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• +Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• -Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.
• -Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A4/5, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entrainé une diminution de l'ASC et de la Cmax moyennes du midazolam administré par voie orale par rapport au midazolam en monothérapie, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. Etant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A4/5 dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave ou des effets indésirables graves (entre autres l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• -Etudes in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP
• +Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A4/5, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmax moyennes du midazolam administré par voie orale par rapport au midazolam en monothérapie, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A4/5 dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• +Études in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP
• -Etudes in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
• +Études in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
• -Etudes in vitro avec des transporteurs du médicament
• +Études in vitro avec des transporteurs du médicament
• -Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
• -Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception non hormonale hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement. Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes et les hommes
• +Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement. Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.
• -Les effets du lorlatinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables potentiels sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +Les effets du lorlatinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables potentiels sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• -Les données fournies ci-après issues de l'étude 1001 décrivent l'exposition au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale de 295 patients atteints de CBNPC métastatique.
• +Les données fournies ci-après issues de l'étude 1001 décrivent l'exposition de 295 patients atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale.
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.4%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et trouble sensoriel), troubles cognitifs (23.1% [grades 3-4: 1.7%] y compris amnésie, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire et trouble de la lecture).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.4%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et trouble sensoriel), trouble cognitif (23.1% [grades 3-4: 1.7%] y compris amnésie, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire et trouble de la lecture).
• -Très fréquents: trouble visuel (13.2% [grades 3-4: 0.3%] y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, défauts visuels, baisse de l'acuité visuelle, mouches volantes).
• +Très fréquents: trouble visuel (13.2% [grades 3-4: 0.3%] y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, mouches volantes).
• -Très fréquents: œdème (51.2% [grades 3-4: 2.4%] y compris œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique, tuméfaction), fatigue (23.1% [grades 3-4: 0.3%] y compris asthénie).
• +Très fréquents: œdème (51.2% [grades 3-4: 2.4%] y compris œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (23.1% [grades 3-4: 0.3%] y compris asthénie).
• -Il n'existe pas d'antidote connu pour le lorlatinib. Un surdosage de lorlatinib doit être traité par des mesures générales de soutien.
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour le lorlatinib. Un surdosage de lorlatinib doit être traité avec des mesures générales de soutien.
• -Code ATC: L01XE44
• +Code ATC
• +L01XE44
• -In vivo, le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infrananomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1) ou les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et a atteint une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• -Electrophysiologie cardiaque
• +In vivo, le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et a atteint une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• +Électrophysiologie cardiaque
• -De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été évalué dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.
• +De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.
• -L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été évaluée dans l'étude 1001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
• -Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), incluant l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Timeto-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• -Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge médian de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.
• +L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude 1001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
• +Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge moyen de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.
• -Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) par rapport à l'administration intraveineuse.
• -L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% par rapport aux conditions à jeun (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• -A l'état d'équilibre, l'augmentation de l'exposition systémique (Cmax et ASC24) s'est révélée inférieure à la proportionnelle sur l'intervalle posologique du lorlatinib allant de 10 à 200 mg. A une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
• +Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) en comparaison de l'administration intraveineuse.
• +L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison des conditions à jeun (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• +À l'état d'équilibre, l'augmentation de l'exposition systémique (Cmax et ASC24) s'est révélée inférieure à la proportionnelle sur l'intervalle posologique du lorlatinib allant de 10 à 200 mg une fois par jour. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. A l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un net effet d'auto-induction sur le métabolisme du lorlatinib. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. À l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un net effet d'auto-induction sur le métabolisme du lorlatinib. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou une tumeur maligne sous-jacente >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Aucun ajustement de la posologie n'est conseillé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr <30 ml/min) sont limitées (n=1).
• -Age, sexe, ethnie, poids et phénotype
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (Clcr <30 ml/min) sont limitées (n=1).
• +Âge, sexe, ethnie, poids et phénotype
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• -Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires.
• -Génotoxicité
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.
• +Mutagénicité
• -Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation des testicules ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.
• -Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses inférieures ou égales à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.
• +Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation épididymaire ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Comprimés pelliculés à 25 mg: 90 (plaquette). [A]
• +
• -LLD V006
• +LLD V007