• -Principe actif: tolvaptan
• -Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d’indigo (E 132).
• -Chaque comprimé (de 15 mg ou de 30 mg) contient du lactose monohydraté.
• +Principes actifs
• +tolvaptan
• +Excipients
• +amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d’indigo (E 132).
• +Chaque comprimé de Samsca 7,5 mg contient 51 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque comprimé de Samsca 15 mg contient 37 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque comprimé de Samsca 30 mg contient 74 mg de lactose monohydraté.
• -Instructions posologiques particulières
• +Instauration du traitement
• -Titration de la dose
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, p. ex. les patients atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l’origine est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de 7,5 mg doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Populations particulières
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).
• -Samsca contient du lactose comme excipient. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires graves).
• +Samsca contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Augmentation de l’uricémie
• -Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, soit 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483, soit 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
• +Augmentation de l’uricémie Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, soit 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483, soit 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
• -Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir «Effets indésirables»).
• +Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir «Effets indésirables»).Depuis sa commercialisation chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.
• -Dans le cadre de la surveillance postcommercialisation du tolvaptan dans le traitement de la PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.
• +Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observés (voir «Effets indésirables»).
• +Il convient de faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante d’inhibiteur du CYP3A4.
• +.
• -Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
• +Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3’294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) et cas isolés (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence indéterminée: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• +Cas isolés: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• -Fréquence indéterminée: troubles hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.
• +Cas isolés: troubles hépatiques**, insuffisance hépatique aiguë*.
• -Fréquence indéterminée: transaminases élevées**.
• +Cas isolés: transaminases élevées**.
• -**Observées dans une étude de sécurité postautorisation dans le traitement de l’hyponatrémie secondaire au SIADH.
• +**Observées dans une étude de sécurité post-autorisation dans le traitement de l’hyponatrémie secondaire au SIADH.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (8 fois la dose journalière maximale recommandée de 60 mg) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg (une fois par jour) pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: augmentation de la natrémie, polyurie (aquarèse prononcée et persistante), soif et déshydratation/hypovolémie.
• -Aucune mortalité n’a été observée chez le rat ou le chien après l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Chez la souris, une dose orale unique de 2000 mg/kg était mortelle. Les symptômes de toxicité chez les souris concernées ont inclus une activité locomotrice réduite, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.
• +Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (8 fois la dose journalière maximale recommandée de 60 mg) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg (une fois par jour) pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains.
• +Signes et symptômes
• +On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: augmentation de la natrémie, polyurie (aquarèse prononcée et persistante), soif et déshydratation/hypovolémie.
• +Traitement
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan.
• -Code ATC: C03XA01
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -Classe pharmacothérapeutique: diurétiques, antagonistes de la vasopressine
• +Code ATC
• +C03XA01
• +Groupe pharmacothérapeutique: Diurétiques, antagonistes de la vasopressine
• +Mécanisme d’action
• +
• -Après administration d’une dose de 15 à 60 mg, le tolvaptan provoque une augmentation de l’excrétion urinaire et une augmentation consécutive de l’aquarèse, une diminution de l’osmolalité urinaire et une augmentation de la natrémie. L’excrétion urinaire de sodium et de potassium n’est pas altérée de manière significative. Aux concentrations cliniques chez l’homme, les métabolites du tolvaptan ne semblent pas avoir une activité pharmacologique significative.
• -Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 15 et 60 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose. Pour les doses uniques orales de 15 à 60 mg, les débits urinaires sont revenus aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses variant de 60 à 480 mg, environ 7 litres en moyenne ont été excrétés dans les 0 à 12 heures qui suivent l’administration, quelle que soit la dose. Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps.
• +Pharmacodynamique
• +Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose.
• +Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps.
• +Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75, 7,5 et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
• +Données à long terme
• +
• -Métabolisme et élimination
• -Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d’autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5 % de la radioactivité totale, tandis que seulement 2,8 % de la radioactivité totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. L’acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d’environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l’état d’équilibre.
• +Métabolisme
• +Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d’autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5 % de la radioactivité totale, tandis que seulement 2,8 % de la radioactivité totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. L’acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d’environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l’état d’équilibre.
• -Linéarité
• -Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 15 et 60 mg.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.
• -Insuffisance hépatique
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7.5 et 60 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.
• +
• -Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• +Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou postimplantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Samsca 7.5 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• -Novembre 2018
• +Novembre 2019