• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Risankizumab
• -Hilfsstoffe: Dinatriumsuccinat-Hexahydrat, Succinylsäure, Sorbitol, Polysorbat 20 und Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0.83 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Fertigspritze enthält 75 mg Risankizumab in 0,83 ml Lösung (90 mg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -SKYRIZI ist indiziert zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf andere systemische Therapien wie beispielsweise Cyclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA (Psoralen und UV-A) unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien besteht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die Anwendung von SKYRIZI sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Plaque-Psoriasis erfolgen. Vor Beginn der Therapie muss der Arzt sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass es sich bei SKYRIZI um eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung über ein Jahr hinaus und unbekannten Langzeitrisiken handelt.
• -Nach geeigneter Schulung in der Technik der subkutanen Injektion und Entsorgung können die Patienten SKYRIZI selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angemessen erachtet. Jedoch sollte der Arzt für eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten sorgen. Patienten und deren Betreuer sollen auf die Anwendungshinweise im entsprechenden Beipackzettel hingewiesen werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg (zwei Injektionen zu jeweils 75 mg) als subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen.
• -Bei Patienten, die nach 16-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Manche Patienten mit initial partiellem Ansprechen können bei Weiterführung der Behandlung über 16 Wochen hinaus eine weitere Verbesserung zeigen.
• -Dosierung bei speziellen Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SKYRIZI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht erwiesen.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von SKYRIZI durchgeführt. Allgemein wird nicht davon ausgegangen, dass diese Erkrankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalen Antikörpern haben, weshalb Dosisanpassungen für nicht erforderlich gehalten werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Klinisch relevante aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -SKYRIZI kann das Risiko von Infektionen erhöhen. In klinischen Studien traten Infektionen während einer 16- wöchigen Behandlung bei 22.1% der Patienten aus der SKYRIZI-Gruppe versus 14.7% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf. Die Raten schwerwiegender Infektionen in der SKYRIZI-Gruppe war 0.4% (5/1306) und in der Placebo-Gruppe 0.3% (1/300). Bei Patienten mit einer klinisch relevanten aktiven Infektion sollte die Behandlung mit SKYRIZI nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit chronischen Infektionen oder anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sollte vor der Einleitung einer Therapie die Infektion abgeklungen oder angemessen therapiert sein.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn es bei ihnen zu Zeichen oder Symptomen einer klinisch bedeutsamen Infektion kommt. Falls sich bei einem Patienten eine solche Infektion entwickelt, oder falls dieser nicht auf eine Standardtherapie anspricht, sollte der Patient engmaschig überwacht werden und die Behandlung mit SKYRIZI sollte unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Tuberkulose
• -In den klinischen Phase-3-Studien zu Psoriasis entwickelte sich während des mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 61 Wochen bei keinem der 72 Patienten mit latenter Tuberkulose (TB), die während der Studien gleichzeitig SKYRIZI und eine geeignete TB-Prophylaxe erhielten, auf SKYRIZI eine aktive TB. Vor der Einleitung einer Behandlung sind die Patienten bezüglich einer TB-Infektion zu beurteilen. Bei Patienten mit latenter TB sollte vor der Verabreichung von SKYRIZI eine TB-Therapie eingeleitet werden. SKYRIZI darf bei Patienten mit aktiver TB nicht angewendet werden.
• -Patienten unter Behandlung mit SKYRIZI sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden.
• -Impfungen
• -Vor Beginn einer Behandlung mit SKYRIZI sollte erwogen werden, alle geeigneten Impfungen entsprechend den aktuellen Leitlinien für Impfungen vorzunehmen. SKYRIZI sollte nicht zusammen mit Lebendimpfstoffen angewendet werden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebend- oder inaktivierte Impfstoffe vor. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten. Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen mit spezifischen Impfstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden.
• -Maligne Erkrankungen
• -In klinischen Studien mit einer Beobachtungszeit über ein Jahr liegen keine Hinweise vor für ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen.
• -Psoriasis-Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit SKYRIZI gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
• -Begleitende Therapien mit anderen systemischen Immunsuppressiva oder Phototherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SKYRIZI in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind nicht untersucht worden.
• -Hypersensitivität
• -Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Verabreichung von SKYRIZI unverzüglich abgebrochen werden und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Interaktionen
• -Es ist nicht zu erwarten, dass SKYRIZI durch Leberenzyme metabolisiert oder renal ausgeschieden wird. Arzneimittelinteraktionen zwischen SKYRIZI und Inhibitoren/Induktoren von Wirkstoff-metabolisierenden Enzymen sind nicht zu erwarten.
• -Angesichts der Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie an Patienten mit Plaque-Psoriasis und von populationspharmakokinetischen Analysen dürfte Risankizumab weder Arzneimittelinteraktionen verursachen noch durch solche beeinflusst werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Risankizumab und Cytochrom-P450-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 20 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Die begrenzten Daten zur Anwendung von SKYRIZI bei Schwangeren reichen für eine Beschreibung arzneimittelassoziierter Risiken nicht aus. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll eine Anwendung von SKYRIZI während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Übergang von Risankizumab in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Wirkungen auf die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit SKYRIZI verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden insgesamt 2'234 Patienten in Studien zur Plaque-Psoriasis mit SKYRIZI behandelt; dies entspricht einer Exposition von 2'167 Patientenjahren. Davon wurden 1'208 Patienten mit Psoriasis mindestens ein Jahr lang mit SKYRIZI behandelt. 1590 Patienten erhielten 150 mg SKYRIZI nach Randomisierung oder nach 16 Wochen Behandlung mit Placebo, dies entspricht einer Exposition von 1'688 Patientenjahren. Davon wurden 1091 Patienten mindestens ein Jahr lang mit SKYRIZI behandelt.
• -Die Daten aus placebo- und aktiv kontrollierten Studien wurden zusammengefasst, um die Sicherheit von SKYRIZI über bis zu 16 Wochen zu beurteilen. In der Gruppe unter SKYRIZI 150 mg wurden die Daten von insgesamt 1'306 Patienten ausgewertet. Zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam es bei 2,4% der Patienten in der Gruppe unter SKYRIZI (9,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 4,0% in der Placebogruppe (17,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 5,0% in der Ustekinumab-Gruppe (18,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 3,0% in der Adalimumab-Gruppe (14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).
• -Die unerwünschten Wirkungen von SKYRIZI in klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechend folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea (13%)
• -Häufig Tineab
• -Gelegentlich Follikulitis
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzenc
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Müdigkeitd Reaktionen an der Injektionsstellee
• -aBeinhaltet: Atemwegsinfektion (viral, bakteriell oder nicht spezifiziert), Sinusitis (auch akute), Rhinitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis (auch virale), Tonsillitis b Beinhaltet: Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum c Beinhaltet: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen d Beinhaltet: Müdigkeit, Asthenie e Beinhaltet: Blauer Fleck, Erythem, Hämatom, Blutung, Reizung, Schmerzen, Juckreiz, Reaktion und Schwellung an der Injektionsstelle
• +Composition
• +Principe actif: risankizumab
• +Excipients: succinate disodique hexahydraté, acide succinique, sorbitol, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables q.s.ad solutionem pro 0,83 ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Une seringue prête à l'emploi contient 75 mg de risankizumab dans 0,83 ml de solution (90 mg/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +SKYRIZI est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à d'autres traitements systémiques tels que la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la PUVA (psoralène et UV-A) ou présentant une contre-indication ou une intolérance à de tels traitements.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +SKYRIZI est destiné à être utilisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis en plaques. Avant le début du traitement, le médecin doit vérifier que les patients ont compris que SKYRIZI est un traitement innovant dont l'expérience est limitée au-delà d'un an et les risques à long terme inconnus.
• +Après une formation adaptée à la technique de l'injection sous-cutanée et à l'élimination des déchets, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes SKYRIZI si le médecin le juge approprié. Le médecin doit toutefois veiller à ce que le patient bénéficie d'un suivi adapté. Les patients et leurs soignants doivent être informés que les instructions d'utilisation figurent dans la notice d'emballage correspondante.
• +Posologie recommandée
• +La dose recommandée est de 150 mg (deux injections de 75 mg chacune) en injection sous-cutanée les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite.
• +Il convient d'envisager l'arrêt du traitement chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse après 16 semaines de traitement. Certains patients obtenant initialement une réponse partielle peuvent présenter une nouvelle amélioration avec la poursuite du traitement au-delà de 16 semaines.
• +Posologie pour des groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de SKYRIZI. En règle générale, on ne s'attend pas à ce que ces maladies aient une influence significative sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. C'est pourquoi un ajustement posologique ne devrait pas être nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Infection active cliniquement significative (par ex. tuberculose active).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +SKYRIZI peut accroître le risque d'infections. Lors des études cliniques, des infections ont été observées pendant le traitement de 16 semaines chez 22,1% des patients du groupe SKYRIZI et chez 14,7% des patients du groupe placebo. Les taux d'infections graves ont été de 0,4% (5/1'306) dans le groupe SKYRIZI et de 0,3% (1/300) dans le groupe placebo. Chez les patients présentant une infection active cliniquement significative, le traitement par SKYRIZI ne doit pas être instauré tant que l'infection n'a pas régressé ou qu'elle n'est pas traitée de façon adéquate. Ont été exclus des études cliniques les patients qui étaient séropositifs pour le VHC ou le VIH, qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de l'hépatite B et qui avaient des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes.
• +Chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents d'infections récidivantes connus, l'infection doit avoir régressé ou être traitée de façon adéquate avant l'instauration de SKYRIZI.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils développent des signes ou des symptômes d'infection cliniquement significative. Si un patient développe une infection de ce type ou s'il ne répond pas à un traitement standard, il doit être placé sous surveillance étroite et le traitement par SKYRIZI doit être interrompu tant que l'infection n'a pas régressé.
• +Tuberculose
• +Dans les études cliniques de phase III sur le psoriasis, aucun des 72 patients atteints de tuberculose (TB) latente ayant reçu pendant l'étude SKYRIZI et une prophylaxie antituberculeuse adéquate n'a développé de tuberculose active au cours de la période de surveillance moyenne de 61 semaines. Il convient donc d'effectuer un dépistage de la tuberculose chez les patients avant l'instauration du traitement. Chez les patients atteints de TB latente, un traitement antituberculeux doit être instauré avant l'administration de SKYRIZI. SKYRIZI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de TB active.
• +Les patients traités par SKYRIZI doivent faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de TB active.
• +Vaccinations
• +Il faut envisager d'administrer tous les vaccins adéquats avant le début du traitement par SKYRIZI, conformément aux directives actuelles en matière de vaccination. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en concomitance avec SKYRIZI. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou inactivés. Conformément aux directives de vaccination actuelles concernant les médicaments immunosuppresseurs, il convient de respecter un délai suffisant entre la vaccination par des vaccins vivants et le début du traitement. Les informations professionnelles de médicaments immunosuppresseurs fournissent des renseignements sur leur utilisation en concomitance avec certains vaccins.
• +Maladies malignes
• +Les études cliniques avec une durée de suivi de plus d'un an n'ont montré aucune augmentation du risque de maladies malignes.
• +Les patients atteints de psoriasis précédemment traités par UV doivent être examinés pour dépister d'éventuelles tumeurs cutanées avant et pendant le traitement par SKYRIZI.
• +Traitement concomitant par d'autres immunosuppresseurs systémiques ou par photothérapie
• +La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI en association avec des immunosuppresseurs, y compris des médicaments biologiques, ou avec une photothérapie n'ont pas été évaluées.
• +Hypersensibilité
• +En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de SKYRIZI doit être immédiatement interrompue et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises.
• +Interactions
• +On ne s'attend pas à ce que SKYRIZI soit métabolisé par des enzymes hépatiques ou excrété par voie rénale. Il ne devrait donc pas y avoir d'interactions médicamenteuses entre SKYRIZI et les inhibiteurs ou inducteurs des enzymes métabolisant des principes actifs.
• +D'après les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population, le risankizumab ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses et ne devrait pas être influencé par d'autres médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de risankizumab et de substrats du cytochrome P450.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et durant 20 semaines au moins après le traitement.
• +Grossesse
• +On ne possède pas suffisamment de données sur l'utilisation de SKYRIZI chez les femmes enceintes pour pouvoir décrire les risques associés au médicament. Des études menées sur les animaux ne démontrent aucun effet nocif direct ou indirect en lien avec une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de SKYRIZI pendant la grossesse doit être évitée.
• +Allaitement
• +On ne possède aucune donnée concernant le passage du risankizumab dans le lait maternel chez l'être humain, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. La décision d'interrompre l'allaitement ou de renoncer à la prise de SKYRIZI doit donc être prise en prenant en compte les avantages de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +Dans le cadre du développement clinique, 2'234 patients au total ont été traités par SKYRIZI au cours d'études sur le psoriasis en plaques, ce qui correspond à une exposition de 2'167 patients-années. Parmi ces patients, 1'208 patients atteints de psoriasis ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an. Au total, 1'590 patients ont reçu 150 mg de SKYRIZI après la randomisation ou après 16 semaines de traitement par placebo, ce qui correspond à une exposition de 1'688 patients-années. Parmi ces patients, 1'091 ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an.
• +Les données issues des études contrôlées par placebo et par comparateur actif ont été combinées afin d'évaluer la sécurité de SKYRIZI sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans le groupe SKYRIZI à 150 mg, les données de 1'306 patients ont été évaluées. Dans le groupe SKYRIZI, 2,4% des patients ont développé des événements indésirables graves (9,9 événements pour 100 patients-années), comparativement à 4,0% dans le groupe placebo (17,4 événements pour 100 patientsannées), 5,0% dans le groupe ustékinumab (18,4 événements pour 100 patients-années) et 3,0% dans le groupe adalimumab (14,7 événements pour 100 patients-années).
• +Les effets indésirables de SKYRIZI rapportés lors des études cliniques (tableau 1) sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• +Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études cliniques
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Très fréquents Infection des voies aériennes supérieuresa (13%)
• +Fréquents Teigneb
• +Occasionnels Folliculite
• +Affections du système nerveux Fréquents Céphaléesc
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Fatigued Réactions au site d'injectione
• +aY compris infection des voies respiratoires (virales, bactériennes ou non spécifiées), sinusite (aiguë également), rhinite, rhinopharyngite, pharyngite (virale également), amygdalite b Y compris Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum c Y compris céphalées, céphalées de tension, céphalées sinusales d Y compris fatigue, asthénie e Y compris ecchymose, érythème, hématome, saignement, irritation, douleur, démangeaison, réaction et gonflement au site d'injection
• -Spezifische unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen
• -In den ersten 16 Wochen kam es bei 22,1% der Patienten in der Gruppe unter SKYRIZI zu Infektionen (90,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 14,7% in der Placebogruppe (56,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 20,9% in der Ustekinumab-Gruppe (87,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 24,3% in der Adalimumab-Gruppe (104,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Die Infektionen waren in der Mehrzahl der Fälle nicht schwerwiegend, wiesen einen leichten bis mässigen Schweregrad auf und führten nicht zum Absetzen von SKYRIZI.
• -Über das gesamte Psoriasis-Programm hinweg, die Langzeitexposition gegenüber SKYRIZI mit eingeschlossen, fiel die Infektionsrate (75,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) ähnlich aus wie in den ersten 16 Behandlungswochen.
• -Langfristige Sicherheit
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bis einschliesslich Woche 52 stand mit dem Sicherheitsprofil während der ersten 16 Behandlungswochen in Einklang. Die nach Exposition adjustierte Rate von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen pro 100 Patientenjahre belief sich bis einschliesslich Woche 52 bei Patienten unter SKYRIZI auf 9,4 und bei Patienten unter Ustekinumab auf 10,9. Bei Patienten, die bis zu maximal 77 Wochen gegenüber SKYRIZI exponiert waren, wurden im Vergleich zu den ersten 16 Behandlungswochen keine neuen unerwünschten Wirkungen erfasst.
• -Immunogenität
• -Wie alle therapeutischen Proteine besitzt auch SKYRIZI eine potentielle Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivit��t (gilt auch für neutralisierende Antikörper) in einem Assay von mehreren Faktoren beeinflusst werden, darunter der Assay-Methode, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenahme, Begleitmedikationen und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Risankizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Biologika mit Vorsicht zu interpretieren.
• -Bei Patienten, die in klinischen Psoriasis-Studien bis zu 52 Wochen lang SKYRIZI in der empfohlenen klinischen Dosis erhalten haben, wurden bei 24% (263/1'079) der beurteilten Patienten unter Behandlung aufgetretene Antikörper gegen den Wirkstoff und bei 14% (150/1'079) neutralisierende Antikörper nachgewiesen.
• -Antikörper gegen Risankizumab, auch neutralisierende Antikörper, waren nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit assoziiert.
• -Überdosierung
• -Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC
• -Risankizumab, ein Interleukin-23-Blocker, ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper. Risankizumab wird in einer Säugerzelllinie produziert unter Einsatz rekombinanter DNA-Technologie.
• -Wirkungsmechanismus
• -Risankizumab ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper, der selektiv mit hoher Affinit��t an die p19-Untereinheit des humanen Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptorkomplex hemmt. IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. IL-23 unterstützt die Proliferation, die Erhaltung und die Aktivierung von Th17-Zellen, die IL-17A, IL-17F und IL-22 sowie weitere proinflammatorische Zytokine produzieren und eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis spielen. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis findet sich in Hautläsionen gegenüber nicht betroffenen Arealen eine Hochregulation von IL-23. Indem Risankizumab die Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor blockiert, hemmt Risankizumab die IL-23-abhängige zelluläre Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
• -Risankizumab bindet nicht an humanes IL-12, welches wie das IL-23 auch eine p40-Untereinheit besitzt.
• -Pharmakodynamik
• -In einer Studie mit Psoriasis-Patienten wurde nach einer Einzeldosis Risankizumab eine reduzierte Expression von Genen, die mit der IL-23/IL-17-Axis assoziiert sind, in der Haut beobachtet. Darüber hinaus wurden in Psoriasis-Läsionen Verminderungen in der Epidermis-Dicke, Infiltration von Entzündungszellen und Expression von Psoriasis-Krankheitsmarkern festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von SKYRIZI wurden bei 2'109 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis in vier multizentrischen, randomisierten Placebo- und/oder- aktiv- kontrollierten Doppelblindstudien beurteilt (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE und IMMVENT). In den ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2 Studien wurde Ustekinumab als aktiver Komparator eingesetzt. In der IMMHANCE Studie wurde zudem bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Risankizumab und die Wiederaufnahme der Therapie untersucht. In der IMMVENT Studie wurde Adalimumab als aktiver Komparator eingesetzt. Nach Abschluss der Studien konnten die Patienten in die offene Fortsetzungsstudie, LIMITLESS, eingeschlossen werden. Die eingeschlossenen Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und litten an Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (body surface area, BSA) von ≥10%, einem Score der statischen Beurteilung durch den Arzt (static Physician Global Assessment, sPGA) von ≥3, der Psoriasis auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, sowie einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von ≥12. Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren ausgeschlossen.
• -Insgesamt wiesen die Patienten einen medianen Baseline PASI-Score von 17,8 und eine mediane BSA-Beteiligung von 20,0% auf. Der Baseline sPGA-Score entsprach bei 19,3% der Patienten einer schweren Erkrankung. Bei insgesamt 9,8% der Studienpatienten lag anamnestisch eine diagnostizierte Psoriasis-Arthritis vor.
• -Über alle Studien hinweg hatten 30,9% der Patienten zuvor keine nicht-biologische systemische oder biologische Therapie, 38,1% eine Phototherapie, 48,3% eine nicht-biologische systemische Therapie und 42,1% eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den mit Biologika vorbehandelten Patienten hatten 23,7% mindestens einen TNF-alpha-Blocker erhalten. Um eine Beurteilung der Wirksamkeit von SKYRIZI in der Behandlung der Psoriasis ohne Verzerrung zu ermöglichen, war eine Begleitbehandlung mit systemischer oder topischer Therapie (mit Ausnahme milder topischer Kortikosteroide im Gesicht, Achseln und/oder Genitalien) oder Phototherapie in den Studien nicht zulässig.
• -ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2
• -In die Studien ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2 wurden 997 Patienten eingeschlossen (598 Patienten wurden zu SKYRIZI 150 mg, 199 Patienten zu Ustekinumab 45 mg oder 90 mg [nach Ausgangskörpergewicht] und 200 Patienten zu Placebo randomisiert). Die Behandlung wurde in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis in ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2
• +Effets indésirables spécifiques
• +Infections
• +Au cours des 16 premières semaines, 22,1% des patients du groupe SKYRIZI ont développé des infections (90,8 événements pour 100 patients-années), comparativement à 14,7% dans le groupe placebo (56,5 événements pour 100 patients-années), 20,9% dans le groupe ustékinumab (87,0 événements pour 100 patients-années) et 24,3% dans le groupe adalimumab (104,2 événements pour 100 patients-années). Dans la majorité des cas, ces infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
• +Dans l'ensemble du programme de recherche sur le psoriasis, y compris l'exposition de longue durée à SKYRIZI, le taux d'infections (75,5 événements pour 100 patients-années) a été comparable à celui observé au cours des 16 premières semaines de traitement.
• +Sécurité à long terme
• +La fréquence des effets indésirables jusqu'à la semaine 52 incluse a coïncidé avec le profil de sécurité observé lors des 16 premières semaines de traitement. Le taux d'événements indésirables graves pour 100 patients-années, ajusté selon l'exposition, a atteint jusqu'à la semaine 52 incluse 9,4% chez les patients sous SKYRIZI et 10,9% chez les patients sous ustékinumab. Chez les patients exposés à SKYRIZI pendant un maximum de 77 semaines, aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté par rapport aux 16 premières semaines de traitement.
• +Immunogénicité
• +Comme toutes les protéines thérapeutiques, SKYRIZI possède également une immunogénicité potentielle. La détection d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence de positivit�� pour les anticorps (y compris pour les anticorps neutralisants) d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le risankizumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres agents biologiques doit être interprétée avec prudence.
• +Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 52 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur le psoriasis, 24% (263/1'079) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 14% (150/1'079) ont développé des anticorps neutralisants.
• +Les anticorps dirigés contre le risankizumab, y compris les anticorps neutralisants, n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme d'effet indésirable chez le patient et de commencer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC
• +Le risankizumab, inhibiteur de l'interleukine 23, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab est produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
• +Mécanisme d'action
• +Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinit�� à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 favorise la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 de même que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies auto-immunes inflammatoires telles que le psoriasis. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
• +Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.
• +Pharmacodynamique
• +Dans une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, une diminution de l'expression des gènes associés à l'axe IL-23/IL-17 a été observée dans la peau après une dose unique de risankizumab. En outre, des réductions de l'épaisseur de l'épiderme, de l'infiltration de cellules inflammatoires et de l'expression des marqueurs du psoriasis dans les lésions psoriasiques ont été observées.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de SKYRIZI ont été évaluées chez 2'109 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées à double insu, contrôlées par placebo et/ou par comparateur actif (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT). Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, l'ustékinumab a été utilisé comme comparateur actif. L'étude IMMHANCE a évalué l'arrêt, puis la reprise du traitement par le risankizumab chez les patients ayant obtenu une réponse. Dans l'étude IMMVENT, l'adalimumab a été utilisé comme comparateur actif. À l'issue des études, les patients pouvaient être inclus dans la phase de suivi en ouvert LIMITLESS. Les patients inclus étaient âgés d'au moins 18 ans et étaient atteints de psoriasis en plaques avec une surface cutanée atteinte (body surface area, BSA) ≥10%, un score d'évaluation globale statique par un médecin (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥3, un psoriasis de grade de 0 à 4 et un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12. Les patients atteints de psoriasis érythrodermique, de psoriasis en gouttes ou de psoriasis pustuleux étaient exclus.
• +Au total, les patients avaient un score PASI initial médian de 17,8 et une surface cutanée atteinte moyenne de 20,0%. Chez 19,3% des patients, le score sPGA initial correspondait à une maladie sévère. Chez 9,8% des patients des études au total, l'anamnèse a révélé une arthrite psoriasique diagnostiquée.
• +Sur l'ensemble des études, 30,9% des patients n'avaient reçu auparavant aucun traitement systémique biologique ou non biologique, 38,1% avaient reçu une photothérapie, 48,3% un traitement systémique non biologique et 42,1% un traitement biologique pour leur psoriasis. Parmi les patients ayant reçu des médicaments biologiques, 23,7% avaient reçu au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Afin d'éviter tout biais dans l'évaluation de l'efficacité de SKYRIZI dans le traitement du psoriasis, l'utilisation concomitante d'un médicament antipsoriasique systémique ou topique (à l'exception des corticostéroïdes topiques sur le visage, les aisselles et/ou les organes génitaux) ou d'une photothérapie était proscrite pendant les études.
• +ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2
• +Les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 ont inclus 997 patients (598 patients dans le groupe SKYRIZI 150 mg, 199 patients dans les groupes ustékinumab 45 mg ou 90 mg [selon le poids corporel initial] et 200 patients dans le groupe placebo). Le traitement a été administré les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1.
• +Tableau 2: Résultats obtenus chez les adultes atteints de psoriasis en plaques dans les études d'efficacité ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2
• - SKYRIZI (N=304) n (%) Ustekinumab (N=100) n (%) Placebo (N=102) n (%) SKYRIZI (N=294) n (%) Ustekinumab (N=99) n (%) Placebo (N=98) n (%)
• -sPGA «frei von» oder «nahezu frei von» (0 oder 1)
• -Woche 16 267 (87,8)a 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7)a 61 (61,6) 5 (5,1)
• -Woche 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) --
• -sPGA «frei von» (0)
• -Woche 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1)
• -Woche 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --
• + SKYRIZI (N=304) n (%) Ustékinumab (N=100) n (%) Placebo (N=102) n (%) SKYRIZI (N=294) n (%) Ustékinumab (N=99) n (%) Placebo (N=98) n (%)
• +Score sPGA «sans» ou «minime» (0 ou 1)
• +Semaine 16 267 (87,8)a 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7)a 61 (61,6) 5 (5,1)
• +Semaine 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) --
• +Score sPGA «sans» (0)
• +Semaine 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1)
• +Semaine 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --
• -Woche 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2)
• -Woche 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91.5) 76 (76,8) --
• +Semaine 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2)
• +Semaine 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91.5) 76 (76,8) --
• -Woche 16 229 (75,3)a 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8)a 47 (47,5) 2 (2,0)
• -Woche 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) --
• +Semaine 16 229 (75,3)a 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8)a 47 (47,5) 2 (2,0)
• +Semaine 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) --
• -Woche 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0)
• -Woche 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --
• -Bei allen Vergleichen von SKYRIZI mit Ustekinumab und Placebo wurde ein p-Wert von <0,001 erreicht, ausser für den PASI 75 in Woche 52 in ULTIMMA-2 (p = 0,001). a co-primäre Endpunkte versus Placebo
• +Semaine 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0)
• +Semaine 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --
• +Dans toutes les comparaisons de SKYRIZI à l'ustékinumab et au placebo, une valeur p <0,001 a été atteinte, sauf pour le score PASI 75 la semaine 52 dans l'étude ULTIMMA-2 (p = 0,001). a Co-critères d'évaluation principaux par rapport au placebo
• -Abbildung 1: Zeitlicher Verlauf der mittleren prozentualen Änderung von der Baseline ausgehend des PASI in ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2
• +Figure 1: Évolution du pourcentage de variation moyenne par rapport à l'inclusion du score PASI dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2
• -RZB = Risankizumab
• -UST = Ustekinumab
• -P <0,001 zu jedem Zeitpunkt
• -Eine Analyse nach Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Körpergewicht, Baseline PASI-Score, gleichzeitiger Psoriasis-Arthritis, vorheriger nicht-biologischer systemischer Behandlung, vorheriger Biologika-Therapie und vorherigem Versagen eines Biologikums erbrachte zwischen diesen Teilgruppen keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf SKYRIZI.
• -Bei Patienten, die mit SKYRIZI behandelt wurden, zeigte sich in Woche 16 und Woche 52 eine Besserung der Psoriasis im Bereich der Kopfhaut, der Nägel, der Handflächen und der Fusssohlen.
• +RZB = risankizumab
• +UST = ustékinumab
• +p <0,001 à chaque point dans le temps
• +Une analyse en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel, du score PASI initial, de la présence concomitante d'arthrite psoriasique, des antécédents de traitement systémique non biologique, des antécédents de traitement biologique et de l'absence de réponse antérieure aux médicaments biologiques n'a montré aucune différence entre ces sous-groupes pour ce qui est de la réponse à SKYRIZI.
• +Chez les patients traités par SKYRIZI, une amélioration du psoriasis au niveau du cuir chevelu, des ongles, de la paume des mains et de la plante des pieds a été observée les semaines 16 et 52.
• -In die Studie IMMHANCE wurden 507 Patienten eingeschlossen (407 Patienten wurden zu SKYRIZI 150 mg und 100 Patienten zu Placebo randomisiert). Die Behandlung wurde in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen verabreicht. Patienten, die ursprünglich SKYRIZI erhalten hatten und in Woche 28 ein sPGA-Ansprechen «frei von» oder «nahezu frei von» aufwiesen, wurden nach Re-Randomisierung entweder mit SKYRIZI alle 12 Wochen weiterbehandelt oder die Behandlung wurde unterbrochen.
• -In Woche 16 erwies sich SKYRIZI gegenüber Placebo hinsichtlich der co-primären Endpunkte sPGA «frei von» oder «nahezu frei von» (83,5% SKYRIZI vs. 7,0% Placebo) und PASI 90 (73,2% SKYRIZI vs. 2,0% Placebo) als überlegen. In Woche 16 wiesen mehr Patienten unter SKYRIZI ein erscheinungsfreies Hautbild [sPGA 0 (46,4% SKYRIZI vs. 1,0% Placebo) bzw. einen PASI 100 (47,2% SKYRIZI vs. 1,0% Placebo)] auf. Zudem erreichten Patienten unter SKYRIZI mit höherer Wahrscheinlichkeit ein PASI-75-Ansprechen als Patienten unter Placebo (88,7% SKYRIZI vs. 8,0% Placebo).
• -Bei keinem der 31 Patienten der IMMHANCE-Studie, die eine latente Tuberkulose (TB) aufwiesen und während der Studie keine Prophylaxe erhielten, entwickelte sich während des mittleren Nachbeobachtungszeitraums auf SKYRIZI von 55 Wochen eine aktive TB. Jedoch sollte bei Patienten mit latenter TB mit einer TB-Therapie vor Verabreichung von SKYRIZI begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +L'étude IMMHANCE a inclus 507 patients (407 patients dans le groupe SKYRIZI 150 mg et 100 patients dans le groupe placebo). Le traitement a été administré les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite. Après une nouvelle randomisation, les patients ayant reçu initialement SKYRIZI et dont le score sPGA la semaine 28 était «sans» ou «minime» ont continué d'être traités par SKYRIZI pendant les 12 semaines ou ont arrêté le traitement.
• +La semaine 16, SKYRIZI s'est avéré supérieur au placebo sur les co-critères d'évaluation principaux, à savoir score sPGA «sans» ou «minime» (83,5% SKYRIZI vs. 7,0% placebo) et PASI 90 (73,2% SKYRIZI vs. 2,0% placebo). La semaine 16, un plus grand nombre de patients sous SKYRIZI n'avaient plus de lésions cutanées (score sPGA 0 [46,4% SKYRIZI vs. 1,0% placebo] ou score PASI 100 [47,2% SKYRIZI vs. 1,0% placebo]). En outre, les patients sous SKYRIZI avaient une plus grande probabilité d'obtenir un score PASI 75 que ceux sous placebo (88,7% SKYRIZI vs. 8,0% placebo).
• +Aucun des 31 patients de l'étude IMMHANCE atteints d'une tuberculose (TB) latente et qui n'avaient reçu aucune prophylaxie pendant l'étude n'a présenté une TB active pendant la période de suivi moyenne sous SKYRIZI de 55 semaines. Toutefois, les patients présentant une TB latente doivent recevoir un traitement antituberculeux avant l'instauration du traitement par SKYRIZI (voir «Mises en garde et précautions»).
• -In die Studie IMMVENT wurden 605 Patienten eingeschlossen (301 Patienten wurden zu SKYRIZI und 304 Patienten zu Adalimumab randomisiert). Patienten, die zu SKYRIZI randomisiert wurden, erhielten in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen eine Dosis von 150 mg. Zu Adalimumab randomisierte Patienten erhielten 80 mg in Woche 0, 40 mg in Woche 1 und 40 mg alle zwei Wochen bis einschliesslich Woche 15. Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten erfolgte ab Woche 16, je nach Ansprechen, eine Weiterbehandlung oder eine Therapieumstellung:
• -·< PASI 50: Umstellung auf SKYRIZI
• -·PASI 50 bis < PASI 90: Re- Randomisierung für Weiterbehandlung mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen oder Umstellung auf SKYRIZI
• -·PASI 90: Weiterbehandlung mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen.
• -In IMMVENT zeigten sich unter SKYRIZI in Woche 16 ähnliche Ergebnisse wie in den anderen klinischen Studien (Tabelle 3 und Abbildung 2).
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 16 bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis in IMMVENT
• - SKYRIZI (N=301) n (%) Adalimumab N=304) n (%)
• -sPGA «frei von» oder «nahezu frei von»a 252 (83,7) 183 (60,2)
• +L'étude IMMVENT a inclus 605 patients (301 patients dans le groupe SKYRIZI et 304 patients dans le groupe adalimumab). Les patients randomisés dans le groupe SKYRIZI ont reçu une dose de 150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite. Les patients randomisés dans le groupe adalimumab ont reçu 80 mg la semaine 0, 40 mg la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 15. A partir de la semaine 16, en fonction de leur réponse, les patients traités par adalimumab ont poursuivi le traitement ou ont changé de traitement:
• +·< PASI 50: changement par SKYRIZI,
• +·PASI 50 à < PASI 90: nouvelle randomisation pour continuer le traitement avec 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines ou changement par SKYRIZI,
• +·PASI 90: poursuite du traitement avec 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines.
• +Dans l'étude IMMVENT, les patients sous SKYRIZI avaient obtenu à la semaine 16 des résultats semblables à ceux rapportés dans les autres études cliniques (tableau 3 et figure 2).
• +Tableau 3: Résultats obtenus à la semaine 16 chez les adultes atteints de psoriasis en plaques dans l'étude d'efficacité IMMVENT
• + SKYRIZI (N=301) n (%) Adalimumab (N=304) n (%)
• +Score sPGA «sans» ou «minime»a 252 (83,7) 183 (60,2)
• -Bei allen Vergleichen wurde ein p-Wert von <0,001 erreicht. a co-primäre Endpunkte
• +Dans toutes les comparaisons, une valeur p <0,001 a été atteinte. a Co-critères d'évaluation principaux
• -Bei Patienten, die in Woche 16 unter Adalimumab einen PASI 50 bis < PASI 90 aufwiesen und re-randomisiert wurden, zeigten sich bereits 4 Wochen nach der Re-Randomisierung zwischen Patienten mit Therapieumstellung auf SKYRIZI und Patienten, die mit Adalimumab weiterbehandelt wurden, Unterschiede in Bezug auf die PASI-90-Ansprechraten (49,1% vs. 26,8%). Insgesamt 66,0% (35/53) der Patienten erreichten nach Behandlung mit SKYRIZI über 28 Wochen einen PASI 90, verglichen mit 21,4% (12/56) der mit Adalimumab weiterbehandelten Patienten. Andere Parameter des Ansprechens fielen nach Umstellung auf SKYRIZI ebenfalls besser aus: 39,6% PASI 100, 39,6% sPGA «frei von» und 73,6% sPGA «frei von» oder «nahezu frei von» nach Umstellung auf SKYRIZI, verglichen mit 7,1% PASI 100, 7,1% sPGA «frei von» und 33,9% sPGA «frei von» oder «nahezu frei von» unter Weiterbehandlung mit Adalimumab.
• -Abbildung 2: Zeitlicher Verlauf des PASI 90 nach Re-Randomisierung in IMMVENT
• +Chez les patients sous adalimumab ayant obtenu à la semaine 16 un score PASI 50 à < PASI 90 et de nouveau randomisés, une différence entre ceux qui sont passés à SKYRIZI et ceux qui ont poursuivi le traitement par adalimumab a été observée en termes de taux de réponse PASI 90 (49,1% vs. 26,8%) dès la quatrième semaine suivant la nouvelle randomisation. Au total, 66,0% (35/53) des patients ont obtenu un score PASI 90 après 28 semaines de traitement par SKYRIZI, comparativement à 21,4% (12/56) chez ceux qui ont continué de recevoir l'adalimumab. Des autres paramètres de réponse ont été également supérieurs après le relais par SKYRIZI: 39,6% ont obtenu un score PASI 100, 39,6% un score sPGA «sans» et 73,6% un score sPGA «sans» ou «minime» après le changement par SKYRIZI, comparativement à 7,1% ayant obtenu un score PASI 100, 7,1% un score sPGA «sans» et 33,9% un score sPGA «sans» ou «minime» avec la poursuite du traitement par adalimumab.
• +Figure 2: Évolution du score PASI 90 après la nouvelle randomisation dans l'étude IMMVENT
• -ADA/ADA: Patienten, die ursprünglich zu Adalimumab randomisiert und mit Adalimumab weiterbehandelt wurden
• -ADA/RZB: Patienten, die ursprünglich zu Adalimumab randomisiert und auf SKYRIZI umgestellt wurden
• -p <0,05 in Woche 4 und p <0,001 zu jedem Zeitpunkt ab Woche 8
• -Erhalt und Dauerhaftigkeit des Ansprechens
• -In einer kombinierten Analyse von Patienten, die innerhalb von ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2 SKYRIZI erhielten und in Woche 16 ein PASI-100-Ansprechen zeigten, blieb das Ansprechen bei 79,8% (206/258) der mit SKYRIZI weiterbehandelten Patienten bis Woche 52 erhalten. 88,4% (398/450) der Patienten mit PASI-90-Ansprechen in Woche 16 zeigten bis Woche 52 ein anhaltendes Ansprechen.
• -Bei 87,4% (97/111) der Patienten in IMMHANCE mit einer sPGA «frei von» oder «nahezu frei von» in Woche 28 blieb dieses Ansprechen, nachdem sie re-randomisiert und mit SKYRIZI weiterbehandelt wurden, bis Woche 52 erhalten, verglichen mit 61,3% (138/225) der Patienten, die nach der Re-Randomisierung kein SKYRIZI mehr erhielten.
• -Lebensqualit��t/Von Patienten berichtete Ergebnisse
• -Im Vergleich mit Placebo, Adalimumab oder Ustekinumab erzielten signifikant mehr Patienten unter SKYRIZI in Woche 16 einen Dermatology Life Quality Index (DLQI) Score von 0 oder 1 [keine Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualit��t]. Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität blieb bis Woche 52 erhalten (ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2). Signifikant mehr Patienten, welche mit SKYRIZI behandelt wurden, erreichten einen DLQI Score von 0 oder 1 in Woche 16 verglichen zu mit Placebo, Adalimumab oder Ustekinumab behandelten Patienten. Die Verbesserung hielt bis einschliesslich Woche 52 in den ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2 Studien an.
• -In ULTIMMA-1 und ULTIMMA-2 zeigte sich in Woche 16 unter SKYRIZI eine signifikant stärkere Besserung der Psoriasis-Symptome (Juckreiz, Schmerzen, Rötung und Brennen, gemessen anhand des Psoriasis Symptom Score [PSS]) als unter Placebo. Verglichen mit Ustekinumab und Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten unter SKYRIZI in Woche 16 einen PSS von 0 (Symptomfreiheit). Bis Woche 52 berichteten 55,7% (333/598) der Patienten unter SKYRIZI keinerlei Juckreiz, Schmerzen, Rötung oder Brennen.
• -Pharmakokinetik
• +ADA/ADA: patients affectés initialement au groupe adalimumab et qui ont continué de recevoir l'adalimumab
• +ADA/RZB: patients affectés initialement au groupe adalimumab et qui sont passés à SKYRIZI
• +p <0,05 la semaine 4 et p <0,001 à chaque point dans le temps à partir de la semaine 8
• +Obtention et maintien de la réponse
• +Dans une analyse combinée des patients ayant reçu SKYRIZI dans le cadre des études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 et qui présentaient un score PASI 100 à la semaine 16, le taux de réponse est resté à 79,8% (206/258) chez les patients qui ont poursuivi le traitement par SKYRIZI jusqu'à la semaine 52. Parmi les patients ayant obtenu un score PASI 90 à la semaine 16, 88,4% (398/450) ont maintenu leur réponse jusqu'à la semaine 52.
• +Chez 87,4% (97/111) des patients de l'étude IMMHANCE ayant obtenu un score sPGA «sans» ou «minime» à la semaine 28, cette réponse s'est maintenue après qu'ils ont été de nouveau randomisés pour continuer de recevoir SKYRIZI, et ce, jusqu'à la semaine 52, comparativement à 61,3% (138/225) de ceux qui ont arrêté de recevoir SKYRIZI après la nouvelle randomisation.
• +Qualit�� de vie/Événements rapportés par les patients
• +Comparativement au placebo, à l'adalimumab ou à l'ustékinumab, un nombre significativement supérieur de patients sous SKYRIZI avaient obtenu à la semaine 16 un score DLQI (Dermatology Life Quality Index) de 0 ou 1 [aucun effet sur la qualité de vie liée à la santé]. L'amélioration de la qualit�� de vie liée à la santé s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2). Un nombre significativement supérieur de patients traités par SKYRIZI ont obtenu un score DLQI de 0 ou 1 à la semaine 16 comparativement aux patients sous placebo, adalimumab ou ustékinumab. L'amélioration s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2.
• +Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, une amélioration significativement supérieure des symptômes du psoriasis (démangeaisons, douleurs, rougeur et sensation de brûlure, mesurés au moyen du score PSS [Psoriasis Symptom Score]) a été observée comparativement au placebo à la semaine 16. Comparativement à l'ustékinumab et au placebo, une proportion significativement supérieure de patients sous SKYRIZI a obtenu un score PSS de 0 (absence de symptômes) à la semaine 16. Jusqu'à la semaine 52, 55,7% (333/598) des patients sous SKYRIZI n'ont rapporté aucune démangeaison, douleur, rougeur ou sensation de brûlure.
• +Pharmacocinétique
• -Risankizumab zeigte in einem Dosierungsbereich von 18 bis 300 mg und 0,25 bis 1 mg/kg subkutan sowie von 200 bis 1'200 mg und 0,01 bis 5 mg/kg intravenös eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg der Exposition.
• -Nach subkutaner Anwendung von Risankizumab wurden 3 bis 14 Tage nach Verabreichung maximale Plasmakonzentrationen mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 89% erreicht. Unter dem Dosierungsschema für Psoriasis-Patienten (150 mg in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen) belaufen sich die geschätzte maximale Steady-State-Konzentrationen und Talkonzentrationen im Plasma auf 12 bzw. 2 µg/ml.
• +Dans une plage posologique de 18 à 300 mg et de 0,25 à 1 mg/kg par voie sous-cutanée et de 200 à 1'200 mg et de 0,01 à 5 mg/kg par voie intraveineuse, le risankizumab a montré une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l'exposition proportionnelle à la dose.
• +Après une administration sous-cutanée de risankizumab, la concentration plasmatique maximale a été obtenue 3 à 14 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 89%. Avec le schéma posologique pour les patients atteints de psoriasis (150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite), les concentrations maximales à l'état d'équilibre et les concentrations minimales dans le plasma sont estimées à 12 et 2 µg/ml.
• -Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg lag das Distributionsvolumen im Steady State (Vss) bei 11,2 l, was auf eine primär auf den vaskulären und interstitiellen Raum begrenzte Distribution von Risankizumab hinweist.
• -Metabolismus
• -Therapeutische monoklonale IgG-Antikörper werden ähnlich wie endogene IgG typischerweise über katabolische Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg betrugen die systemische Clearance (CL) von Risankizumab 0,31 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit 28 Tage.
• -Als monoklonaler IgG1-Antikörper dürfte Risankizumab weder in den Nieren glomerulär filtriert noch als intaktes Molekül über den Urin ausgeschieden werden.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -Es wurde eine Arzneimittelinteraktionsstudie an Patienten mit Plaque-Psoriasis durchgeführt, um die Wirkung einer wiederholten Anwendung von Risankizumab auf die Pharmakokinetik von Cytochrom-P450-(CYP-)empfindlichen Testsubstraten zu bewerten. Die Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Midazolam (CYP3A-Substrat) war nach der Behandlung mit Risankizumab ähnlich wie vor der Behandlung mit Risankizumab, was auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme hindeutet.
• -In populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass die Risankizumab-Exposition nicht durch Begleitmedikationen (Metformin, Atorvastatin, Lisinopril, Amlodipin, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure und Levothyroxin), die einige Patienten mit Plaque-Psoriasis während der klinischen Studien anwendeten, beeinflusst wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Risankizumab bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Von 2'234 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit SKYRIZI behandelt wurden, waren 243 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 24 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten, die mit SKYRIZI behandelt wurden, zeigten sich hinsichtlich der Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit von Risankizumab allgemein keine Unterschiede (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Risankizumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten Serumkreatininspiegel, Kreatinin-Clearance oder Leberfunktionswerte (ALT/AST/Bilirubin) bei Psoriasis-Patienten keinen bedeutenden Einfluss auf die Clearance von Risankizumab.
• -Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Risankizumab vorwiegend über intrazellulären Katabolismus eliminiert und durchläuft erwartungsgemäss keine Metabolisierung durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme oder renale Elimination (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Körpergewicht
• -Die Clearance und das Distributionsvolumen von Risankizumab nehmen mit steigendem Körpergewicht zu. Es wurde keine Korrelation des Körpergewichts mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab beobachtet, weshalb keine gewichtsentsprechende Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Geschlecht oder ethnische Abstammung
• -Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis hatte das Geschlecht oder die ethnische Abstammung keine bedeutenden Auswirkungen auf die Clearance von Risankizumab. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik wurden zwischen chinesischen oder japanischen Probanden und kaukasischen Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen auch Endpunkte der Sicherheitspharmakologie untersucht wurden, sowie einer Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche (entsprechend einer Exposition in Höhe des ca. 70-Fachen der klinischen Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD, maximum recommended human dose]) liessen die pr��klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Kanzerogenität von SKYRIZI durchgeführt. In einer 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche (ungefähr das 70-Fache der klinischen Exposition unter der MRHD) wurden keine pr��neoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Mutagenität von SKYRIZI durchgeführt.
• -Beeinträchtigung der Fertilit��t
• -Studien mit SKYRIZI an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche (ungefähr das 70-Fache der klinischen Exposition unter der MRHD) ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. In der 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten sich bei der histopathologischen Untersuchung der Reproduktionsorgane von männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen keinerlei relevante Befunde. In einer 26-wöchigen Studie mit wiederholter Gabe an geschlechtsreifen männlichen Cynomolgus-Affen wurden keine Wirkungen auf Parameter der männlichen Fertilit��t beobachtet.
• -Pharmakologie und/oder Toxikologie bei Tieren
• -In einer 26-wöchigen toxikologischen Studie mit wöchentlichen subkutanen Dosen von bis zu 50 mg/kg wurden bei männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen unter Expositionen, die etwa dem 70-Fachen der klinischen Exposition unter der MRHD entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Es wurde eine erweiterte Studie zur pr��- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Cynomolgus-Affen durchgeführt. Trächtige Cynomolgus-Affen wurden ab Gestationstag 20 bis zur Geburt wöchentlich mit subkutanen Risankizumab-Dosen von 5 oder 50 mg/kg behandelt. Die Cynomolgus-Affen (Muttertiere und Jungtiere) wurden nach der Geburt 6 Monate (180 Tage) lang beobachtet. Diese Dosen führten zu Expositionen, die bis zu etwa dem 70-Fachen der klinischen Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) entsprachen. Es wurden keine wirkstoffbedingten Todesfälle und/oder Missbildungen bei den Föten oder Jungtieren beobachtet. Bei der Beurteilung von externen, viszeralen, skelettbezogenen und verhaltensneurologischen Parametern und der Entwicklungs-Immunotoxikologischen Endpunkten wurden keine Wirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung festgestellt. Die mittleren Serumkonzentrationen bei den Jungtieren stiegen dosisabhängig an und entsprachen etwa 20 - 90% der jeweiligen maternalen Konzentrationen. Nach der Geburt wiesen die meisten adulten weiblichen Cynomolgus-Affen und alle Jungtiere in den mit Risankizumab behandelten Gruppen bis zu 91 Tage postpartal messbare Risankizumab-Konzentrationen im Serum auf. Die Serumkonzentrationen lagen 180 Tage nach der Geburt unterhalb der Nachweisgrenze.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis und mit dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritzen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bewahren Sie dieses Arzneimittel nicht in Reichweite von Kindern auf.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Lösung ist farblos bis gelblich und klar bis leicht opaleszent. Sie kann wenige transluzente bis weisse produktbezogene Partikel enthalten. SKYRIZI darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder grosse Partikel enthält.
• -Patienten können sich SKYRIZI selbst injizieren, nachdem sie in der Technik der subkutanen Injektion geschult wurden.
• -Die Patienten sind anzuweisen, 2 Injektionen (2 Fertigspritzen) vorzunehmen, um sich die volle Dosis von 150 mg zu verabreichen, und vor der Anwendung die Anwendungshinweise zu lesen. Die Fertigspritzen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Bei jeder Anwendung sollten die Injektionen an verschiedenen anatomischen Stellen (wie Oberschenkel oder Abdomen) und nicht in Bereichen, in denen die Haut empfindlich, blutunterlaufen, gerötet, verhärtet oder von Psoriasis betroffen ist, erfolgen. Eine Injektion von SKYRIZI an der Aussenseite des Oberarms darf nur durch medizinisches Fachpersonal oder einen Betreuer erfolgen.
• -Für eine angenehmere Injektion, können Patienten vor der Injektion den Karton aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (15 bis 30 Minuten, vor direktem Sonnenlicht geschützt), ohne dabei die Fertigspritzen aus dem Karton zu nehmen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 11,2 l, ce qui évoque une distribution du risankizumab limitée primaire à l'espace vasculaire et interstitiel.
• +Métabolisme
• +Comme l'IgG endogène, les anticorps IgG monoclonaux thérapeutiques sont généralement décomposés en peptides et acides aminés de plus petite taille par métabolisme catabolique. On ne s'attend pas à ce que le risankizumab soit métabolisé via les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, la clairance systémique (CL) du risankizumab atteignait 0,31 l/jour et la demi-vie d'élimination terminale 28 jours.
• +Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il ne devrait pas subir de filtration glomérulaire rénale ni être excrété sous forme de molécule intacte dans les urines.
• +Interactions médicamenteuses
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a été réalisée chez des patients atteints de psoriasis en plaques afin d'évaluer l'effet d'une administration répétée de risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles au cytochrome P450 (CYP). L'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A) a été semblable avant et après le traitement par risankizumab, ce qui suggère l'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives via cette enzyme.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition au risankizumab n'était pas influencée par les médicaments concomitants (metformine, atorvastatine, lisinopril, amlodipine, ibuprofène, acide acétylsalicylique et lévothyroxine) pris par certains patients atteints de psoriasis en plaques participant aux études cliniques (voir «Interactions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du risankizumab chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• +Patients âgés
• +Sur les 2'234 patients atteints de psoriasis en plaques traités par SKYRIZI, 243 avaient au moins 65 ans et 24 avaient au moins 75 ans. Parmi les patients traités par SKYRIZI, il n'y a généralement eu aucune différence entre les patients plus jeunes et plus âgés en termes d'exposition, de sécurité et d'efficacité du risankizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune influence significative du taux de créatinine sérique, de la clairance de la créatine ou des paramètres de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis.
• +Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il est principalement éliminé par catabolisme intracellulaire et, comme on pouvait s'y attendre, n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 et n'est pas éliminé par voie rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Poids corporel
• +La clairance et le volume de distribution du risankizumab augmentent avec le poids corporel. Aucune corrélation n'a été observée entre le poids corporel et des modifications cliniquement significatives de l'efficacité et de la sécurité du risankizumab; aucun ajustement posologique en fonction du poids n'est donc nécessaire.
• +Sexe ou origine ethnique
• +Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, le sexe ou l'origine ethnique n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du risankizumab. Dans une étude clinique sur la pharmacocinétique, aucune différence significative relativement à l'exposition au rizankizumab entre les sujets chinois ou japonais et les sujets d'origine caucasienne n'a été observée.
• +Données précliniques
• +Dans les études sur la toxicité d'une administration répétée dans lesquelles des critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité ont aussi été évalués, ainsi que dans une étude sur la toxicité pour la reproduction et le développement menée chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (ce qui correspond à une exposition environ 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain [MRHD, maximum recommended human dose]), les données pr��cliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la cancérogénicité de SKYRIZI. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD), aucune lésion pr��néoplasique ou néoplasique n'a été observée.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la mutagénicité de SKYRIZI.
• +Influence sur la fertilit��
• +Les études de SKYRIZI chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD) n'ont montré aucun signe d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine. Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité d'une administration répétée, l'examen histopathologique n'a montré aucun résultat significatif sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles. Dans une étude de 26 semaines sur l'administration répétée à des singes cynomolgus mâles, aucun effet sur les paramètres de la fertilit�� masculine n'a été observé.
• +Pharmacologie et/ou toxicologie chez les animaux
• +Dans une étude de toxicologie de 26 semaines à des doses sous-cutanées hebdomadaires allant jusqu'à 50 mg/kg chez des singes cynomolgus mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé à des expositions correspondant à environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD.
• +Une autre étude a été menée sur la toxicité pour le développement pr��- et postnatal chez le singe cynomolgus. Des femelles cynomolgus gestantes ont reçu à partir du 20e jour de gestation des doses sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab de 5 ou de 50 mg/kg. Les singes cynomolgus (mères et jeunes animaux) ont été observés pendant 6 mois (180 jours) après la naissance. Ces doses ont entraîné des expositions correspondant à environ 70 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD). Aucun décès et/ou malformation congénitale liés au médicament n'ont été observés chez les fœtus ou les jeunes animaux. Lors de l'évaluation des paramètres externes, viscéraux, squelettiques et neuro-comportementaux et des critères d'évaluation d'immunotoxicologie développementale, aucun effet sur la croissance et le développement n'a été rapporté. Les concentrations sériques moyennes chez les jeunes animaux ont augmenté de façon dose-dépendante, représentant environ 20 à 90% des concentrations maternelles correspondantes. La plupart des femelles cynomolgus adultes et tous les jeunes animaux du groupe traités par risankizumab jusqu'à 91 jours après la naissance avaient des concentrations sériques mesurables postpartum. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection 180 jours après la naissance.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sous la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue prête à l'emploi dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Tenir le médicament hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution est incolore à jaunâtre et transparente à légèrement opalescente. Elle peut comporter quelques particules de produit translucides à blanches. SKYRIZI ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou décolorée ou si elle contient de grosses particules.
• +Les patients peuvent s'injecter SKYRIZI eux-mêmes après avoir été formés à la technique d'injection sous-cutanée.
• +Il convient d'aviser les patients sur la nécessité d'effectuer 2 injections (2 seringues prête à l'emploi) pour s'administrer une dose complète de 150 mg et de lire le mode d'emploi avant l'utilisation. Les seringues prête à l'emploi sont destinées à un usage unique.
• +Alterner les sites d'injection à chaque utilisation (cuisse ou abdomen) et ne pas injecter la solution dans des zones où la peau est sensible, poché, rouge, ou dure ou dans une lésion psoriasique. SKYRIZI ne peut être injecté sur la face externe du bras que par un professionnel de santé ou un soignant.
• +Pour une injection plus confortable, les patients peuvent sortir la boîte du réfrigérateur avant l'injection et l'amener à température ambiante (15 à 30 minutes, à l'abri de la lumière directe du soleil) sans sortir la seringue prête à l'emploi de son emballage.
• +Le médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément aux directives locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jeder Karton enthält 2 Fertigspritzen mit Nadelschutz und 2 Alkoholtupfer. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -AbbVie AG, 6341 Baar, Schweiz.
• -Stand der Information
• -Februar 2019.
• +Présentation
• +Chaque boîte contient 2 seringues prête à l'emploi avec un dispositif de protection d'aiguille et 2 compresses d'alcool. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +AbbVie AG, 6341 Baar, Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2019.