• -Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Une interruption de traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Vous trouverez ci-après une vue d'ensemble des réductions posologiques:
• +Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Une interruption de traitement et/ou une réduction posologique peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Vous trouverez ci-après une vue d'ensemble des réductions posologiques:
• -Les ajustements posologiques recommandés pour les cas de toxicité et pour les patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiqués dans le Tableau 1.
• -Tableau 1. Modifications de la posologie de Lorviqua recommandées en cas d'effets indésirables
• -Effets indésirables Posologie de Lorviqua
• +Les ajustements posologiques recommandés pour les cas de toxicité et chez les patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiqués dans le Tableau 1.
• +Tableau 1. Modifications de la dose de Lorviqua recommandées en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Dosage de Lorviqua
• -Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle ou augmenter la posologie chez les patients prenant déjà un tel traitementa ou passer à un nouvel hypolipémiant. Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale selon l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• +Hypercholestérolémie de grade 4 (cholestérol supérieur à 500 mg/dl ou supérieur à 12.92 mmol/l) OU Hypertriglycéridémie de grade 4 (triglycérides supérieurs à 1'000 mg/dl ou supérieurs à 11.4 mmol/l) Instaurer un traitement hypolipémianta conformément à l'information professionnelle; ou, chez les patients prenant déjà un traitement hypolipémiant, augmenter la posologie de ce traitementa; ou passer à un nouvel hypolipémiant. Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement d'une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie de grade 2 ou de grade 1. Réinstaurer le traitement par Lorviqua à la même posologie et augmenter en parallèle le traitement hypolipémianta jusqu'à la dose maximale conformément à l'information professionnelle. Si, malgré l'administration du traitement hypolipémianta à la dose maximale indiquée dans l'information professionnelle, une hypercholestérolémie de grade 3 et/ou une hypertriglycéridémie réapparaissent, réduire la posologie de Lorviqua d'un palier de dose.
• -Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoirec
• -Bloc AV complet Suspendre le traitement par Lorviqua. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Le patient doit faire l'objet d'une observation et d'une surveillance cardiaques. En cas de symptômes sévères liés au bloc AV, l'implantation d'un pacemaker peut être indiquée. Si le bloc AV ne régresse pas, l'implantation d'un pacemaker peut être envisagée. Si un pacemaker est implanté, poursuivre le traitement par Lorviqua à la posologie totale. Si un pacemaker n'est pas implanté, le traitement par Lorviqua peut être repris au palier de dose inférieur à condition que les symptômes régressent et que l'intervalle PR soit inférieur à 200 ms.
• +Bloc AV complet Suspendre le traitement par Lorviqua. Tenir compte des effets des médicaments concomitants, évaluer et corriger un éventuel déséquilibre électrolytique pouvant entraîner un allongement de l'intervalle PR. Le patient doit faire l'objet d'une observation et d'une surveillance cardiaques. En cas de symptômes sévères liés au bloc AV, l'implantation d'un pacemaker peut être indiquée. Si le bloc AV ne régresse pas, l'implantation d'un pacemaker peut être envisagée. Si un pacemaker est implanté, poursuivre le traitement par Lorviqua à la posologie originale. Si un pacemaker n'est pas implanté, le traitement par Lorviqua peut être repris au palier de dose inférieur à condition que les symptômes régressent et que l'intervalle PR soit inférieur à 200 ms.
• -Grade 3 (PAS ≥160 mmHg ou PAD ≥100 mmHg; une intervention médicale est indiquée; plus d'1 antihypertenseur ou une augmentation du traitement antihypertenseur utilisé jusque-là est nécessaire) Suspendre Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1 (PAS <140 mmHg et PAD <90 mmHg). Ensuite, poursuivre Lorviqua à la même posologie. En cas de réapparition d'une hypertension de grade 3, suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1, puis poursuivre Lorviqua avec une posologie réduite ou arrêter définitivement Lorviqua. Si l'hypertension ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• +Grade 3 (PAS ≥160 mmHg ou PAD ≥100 mmHg; une intervention médicale est indiquée; plus d'1 antihypertenseur ou une augmentation du traitement antihypertenseur utilisé jusque-là est nécessaire) Suspendre Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1 (PAS <140 mmHg et PAD <90 mmHg). Ensuite, poursuivre Lorviqua à la même posologie. En cas de réapparition d'une hypertension de grade 3, suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'au rétablissement à un grade ≤1, puis poursuivre Lorviqua à une posologie réduite ou arrêter définitivement Lorviqua. Si l'hypertension ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• -Grade 3 OU Grade 4 (hyperglycémie persistante >250 mg/dl malgré un traitement anti-hyperglycémiant) Suspendre Lorviqua jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière appropriée, puis reprise du traitement par Lorviqua à une posologie réduite d'1 palier. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• +Grade 3 OU Grade 4 (hyperglycémie persistante >250 mg/dl malgré un traitement anti-hyperglycémiant optimal) Suspendre Lorviqua jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière appropriée, puis reprise du traitement par Lorviqua à une posologie réduite d'1 palier. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée de manière adéquate malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement Lorviqua.
• -Grade ≥3 Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'à résolution à un grade ≤2 ou récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• +Grade ≥3 Suspendre le traitement par Lorviqua jusqu'à résolution à un grade ≤2 ou récupération de l'état initial. Poursuivre ensuite avec le traitement par Lorviqua en réduisant la posologie d'un palier de dose.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'un trouble léger de la fonction hépatique. Seules des informations limitées sont disponibles sur l'effet du lorlatinib chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger de la fonction hépatique. Seules des informations limitées sont disponibles sur l'effet du lorlatinib chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] absolu ≥30 ml/min). Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min), une dose réduite de lorlatinib est recommandée, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] absolu ≥30 ml/min). Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min), une dose réduite de lorlatinib est recommandée, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.
• +Lorviqua peut être pris avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose de lorlatinib environ à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni divisés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.
• -En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En raison d'une hépatotoxicité grave potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Risque d'hépatotoxicité sévère en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A
• -Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
• +Risque d'hépatotoxicité grave en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A
• +Une grave hépatotoxicité est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
• -L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• +L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur (y compris idées suicidaires), du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• +Des effets sur le système nerveux central (SNC), y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur (y compris idées suicidaires), du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (langage), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). En cas de réapparition chez des patients non porteurs d'un pacemaker, le lorlatinib doit être arrêté.
• +Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième degré (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population étudiée sous traitement par le lorlatinib. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). En cas de réapparition chez des patients non porteurs d'un pacemaker, le lorlatinib doit être arrêté.
• -Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• +Des effets indésirables pulmonaires sévères ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Le lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• -Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• +Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase sont intervenues chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
• -Une hypertension a été observée chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée 2 semaines après le début du traitement, puis au moins une fois par mois. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologique réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• +Une hypertension a été observée chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée 2 semaines après le début du traitement, puis au moins une fois par mois. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologie réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
• -Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à 3 demi-vies plasmatiques de l'inducteur puissant du CYP3A, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib.
• -Les données animales ainsi que le mécanisme d'action indiquent un risque de lésion fœtale en lien avec l'exposition au Lorviqua. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent avoir recours à un moyen de contraception non hormonal très efficace pendant le traitement par Lorviqua car le lorlatinib peut affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale. L'utilisation d'un moyen de contraception efficace doit être maintenue pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.
• +Les données animales ainsi que le mécanisme d'action indiquent un risque de lésion fœtale en lien avec l'exposition au Lorviqua. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent avoir recours à un moyen de contraception non hormonal très efficace pendant le traitement par Lorviqua, car le lorlatinib peut affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale. L'utilisation d'un moyen de contraception efficace doit être maintenue pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.
• -Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir, du saquinavir* ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir, du saquinavir* ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.
• +Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (par ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à 3 demi-vies plasmatiques de l'inducteur puissant du CYP3A, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.
• -Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration orale de 150 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 64% de l'ASCinf et de 50% de la Cmax d'une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres les contraceptifs hormonaux, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• +Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration orale de 150 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 64% de l'ASCinf et de 50% de la Cmax d'une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (par ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres les contraceptifs hormonaux, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables.
• -Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il activait le récepteur humain du pregnane X (PXR), l'effet net in vivo étant une faible induction du CYP2C9. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 43% de l'ASCinf et de 15% de la Cmax d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2C9 et aucun ajustement posologique du médicament, principalement métabolisé par le CYP2C9, n'est nécessaire. Toutefois, les patients doivent être surveillés lors d'un traitement concomitant par des médicaments de faible marge thérapeutique et métabolisés par le CYP2C9 (tels que les anticoagulants coumariniques).
• -Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A et qu'il activait le PXR, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib sont improbables.
• +Des études in vitro ont montré que le lorlatinib est un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il active le récepteur humain du pregnane X (PXR), l'effet net in vivo étant une faible induction du CYP2C9. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 43% de l'ASCinf et de 15% de la Cmax d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2C9 et aucun ajustement posologique du médicament, principalement métabolisé par le CYP2C9, n'est nécessaire. Toutefois, les patients doivent être surveillés en cas de traitement concomitant par des médicaments de faible marge thérapeutique et métabolisés par le CYP2C9 (tels que les anticoagulants coumariniques).
• +Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib est un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A et qu'il active le PXR, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib est un inducteur du CYP2B6 et qu'il active le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de l'UGT1A1 et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une faible induction de l'UGT.
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib sont improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib est un inhibiteur de l'UGT1A1 et qu'il active le PXR, l'effet net in vivo étant une faible induction de l'UGT.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib sont improbables.
• -Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une induction modérée. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• -Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
• +Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 sont improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib est un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et qu'il active le PXR, l'effet net in vivo étant une induction modérée. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib sont improbables.
• -Une étude sur les interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant un CBNPC a révélé que le lorlatinib était un inducteur modéré de la P-gp. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 63% de la Cmax d'une dose orale unique de 60 mg de fexofénadine (un substrat sensible de la P-gp). Les substrats de la P-gp possédant un index thérapeutique étroit (par ex. la digoxine, le dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.
• +Une étude sur les interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant un CBNPC a révélé que le lorlatinib est un inducteur modéré de la P-gp. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 63% de la Cmax d'une dose orale unique de 60 mg de fexofénadine (un substrat sensible de la P-gp). Les substrats de la P-gp possédant un index thérapeutique étroit (par ex. la digoxine, le dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.
• -Le loratinib a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines car des effets sur le SNC peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le lorlatinib a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines car des effets sur le SNC peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (81.1%), l'hypertriglycéridémie (67.2%), l'œdème (55.7%), la neuropathie périphérique (43.7%), le poids augmenté (30.9%), les effets cognitifs (27.7%), la fatigue (27.3%), l'arthralgie (23.5%), la diarrhée (22.9%) et les effets affectifs (21%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une hypercholestérolémie (81.1%), une hypertriglycéridémie (67.2%), un œdème (55.7%), une neuropathie périphérique (43.7%), une prise de poids (30.9%), des effets cognitifs (27.7%), une fatigue (27.3%), une arthralgie (23.5%), une diarrhée (22.9%) et des effets affectifs (21%).
• -Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 20% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.2% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs, la neuropathie périphérique et la pneumopathie inflammatoire.
• -Les données de sécurité de l'étude B7461006 étaient cohérentes avec le profil de sécurité du lorlatinib connu d'après l'étude B7461001, à l'exception de l'hypertension (18%) et de l'hyperglycémie (10.1%), qui sont des effets indésirables nouvellement observés. Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Des réductions posologiques dues à des effets indésirables ont été effectuées chez 20% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.2% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs, la neuropathie périphérique et la pneumopathie inflammatoire.
• +Les données de sécurité de l'étude B7461006 étaient cohérentes avec le profil de sécurité du lorlatinib connu d'après l'étude B7461001, à l'exception de l'hypertension (18%) et de l'hyperglycémie (10.1%), qui sont des effets indésirables nouvellement observés. Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, rangés par classe de système d'organes et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (27.7% [grades 3-4: 2.9%]; englobe les PT amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture), céphalées (17.9% [grades 3-4: 0.6%]).
• -Fréquents: effets sur la parole (englobe les PT dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (27.7% [grades 3-4: 2.9%]; englobe les PT amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture), céphalées (17.9% [grades 3-4: 0.6%]).
• +Fréquents: effets sur le langage (englobe les PT dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
• -Des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 81.1% et 67.2% des patients, respectivement. Des augmentations du cholestérol total et des triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 18% et 19% des 476 patients qui recevaient 100 mg de lorlatinib une fois par jour. Le délai médian d'apparition était de 15 jours à la fois pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 450 et 427 jours. Dans les études B7461001 et B7461006, le traitement a dû être temporairement suspendu chez respectivement 4% et 7% des patients et la dose a dû être réduite chez respectivement 1% et 3% des patients en raison de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides. Chez 83% des patients, l'instauration d'un traitement hypolipémiant a été nécessaire, et le délai médian jusqu'à son instauration était de 17 jours. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés comme effets indésirables chez 81.1% et 67.2% des patients, respectivement. Des augmentations du cholestérol total et des triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 18% et 19% des 476 patients qui recevaient 100 mg de lorlatinib une fois par jour. Le délai médian d'apparition était de 15 jours pour l'hypercholestérolémie comme pour l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 450 et 427 jours. Dans les études B7461001 et B7461006, le traitement a dû être temporairement suspendu chez respectivement 4% et 7% des patients et la dose a dû être réduite chez respectivement 1% et 3% des patients en raison de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides. Chez 83% des patients, l'instauration d'un traitement hypolipémiant a été nécessaire, et le délai médian jusqu'à son instauration était de 17 jours. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (27.7%), des effets affectifs (21%) des effets sur la parole (8.2%) et des effets psychotiques (6.9%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.3%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.8% resp. 1.7%). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'anxiété (6.5%), et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'irritabilité et la dépression (0.8% resp. 0.4%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble du langage (0.2% chacun). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (2.9%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations auditives et les hallucinations visuelles (0.2% chacun).
• +Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (27.7%), des effets affectifs (21%) des effets sur la parole (8.2%) et des effets psychotiques (6.9%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.3%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.8% resp. 1.7%). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'anxiété (6.5%), et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'irritabilité et la dépression (0.8% resp. 0.4%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble du langage (0.2% chacun). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était les hallucinations (2.9%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations auditives et les hallucinations visuelles (0.2% chacun).
• -Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice, adénosine tri-phosphate (ATP)-compétitive, sélective du récepteur à activité tyrosine kinase d'ALK et des tyrosines kinases du ROS1; elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.
• +Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice sélective des tyrosines kinases de l'ALK et des tyrosines kinases du ROS1, compétitive de l'adénosine tri-phosphate (ATP); elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.
• -Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib est également capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• +Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée à de faibles concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib est également capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
• -Dans l'étude B7461001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.
• -De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.
• +Dans l'étude B7461001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 ms, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 ms.
• +De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Des allongements de l'intervalle PR et des raccourcissements de l'intervalle QTc dépendants de la concentration ont été observés.
• -Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg et ayant fait l'objet d'un ECG dans le cadre de l'étude B7461001, la modification moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle PR était de 16.4 ms (IC bilatéral supérieur à 90%, 19.4 ms). Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200 ms, 14% ont présenté un allongement de l'intervalle PR ≥200 ms après l'initiation du traitement par lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR était dépendant de la concentration. Un bloc auriculoventriculaire est survenu chez 1.0% des patients.
• +Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg et ayant fait l'objet d'un ECG dans le cadre de l'étude B7461001, la modification moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle PR était de 16.4 ms (IC bilatéral supérieur à 90%, 19.4 ms). Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200 ms, 14% ont présenté un allongement de l'intervalle PR ≥200 ms après l'instauration du traitement par lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR était dépendant de la concentration. Un bloc auriculoventriculaire est survenu chez 1.0% des patients.
• -L'efficacité du lorlatinib chez les patients non traités précédemment atteints de CBNPC ALK-positif métastatique a été examinée dans l'étude ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée contre traitement actif B7461006 (n=296). Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 100 mg de lorlatinib une fois par jour (n=149) ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour (n=147) et stratifiés en fonction de leur origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques) et de la présence ou non de métastases cérébrales au début de l'étude (oui vs non). Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'efficacité du lorlatinib chez les patients atteints de CBNPC ALK-positif métastatique non traités précédemment a été examinée dans l'étude ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée contre traitement actif B7461006 (n=296). Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 100 mg de lorlatinib une fois par jour (n=149) ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour (n=147) et stratifiés en fonction de leur origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques) et de la présence ou non de métastases cérébrales au début de l'étude (oui vs non). Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -La durée médiane du traitement selon Kaplan-Meier était non estimable (not estimable, NE) dans le bras lorlatinib et était de 9.6 mois dans le bras de comparaison (IC à 95%: 7.6, 11.1).
• -Concernant le critère d'efficacité principal, à savoir le PFS selon le BICR, un avantage statistiquement significatif est apparu en faveur du lorlatinib par rapport au bras de comparaison: Le Hazard Ratio (HR) était de 0.28 (IC à 95%: 0.191, 0.413; analyse de log-rank unilatérale stratifiée, p<0.0001), ce qui correspond à une réduction du risque de progression (examen BICR) ou de décès de 72% en comparaison du bras crizotinib. La PFS médiane dans le bras lorlatinib était non estimable (IC à 95%: NE, NE) et était de 9.3 mois (IC à 95%: 7.6, 11.1) dans le bras crizotinib.
• +La durée médiane du traitement selon Kaplan-Meier était non estimable (NE) dans le bras lorlatinib et était de 9.6 mois dans le bras de comparaison (IC à 95%: 7.6, 11.1).
• +Concernant le critère d'efficacité principal, à savoir la PFS selon le BICR, un avantage statistiquement significatif est apparu en faveur du lorlatinib par rapport au bras de comparaison: le Hazard Ratio (HR) était de 0.28 (IC à 95%: 0.191, 0.413; analyse de log-rank unilatérale stratifiée, p<0.0001), ce qui correspond à une réduction du risque de progression (examen BICR) ou de décès de 72% en comparaison du bras crizotinib. La PFS médiane dans le bras lorlatinib était non estimable (IC à 95%: NE, NE) et était de 9.3 mois (IC à 95%: 7.6, 11.1) dans le bras crizotinib.
• -L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison des conditions à jeun (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• +L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison d'une administration après un jeûne nocturne (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être pris avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• -Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.
• +Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur du lorlatinib, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.
• -Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• -Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Sur la base d'une étude sur les troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (d'après le DFGe absolu basé sur le DFGe dérivé de l'équation «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]» [en ml/min/1.73 m²] × surface corporelle mesurée /1.73 ≥30 ml/min). Dans cette étude, l'ASCinf du lorlatinib a augmenté de 41% chez les volontaires atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min) par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale (DFGe absolu ≥90 ml/min). Une dose réduite de lorlatinib est recommandée chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Sur la base d'une étude sur les troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (d'après le DFGe absolu basé sur le DFGe dérivé de l'équation «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]» [en ml/min/1.73 m²] × surface corporelle mesurée /1.73 ≥30 ml/min). Dans cette étude, l'ASCinf du lorlatinib a augmenté de 41% chez les volontaires atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min) par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale (DFGe absolu ≥90 ml/min). Une dose réduite de lorlatinib est recommandée chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.
• +Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel ou des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.
• -Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.
• +Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une dose unique de 100 mg, sur la base de la Cmax). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une dose unique de 100 mg, sur la base de la Cmax). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.
• -Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
• +Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observable pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).
• -Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.
• +Des études de toxicité embryo-fœtale ont montré une augmentation de l'embryolétalité chez le rat et le lapin, et une diminution du poids corporel fœtal chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.