• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Lorlatinibum.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum (E460(i)), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas (E572).
• -Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum (E1518); Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Composition
• +Principe actif: Lorlatinibum.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum (E460(i)), calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas (E572).
• +Pelliculage: methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, macrogolum/polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), triacetinum (E1518); color.: titanii dioxidum (E171), oxydum ferrosoferricum/ferrum oxydatum nigrum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Lorviqua sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt veranlasst und begleitet werden.
• -Die Diagnose ALK-positiver NSCLC Patienten mittels eines validierten ALK-Tests muss vor der Erstbehandlung mit einem ALK-TKI gesichert werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten sollten ermutigt werden, ihre Lorlatinib-Dosis immer ungefähr zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Tabletten sind als Ganzes einzunehmen (sie dürfen vor dem Schlucken weder zerkaut, zerstossen noch geteilt werden). Zerbrochene, zerstossene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.
• -Wurde die Einnahme einer Lorlatinib-Dosis vergessen, ist die Dosis einzunehmen, sobald sich der Patient daran erinnert, ausser wenn die nächste geplante Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist; in diesem Fall sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis zur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
• -Dosisanpassungen
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Anwendung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Eine Ãœbersicht der Dosisreduktionen finden Sie nachfolgend:
• -·Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• -·Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• -Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.
• -Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Toxizitäten sind in Tabelle 1 dargestellt. Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Patienten, die einen erst-, zweitgradigen oder totalen atrioventrikulären (AV) Block entwickeln, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 1. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Lorviqua Dosierung
• -Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie
• -Grad 1 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen ULN und 300 mg/dl oder zwischen ULN und 7.75 mmol/l) ODER Grad 1 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 150 und 300 mg/dl oder 1.71 und 3.42 mmol/l) Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.
• -Grad 2 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen 301 und 400 mg/dl oder zwischen 7.76 und 10.34 mmol/l) ODER Grad 2 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 301 und 500 mg/dl oder 3.43 und 5.7 mmol/l)
• -Grad 3 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen 401 und 500 mg/dl oder zwischen 10.35 und 12.92 mmol/l) ODER Grad 3 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 501 und 1000 mg/dl oder 5.71 und 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten, bei bereits laufender lipidsenkender Therapie die Dosierung dieser Therapiea erhöhen; oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen.
• -Grad 4 Hypercholesterinämie (Cholesterin über 500 mg/dl oder über 12.92 mmol/l) ODER Grad 4 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride über 1000 mg/dl oder über 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua absetzen bis zur Erholung der Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1. Erneute Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der entsprechenden Fachinformation. Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Wirkungen auf das Zentralnervensystemb,c
• -Grad 1 Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Grad 2 ODER Grad 3 Dosierung absetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• -Andere unerwünschte Wirkungenc
• -Grad 1 ODER Grad 2 Bei gleicher Dosierung fortfahren oder Reduktion um eine Dosisstufe in Betracht ziehen.
• -≥Grad 3 Lorviqua absetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lorviqua peut être utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif après progression sous un traitement précédent par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l'ALK.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Lorviqua doit être instauré et accompagné par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Le diagnostic des patients présentant un CBNPC ALK-positif doit être confirmé à l'aide d'un test ALK validé avant le premier traitement par un ITK de l'ALK.
• +Posologie recommandée
• +La posologie recommandée de Lorviqua est de 100 mg par voie orale une fois par jour en continu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il offre un bénéfice clinique.
• +Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés en entier (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.
• +En cas d'oubli d'une prise de lorlatinib, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures après, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.
• +Ajustements de la posologie
• +Une interruption de traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Vous trouverez ci-après une vue d'ensemble des réductions posologiques:
• +·Première réduction posologique: Lorviqua 75 mg par voie orale une fois par jour.
• +·Deuxième réduction posologique: Lorviqua 50 mg par voie orale une fois par jour.
• +Le traitement par Lorviqua doit être définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose orale de 50 mg de Lorviqua une fois par jour.
• +Les recommandations de modification de la posologie en cas de toxicité sont indiquées dans le Tableau 1. Les recommandations de modifications posologiques pour les patients qui développent un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiquées dans le Tableau 2.
• +Tableau 1. Modifications de la posologie de Lorviqua recommandées en cas d'effets indésirables
• +Effets indésirables Posologie de Lorviqua
• +Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie
• +Hypercholestérolémie de grade 1 (cholestérol entre la LSN et 300 mg/dl ou entre la LSN et 7.75 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 1 (triglycérides entre 150 et 300 mg/dl ou entre 1.71 et 3.42 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta ou modifier le traitement en cours conformément à l'information professionnelle; poursuivre le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• +Hypercholestérolémie de grade 2 (cholestérol entre 301 et 400 mg/dl ou entre 7.76 et 10.34 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 2 (triglycérides entre 301 et 500 mg/dl ou entre 3.43 et 5.7 mmol/l)
• +Hypercholestérolémie de grade 3 (cholestérol entre 401 et 500 mg/dl ou entre 10.35 et 12.92 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 3 (triglycérides entre 501 et 1'000 mg/dl ou entre 5.71 et 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle; chez les patients prenant déjà un traitement hypolipémiant, augmenter la posologie de ce traitementa; ou passer à un nouvel hypolipémiant. Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie.
• +Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Arrêter le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• +Effets sur le système nerveux centralb,c
• +Grade 1 Poursuivre le traitement à la même posologie ou le suspendre jusqu'à récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua à la même posologie ou en réduisant d'un palier de dose.
• +Grade 2 OU Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la toxicité à un grade ≤1. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Lorviqua.
• +Autres effets indésirablesc
• +Grade 1 OU Grade 2 Maintenir la dose ou envisager de la réduire d'un palier de dose.
• +Grade ≥3 Interrompre le traitement par Lorviqua jusqu'à résolution à un grade ≤2 ou récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• -Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).
• -a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega-3-Fettsäuren.
• -b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.
• -Tabelle 2. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen – Verlängerung des PR-Intervalls
• -Ereignis Lorviqua-Dosierung
• -Asymptomatisch Symptomatisch
• -AV-Block ersten Grades Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Lorviqua absetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Wenn die Symptome abklingen, mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -AV-Block zweiten Grades Lorviqua absetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Zeigt das nachfolgende EKG keinen AV-Block zweiten Grades, mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren. Lorviqua absetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. Kardiale Ãœberwachung empfohlen. Bei persistierender Symptomatik eines AV-Blocks Einsetzen eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grades abklingen oder wenn er sich zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grades zurück entwickelt, mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Totaler AV-Block Lorviqua absetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. Kardiale Ãœberwachung empfohlen. Bei schweren Symptomen in Verbindung mit einem AV-Block ist eventuell ein temporärer Herzschrittmacher indiziert. Bildet sich der AV-Block nicht zurück, kann das Einsetzen eines permanenten Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wenn der Herzschrittmacher implantiert ist, kann die Einnahme von Lorviqua bei voller Dosierung fortgesetzt werden. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, nur dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren, wenn die Symptome abklingen UND das PR-Intervall kürzer als 200 ms ist.
• +Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); HMG CoA = 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale.
• +a Un traitement hypolipémiant peut comprendre: un inhibiteur d'HMG CoA réductase, l'acide nicotinique, les fibrates ou des esters éthyliques d'acide gras oméga-3.
• +b Les exemples d'effets sur le SNC comprennent des modifications de la perception, de l'humeur ou du langage (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +c Les catégories de grades sont basées sur les classifications CTCAE.
• +Tableau 2. Modifications posologiques recommandées de Lorviqua – Allongement de l'intervalle PR
• +Evénement Posologie de Lorviqua
• +Asymptomatique Symptomatique
• +Bloc AV de 1er degré Poursuivre sans interruption le traitement par Lorviqua à la même posologie. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre Lorviqua à la même dose ou au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV de 2e degré Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes qui pourraient être liés au bloc AV. Si l'ECG suivant ne montre pas de bloc AV du deuxième degré, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur. Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de persistance des signes d'un bloc AV, envisager la pose d'un pacemaker. Si les symptômes et le bloc AV du deuxième degré disparaissent ou si un bloc AV du premier degré asymptomatique se développe à nouveau, reprendre le traitement par Lorviqua au palier de dose inférieur.
• +Bloc AV complet Arrêter Lorviqua. Evaluer les médicaments concomitants et les troubles électrolytiques pouvant entraîner l'allongement de l'intervalle PR. Surveillance cardiaque recommandée. En cas de symptômes sévères en lien avec un bloc AV, un pacemaker temporaire peut éventuellement être indiqué. Si le bloc AV ne régresse pas, la pose d'un pacemaker permanent peut être envisagée. Une fois le pacemaker implanté, Lorviqua peut être repris à la posologie totale. Si aucun pacemaker n'est implanté, reprendre Lorviqua au palier de dose inférieur uniquement si les symptômes disparaissent ET que l'intervalle PR du patient est inférieur à 200 msec.
• -Abkürzungen: AV=atrioventrikulär; EKG=Elektrokardiogramm
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A4/5-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A4/5-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein starker CYP3A4/5-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A4/5-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4/5-Hemmers fortgesetzt werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CLcr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CLcr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
• -Kontraindikationen
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Risiko für schwerwiegende Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A Induktoren
• -Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung Grad 2.
• -Lorlatinib ist bei Patienten, welche starke CYP3A Induktoren einnehmen, kontraindiziert. Vor der Anwendung von Lorlatinib muss ein starker CYP3A Induktor seit mindestens drei seiner Plasma-Halbwertszeiten abgesetzt sein.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit mässigen CYP3A Induktoren sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit mässigen CYP3A Induktoren nicht umgangen werden kann, müssen AST, ALT und Bilirubin 48 Stunden nach Start der Behandlung mit Lorlatinib und mindestens 3x während der ersten Behandlungswoche überprüft werden.
• -Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.
• -Hyperlipidämie
• -Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Studie 1001 musste kein Patient die Behandlung mit Lorlatinib aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abbrechen. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegel sollten vor und während der Behandlung mit Lorlatinib kontrolliert werden.
• -Wirkungen auf das Zentralnervensystem
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung und Sprache, die sowohl psychiatrischen als auch neurologischen Kategorien zuzuordnen sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 53 Tage (kognitive Funktion), 43 Tage (Stimmung) und 42 Tage (Sprache). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kardiale Ereignisse
• -Atrioventrikulärer (AV) Block
• -Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 msec aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patient wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig wenn klinisch indiziert überwacht werden.
• -Erhöhte Lipase- und/oder Amylase
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig wenn klinisch indiziert zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
• -Interaktionen zwischen Arzneimitteln
• -In einer Studie an gesunden Probanden, war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A4/5-Induktor), mit einer Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Sonstige Hinweise
• -Lorviqua-Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lorviqua-Filmtabletten nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.
• -CYP3A4/5-Hemmer
• -Itraconazol, ein starker CYP3A4/5-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4/5-Induktoren
• -Rifampin, ein starker CYP3A4/5-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.
• -Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkende Antazida
• -Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Lorlatinib verändert werden können
• -CYP3A4/5-Substrate
• -Lorlatinib hat sowohl in vitro als auch in vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A4/5. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib bei Patienten führte zu einem verringerten Mittelwert von AUC und Cmax für orales Midazolam im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam, was darauf schliessen lässt, dass Lorlatinib ein CYP3A4/5-Induktor ist. Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
• -In-vitro-Studien über andere CYP-Hemmer und -Induktoren
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind. Dennoch besteht jedoch die Möglichkeit, dass Lorlatinib CYP2C9 hemmen könnte.
• -In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A4/5 ist und den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) beim Menschen aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten auch, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen (* in der Schweiz nicht zugelassen).
• -In vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• -In-vitro-Studien zur Hemmung von UDP-Glucuronyltransferase (UGT)
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib UGT1A1 hemmen kann.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass das Auftreten von klinischen Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich ist.
• -In-vitro-Studien mit Arzneistofftransportern
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib P-Glycoprotein (Pgp, systemisch und im Gastrointestinaltrakt [GI]), BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten für P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K unwahrscheinlich sind.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen in gebärfähigem Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
• -Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.
• -Schwangerschaft
• -Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.
• -Die Anwendung von Lorviqua während der Schwangerschaft oder bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine Verhütungsmittel verwenden, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Lorviqua sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Lorviqua und 7 Tage nach Gabe der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unter der Anwendung von Lorlatinib wurden nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf das Zentralnervensystem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unten angeführten Daten aus Studie 1001 beschreiben die Exposition gegenüber Lorlatinib 100 mg zur täglichen oralen Einnahme von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC.
• -Die mediane Behandlungsdauer lag bei 8.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 29 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (grösser als oder gleich 20%) waren Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Ödem, periphere Neuropathie, Ermüdung, kognitive Störung, affektive Störung und Gewicht erhöht.
• -Bei 9 Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (3.0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Störung (1.0%) und Ödem (0.7%).
• -Unter der Behandlung mit Lorviqua kam es aufgrund von Nebenwirkungen bei 58 Patienten (19.7%) zu Dosisreduktionen und bei 6 Patienten (2.0%) zu permanenten Therapieabbrüchen.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (82.4% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (60.7% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (20.7% [Grad 3-4: 2.4%]).
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Affekterkrankung (21.0% [Grad 3-4: 1.4%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Gefühlsstörung), kognitive Störung (23.1% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Amnesie, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium und Lesestörung).
• -Häufig: Sprechstörung (inkl. Dysarthrie und langsame Sprache).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörung (13.2% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Mouches volantes).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Auswurffraktion verkleinert.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (inkl. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (17.6% [Grad 3-4: 0.7%]), Obstipation (14.2%), Lipase erhöht (10.8% [Grade 3-4: 6.4%]).
• -Häufig: Amylase erhöht.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (11.9% [Grad 3-4: 1%]), Alaninaminotransferase erhöht (11.2% [Grad 3-4: 1%]).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (19.7%).
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ödem (51.2% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (23.1% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Asthenie).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Hypercholesterinämie/Hypertriglyzeridämie
• -In Studie 1001 wurden bei 82.4% bzw. 60.7% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Im Allgemeinen waren die meisten unerwünschten Ereignisse leicht oder mässig schwer (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie 1001 zählten vorwiegend kognitive Störungen (23.1%), affektive Störungen (21.0%) und Sprechstörungen (9.5%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigste kognitive Störung jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (8.8%). Die häufigsten affektiven Störungen jeglichen Grades waren Reizbarkeit (6.1%) und Angst (5.1%). Die häufigsten Sprechstörungen jeglichen Grades waren Dysarthrie (3.7%) und langsame Sprache (3.4%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es ist kein Antidot für Lorlatinib bekannt. Eine Ãœberdosierung von Lorlatinib sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE44
• -Wirkungsmechanismus
• -Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver, gehirngängiger, niedermolekularer Inhibitor der ALK- und ROS1-Tyrosinkinasen, der Resistenzmechanismen nach einer Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor adressiert.
• -Pharmakodynamik
• -Lorlatinib hemmte in vitro wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.
• -In vivo zeigte Lorlatinib in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib konnte ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Ãœberlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -2 Patienten (0.7%) in Studie 1001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
• -Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -ALK-positiver NSCLC
• +Abréviations: AV = auriculo-ventriculaire; ECG = électrocardiogramme
• +Instructions posologiques particulières
• +Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A4/5
• +L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'un trouble léger de la fonction hépatique. Seules des informations limitées sont disponibles sur l'effet du lorlatinib chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (Clcr: ≥30 ml/min). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (CLcr: <30 ml/min) sont limitées (n=1). Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients âgés de 65 ans et plus ne suggèrent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez les patients âgés (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients pédiatriques
• +La sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
• +Contre-indications
• +En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Hypersensibilité au lorlatinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque d'hépatotoxicité sévère en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A
• +Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires sains. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
• +Le lorlatinib est contre-indiqué chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A. Tout inducteur puissant du CYP3A doit avoir été arrêté depuis au moins trois demi-vies plasmatiques de ce médicament avant l'utilisation du lorlatinib.
• +L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.
• +En cas d'hépatotoxicité sévère grade ≥2, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.
• +Hyperlipidémie
• +L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude 1001, aucun patient n'a dû arrêter le traitement par le lorlatinib en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant et pendant le traitement par le lorlatinib.
• +Effets sur le système nerveux central
• +Des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur et du langage, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 53 jours (fonctions cognitives), 43 jours (humeur) et 42 jours (langage). Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Evénements cardiaques
• +Bloc auriculoventriculaire (AV)
• +Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 msec ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
• +Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités par le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.
• +Lipase et/ou amylase augmentées
• +Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• +Interactions médicamenteuses
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4/5) a été associée à des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Remarques particulières
• +Les comprimés pelliculés de Lorviqua contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Lorviqua.
• +Interactions
• +Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Inhibiteurs du CYP3A4/5
• +Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A4/5
• +Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4/5 doit être évitée, car ils peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du lorlatinib.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou antiacides agissant localement
• +Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le lorlatinib
• +Substrats du CYP3A4/5
• +Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A4/5, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entrainé une diminution de l'ASC et de la Cmax moyennes du midazolam administré par voie orale par rapport au midazolam en monothérapie, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. Etant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A4/5 dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave ou des effets indésirables graves (entre autres l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• +Etudes in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber le CYP2C9.
• +Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A4/5 et qu'il activait le récepteur du pregnane-X (PXR) humain, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2 (* non autorisés en Suisse).
• +In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4/5 ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4/5.
• +Etudes in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber l'UGT1A1.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
• +Etudes in vitro avec des transporteurs du médicament
• +Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la Pglycoprotéine (Pgp, de façon systémique et dans l'appareil gastro-intestinal [GI]), la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
• +Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception non hormonale hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement. Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.
• +Grossesse
• +Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryo-fÅ“tale (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Lorviqua chez les femmes enceintes. Lorviqua peut nuire au fÅ“tus s'il est utilisé chez une femme enceinte.
• +L'utilisation de Lorviqua pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception est déconseillée.
• +Allaitement
• +On ignore si le lorlatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.
• +Lorviqua ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et pendant les 7 jours après la prise de la dernière dose.
• +Fertilité
• +Sur la base des résultats de sécurité d'emploi non cliniques, la fertilité masculine peut être affectée pendant le traitement par Lorviqua (voir «Données précliniques»). On ignore si Lorviqua affecte la fertilité féminine. Une consultation sur la préservation efficace de leur fertilité s'impose avant le début du traitement chez les hommes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets du lorlatinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables potentiels sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les données fournies ci-après issues de l'étude 1001 décrivent l'exposition au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale de 295 patients atteints de CBNPC métastatique.
• +La durée médiane du traitement était de 8.3 mois (intervalle: de 1 jour à 29 mois), l'âge médian était de 53 ans (intervalle: de 19 à 85 ans) et 18% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 58% étaient des femmes, 49% étaient blancs et 37% étaient asiatiques.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence supérieure ou égale à 20%) étaient l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'Å“dème, la neuropathie périphérique, la fatigue, le trouble cognitif, les troubles affectifs et le poids augmenté.
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 9 patients (3.0%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient notamment le trouble cognitif (1.0%) et l'Å“dème (0.7%).
• +Lors du traitement par Lorviqua, les effets indésirables ont entraîné des réductions de la dose chez 58 patients (19.7%) et un arrêt définitif chez 6 patients (2.0%).
• +Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (82.4% [grades 3-4: 15.6%] y compris cholestérol sanguin augmenté), hypertriglycéridémie (60.7% [grades 3-4: 15.6%] y compris triglycérides sanguins augmentés), poids augmenté (20.7% [grades 3-4: 2.4%]).
• +Fréquents: hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: trouble affectif (21.0% [grades 3-4: 1.4%] y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur et modification de la personnalité).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.4%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et trouble sensoriel), troubles cognitifs (23.1% [grades 3-4: 1.7%] y compris amnésie, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire et trouble de la lecture).
• +Fréquents: trouble du langage (y compris dysarthrie et élocution lente).
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: trouble visuel (13.2% [grades 3-4: 0.3%] y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, défauts visuels, baisse de l'acuité visuelle, mouches volantes).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fraction d'éjection diminuée.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: événements thromboemboliques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (17.6% [grades 3-4: 0.7%]), constipation (14.2%), lipase augmentée (10.8% [grades 3-4: 6.4%]).
• +Fréquents: amylase augmentée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (11.9% [grades 3-4: 1%]), alanine aminotransférase augmentée (11.2% [grades 3-4: 1%]).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (19.7%).
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: Å“dème (51.2% [grades 3-4: 2.4%] y compris Å“dème généralisé, Å“dème périphérique, gonflement périphérique, tuméfaction), fatigue (23.1% [grades 3-4: 0.3%] y compris asthénie).
• +Description de certains effets indésirables
• +Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie
• +Dans l'étude 1001, des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 82.4% et 60.7% des patients, respectivement. En général, la plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Dans l'étude 1001, les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des troubles cognitifs (23.1%), des troubles affectifs (21.0%) et des troubles du langage (9.5%) qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (8.8%). Les troubles affectifs les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l'irritabilité (6.1%) et l'anxiété (5.1%). Les troubles du langage les plus fréquents, tous grades confondus, étaient la dysarthrie (3.7%) et l'élocution lente (3.4%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour le lorlatinib. Un surdosage de lorlatinib doit être traité par des mesures générales de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE44
• +Mécanisme d'action
• +Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice, adénosine tri-phosphate (ATP)-compétitive, sélective du récepteur à activité tyrosine kinase d'ALK et des tyrosines kinases du ROS1; elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à l'alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib.
• +In vivo, le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infrananomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1) ou les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et a atteint une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• +Electrophysiologie cardiaque
• +Dans l'étude 1001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.
• +De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été évalué dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.
• +Efficacité clinique
• +CBNPC ALK-positif
• -In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie 1001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Timeto-Tumor Response, TTR), progressionsfreies Ãœberleben (Progression-free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• -Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.
• -Die ORR der 111 Patienten betrug 39.6% (95%-KI: 30.5, 49.4), mit medianer TTR von 1.4 Monaten (Bereich: 1.2 bis 16.4 Monate). Das mediane PFS lag bei 6.9 Monaten (95%-KI: 5.4, 9.5) und das mediane OS bei 19.2 Monaten (95%-KI: 15.4, nicht erreicht).
• -Von den 111 Patienten hatten 81 Patienten mindestens eine Hirnmetastase zu Studienbeginn und 30 Patienten hatte keine. Bei den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakraniale ORR 48.1% (95%-KI: 36.9, 59.5). Von den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hatten 48 Patienten mindestens eine messbare Hirnmetastase. Die intrakraniale ORR bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginn (n=48) betrug 52.1% (95%-KI: 37.2, 66.7).
• -Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=81) lag bei 7.4 Monaten (95%-KI: 5.4, 11.0) und das mediane OS bei 18.6 Monaten (95%-KI: 14.8, 24.7).
• -ORR bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=30) betrug 33.3% (95%-KI: 17.3, 52.8). Das mediane PFS dieser Subgruppe lag bei 5.5 Monaten (95%-KI: 3.5, 8.2) und das mediane OS war noch nicht erreicht (95%-KI: 9.1, nicht erreicht).
• -Pharmakokinetik
• +L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été évaluée dans l'étude 1001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
• +Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), incluant l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Timeto-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
• +Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge médian de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.
• +L'ORR des 111 patients était de 39.6% (IC à 95%: 30.5, 49.4), avec un TTR médian de 1.4 mois (intervalle: de 1.2 à 16.4 mois). La PFS médiane était de 6.9 mois (IC à 95%: 5.4, 9.5) et l'OS médiane de 19.2 mois (IC à 95%: 15.4, non atteint).
• +Parmi les 111 patients, 81 patients présentaient au moins une métastase cérébrale au début de l'étude et 30 patients n'en présentaient pas. Chez les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânien était de 48.1% (IC à 95%: 36.9, 59.5). Parmi les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, 48 patients présentaient au moins une métastase cérébrale mesurable. L'ORR intracrânien chez les patients présentant au moins une métastase cérébrale mesurable au début de l'étude (n=48) était de 52.1% (IC à 95%: 37.2, 66.7).
• +La PFS médiane des patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude (n=81) était de 7.4 mois (IC à 95%: 5.4, 11.0) et l'OS médiane de 18.6 mois (IC à 95%: 14.8, 24.7).
• +L'ORR chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude (n=30) était de 33.3% (IC à 95%: 17.3, 52.8). La PFS médiane de ce sous-groupe était de 5.5 mois (IC à 95%: 3.5, 8.2) et l'OS médiane n'était pas encore atteinte (IC à 95%: 9.1, non atteint).
• +Pharmacocinétique
• -Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen Tmax von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.
• -Nach oraler Gabe von Lorlatinib-Tabletten beträgt die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit 80.8% (90%-KI: 75.7%, 86.2%) im Vergleich zu intravenöser Verabreichung.
• -Bei Verabreichung von Lorlatinib mit einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit war die Exposition im Vergleich zu einer Verabreichung nach nächtlichem Fasten um 5% erhöht (AUCinf-Verhältnis: 104.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 101.3%, 108.3%). Cmax war um 9% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 90.9%; 90%-KI für das Verhältnis: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUCinf-Verhältnis von 100.9%, 90%-KI für das Verhältnis: 97.6%, 104.3%). Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 70.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 66.0%, 75.8%). Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Die systemische Steady-State-Exposition (Cmax und AUC24) stieg über den Lorlatinib-Dosierungsbereich von 10 mg bis 200 mg einmal täglich weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• +Les concentrations maximales de lorlatinib dans le plasma sont rapidement atteintes avec un Tmax médian de 1.2 heure après une dose unique de 100 mg et de 2.0 heures après l'administration de doses multiples de 100 mg une fois par jour.
• +Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) par rapport à l'administration intraveineuse.
• +L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% par rapport aux conditions à jeun (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• +A l'état d'équilibre, l'augmentation de l'exposition systémique (Cmax et ASC24) s'est révélée inférieure à la proportionnelle sur l'intervalle posologique du lorlatinib allant de 10 à 200 mg. A une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
• -Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α1-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen erfolgt primär über Oxidation und Glucuronidierung. In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.
• -Als Hauptmetabolit von Lorlatinib im Plasma wurde ein Benzoesäure-Metabolit ermittelt, der durch oxidative Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib entsteht und 21% der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Der Metabolit aus oxidativer Spaltung ist pharmakologisch inaktiv.
• +La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66% avec une liaison modérée à l'albumine ou à l'α-1-glycoprotéine acide. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) après administration intraveineuse était de 305 l.
• +Métabolisme
• +Chez l'Homme, le lorlatinib est principalement métabolisé via une oxydation et une glucuronoconjugaison. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'UGT1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3.
• +Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.
• -Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Im Steady-State sind die Lorlatinib-Expositionen im Plasma niedriger als gemäss der Pharmakokinetik einer Einzeldosis erwartet und deuten auf eine klare autoinduzierende Wirkung auf den Lorlatinib-Metabolismus hin. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
• -Unverändertes Lorlatinib war die Hauptkomponente in Plasma und Faeces des Menschen und für 44% bzw. 9.1% der gesamten Radioaktivität in Plasma und Faeces verantwortlich. Im Urin wurde weniger als 1% unverändertes Lorlatinib nachgewiesen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr<30 ml/min) sind begrenzt (n=1).
• -Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht und Phenotyp
• -Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden gibt es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder Phenotyp auf CYP3A5 und CYP2C19.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.
• -Genotoxizität
• -Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen Lymphozyten in vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
• -Karzinogenität
• -Für Lorlatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.
• -In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anormalitäten bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die gleich oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. A l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un net effet d'auto-induction sur le métabolisme du lorlatinib. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
• +Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles chez l'Homme, représentant respectivement 44% et 9.1% de la radioactivité totale dans le plasma et les selles. Moins de 1% du lorlatinib inchangé a été détecté dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou une tumeur maligne sous-jacente >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Aucun ajustement de la posologie n'est conseillé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr <30 ml/min) sont limitées (n=1).
• +Age, sexe, ethnie, poids et phénotype
• +Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires.
• +Génotoxicité
• +Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur lymphocytes humains in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation des testicules ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.
• +Dans des études de toxicité embryo-fÅ“tale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fÅ“tal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fÅ“tales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses inférieures ou égales à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten 25 mg: 120 (Blister). [A]
• -Filmtabletten 100 mg: 30 (Blister). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 25 mg: 120 (plaquette). [A]
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: 30 (plaquette). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.