• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tolvaptan
• -Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).
• -Jede Tablette (Tablette zu 15 mg resp. Tablette zu 30 mg) enthält Lactose-Monohydrat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede dreieckige 15mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Samsca wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Die Anwendung von Samsca erfolgt einmal täglich vorzugsweise morgens, unabhängig von Mahlzeiten.
• -Spezielle Anweisungen
• -Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des Volumenstatus notwendig ist (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), muss die Behandlung mit Samsca im Krankenhaus eingeleitet und wieder aufgenommen werden.
• -Dosistitration
• -Die Anfangsdosis beträgt 15 mg Tolvaptan einmal täglich. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.
• -In der Titrationsphase sind die Patienten auf Serumnatrium und Volumenstatus zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Falls sich der Serumnatriumspiegel nicht ausreichend bessert, sind andere Behandlungsoptionen statt Tolvaptan oder zusätzlich zu Tolvaptan in Erwägung zu ziehen.
• -Die Anwendung von Tolvaptan in Kombination mit anderen Optionen kann eine Steigerung des Risikos einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels bewirken (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“). Bei Patienten mit angemessenem Anstieg des Serumnatriumspiegels sind die Grunderkrankung und der Serumnatriumspiegel regelmässig zu überwachen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung mit Tolvaptan bewerten zu können. Bei Hyponatriämie hängt die Behandlungsdauer von der Grunderkrankung und ihrer Behandlung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Tolvaptan andauert, bis die Grunderkrankung angemessen behandelt wurde oder bis die Hyponatriämie kein klinisches Problem mehr darstellt.
• -Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe „Interaktionen“).
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Tolvaptan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population ist nicht ausreichend belegt.
• -Auf Basis der vorhandenen Daten ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung notwendig.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben, und der Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Samsca wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe
• -·Volumendepletion
• -·Hypovol��mische Hyponatriämie
• -·Hypernatriämie
• +Composition
• +Principe actif: tolvaptan
• +Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d’indigo (E 132).
• +Chaque comprimé (de 15 mg ou de 30 mg) contient du lactose monohydraté.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Samsca est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’hyponatrémie secondaire au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Samsca est administré une fois par jour indépendamment des repas, de préférence le matin.
• +Instructions posologiques particulières
• +En raison de la nécessité d’une phase d’augmentation des doses avec surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique (voir «Mises en garde et précautions»), le traitement par Samsca doit être instauré et repris en milieu hospitalier.
• +Titration de la dose
• +La dose initiale est de 15 mg de tolvaptan une fois par jour. En fonction de la tolérance du patient, cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée.
• +Pendant la période d’augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d’amélioration insuffisante de la natrémie, d’autres options de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan.
• +L’utilisation du tolvaptan en association avec d’autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Chez les patients pour lesquels l’augmentation de la concentration sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra être effectuée à intervalles réguliers afin d’évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire. Dans le contexte d’une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu’à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne représente plus un problème clinique.
• +Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Populations particulières
• +Insuffisance rénale
• +Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir «Contre-indications»).
• +Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa sécurité d’emploi dans cette population ne sont pas bien établies.
• +D’après les données disponibles, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).
• +Patients âgés
• +Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies à ce jour. Samsca n’est pas recommandé chez ces patients.
• +Mode d’administration
• +Voie orale. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d’eau.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l’un des excipients
• +·Déplétion vol��mique
• +·Hyponatrémie avec hypovolémie
• +·Hypernatrémie
• -·Unfähigkeit, Durst zu empfinden oder auf Durst zu reagieren
• -·Schwangerschaft (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)
• -·Stillzeit (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dringende Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels
• -Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Zugang zu Wasser:
• -Tolvaptan kann unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z. B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydratation (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen von Durst Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.
• -Dehydratation
• -Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn eine Dehydratation bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschweren, oder bei erhöhtem Risiko eines Wasserverlusts wie z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.
• -Harnwegsobstruktion
• -Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnwegsobstruktion, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko einer akuten Retention auf.
• -Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
• -Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4-6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1-2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.
• -Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels
• -Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko einer zu schnellen Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.
• -Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei gefährdeten Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann eine langsamere Korrektur angezeigt sein. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
• -Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10-12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
• -Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6-12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.
• -Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe „Interaktionen“), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1-2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, wird während des Therapiebeginns oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +·Incapacité à ressentir la soif ou à y réagir
• +·Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +·Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +Mises en garde et précautions
• +Nécessité urgente d’augmenter la natrémie de façon importante
• +Le tolvaptan n’a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la natrémie. Un autre traitement doit être envisagé pour ces patients.
• +Accès à l’eau
• +Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, une sécheresse buccale et une déshydratation (voir «Effets indésirables»).
• +Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et pouvoir en boire en quantité suffisante (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux aux premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
• +Déshydratation
• +Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan, car le traitement par tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients qui sont atteints d’une maladie rendant un apport d’eau adéquat plus difficile ou augmentant le risque de perte d’eau, p. ex. vomissements ou diarrhée.
• +Obstruction des voies urinaires
• +La diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d’une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels ont un risque plus important de développer une rétention urinaire aiguë.
• +Équilibre hydro-électrolytique
• +L’équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥12 mmol/l par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement. Pendant les deux premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.
• +Correction trop rapide de la natrémie
• +Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie.
• +Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥12 mmol/l/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Chez les patients à risque, y compris les patients souffrant de malnutrition sévère, d’alcoolisme ou d’hépatopathie avancée, une correction plus lente peut être indiquée. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement (voir ci-dessus).
• +Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10-12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
• +Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/l au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/l au cours des 6-12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥12 mmol/l en 24 heures ou ≥18 mmol/l en 48 heures, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.
• +Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir «Interactions») avant l’instauration d’un traitement par Samsca doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du traitement.
• +L’administration concomitante de Samsca et d’autres traitements de l’hyponatrémie et de médicaments qui augmentent la natrémie n’est donc pas recommandée en début de traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir «Interactions»).
• -Nach der Markteinführung wurden unter Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
• -Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
• -Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation darstellt (siehe „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schwerwiegenden allergischen Reaktionen keinesfalls wieder aufgenommen werden.
• +De très rares cas d’anaphylaxie (dont choc et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés sous tolvaptan après sa commercialisation. Ce type de réaction s’est produit après la première administration de tolvaptan.
• +Les patients ayant une hypersensibilité avérée à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p. ex. le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fénoldopam ou la mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir «Contre-indications»).
• +En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité constituant une contre-indication (voir «Contre-indications»), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.
• -Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Diabetes mellitus
• -Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
• -Tolvaptan kann eine Hyperglykämie verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Deshalb ist bei Diabetikern, die Tolvaptan erhalten, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• -Erhöhte Harnsäurewerte
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalit��t auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -Hepatotoxizität
• -Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (ADPKD) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4 % [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0 % [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• -Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
• -Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.
• -Nach aktueller klinischer Praxis soll die Therapie mit Samsca unterbrochen werden, wenn sich anhaltend oder zunehmend erhöhte Transaminasenwerte bestätigen; sie soll dauerhaft beendet werden, wenn erhebliche Anstiege und/oder klinische Symptome einer Leberschädigung persistieren.
• -Für ein dauerhaftes Absetzen gelten gemäss Leitlinien die folgenden empfohlenen Richtwerte:
• -·ALT > 8mal ULN
• -·ALT > 5mal ULN für mehr als 2 Wochen
• -·ALT > 3mal ULN und Gesamtbilirubin > 2mal ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
• -·ALT > 3mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren führt zu stark verminderten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe „Interaktionen“), was einen Verlust der Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Eine gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A-Induktoren ist daher zu vermeiden.
• -Samsca ist nicht zur Anwendung bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) indiziert.
• -Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.
• -Interaktionen
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440 % und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200 % and einem Anstieg der mittleren Cmax um 80 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mässigen bis starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer Verdoppelung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan.
• -Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin) führt zu einer Abnahme der Exposition gegenüber Tolvaptan und dessen Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Rifampicin vermindert Cmax und AUC von Tolvaptan um ca. 85 %. Daher muss eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan vorsichtig erfolgen.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Hyponatriämie-Therapien und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
• -Aus kontrollierten klinischen Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und anderen Hyponatriämie-Therapien, wie z. B. hypertone Natriumchloridlösung, orale Natriumformulierungen und Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit anderen Hyponatriämie-Therapien oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels erhöhen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) und wird daher nicht empfohlen während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, bei denen eine rasche Korrektur mit dem Risiko einer osmotischen Demyelinisierung einhergehen kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Diuretika
• -Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika sowie Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen abgeklärt werden. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf die natriuretischen Wirkungen von Furosemid oder Hydrochlorothiazid und schien das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht zu stimulieren.
• -Auswirkungen von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Transportersubstrate
• -In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Tolvaptan in Konzentrationen, wie sie in Studien zur Hyponatriämie beobachtet wurden, möglicherweise BCRP und OCT1-Transporter hemmen kann.
• -Pgp-Substrat
• -Die Steady-State-Konzentrationen des Pgp-Substrats Digoxin waren bei wiederholter gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan-Dosen von 60 mg einmal täglich erhöht (1,3facher Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2facher Anstieg der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über dem Dosierungsintervall [AUCτ]). Patienten, die Digoxin oder ein anderes Pgp-Substrat mit enger therapeutischer Breite (z. B. Dabigatran) erhalten, müssen deshalb bei gleichzeitiger Therapie mit Tolvaptan vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
• -Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gemeinsame Verabreichung von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich bei maternaltoxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Tolvaptan für einen geeigneten Empfängnisschutz sorgen. Samsca ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Fertilit��t
• -Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilit��t gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Samsca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten
• -bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in klinischen Studien unter Samsca beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -„sehr häufig“ (³ 1/10), „häufig“ (³ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (³ 1/1000, < 1/100), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10'000), „sehr selten“ (< 1/10'000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Polydipsie, Dehydratation, Hyperkali��mie, Hyperglykämie, verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Dysgeusie
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (10.4%)
• -Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ecchymosis, Pruritus
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Pollakiurie, Polyurie
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Durst (18%)
• -Häufig: Asthenie, Pyrexie
• -Untersuchungen
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
• -Chirurgische und medizinische Eingriffe
• -Sehr häufig: Rasche Hyponatriämiekorrektur (24.6 %), die manchmal zu neurologischen Symptomen führt
• -In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Aspartataminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.
• -Gelegentlich: Bilirubin erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), juckender Ausschlag.
• -Nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung von Tolvaptan berichtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Nicht bekannt: Erkrankungen der Leber, Akutes Leberversagen*
• -Untersuchungen
• -Nicht bekannt: Transaminasen erhöht**
• -*Nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet. Lebertransplantation war notwendig.
• -**Aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Rasche Korrektur der Hyponatriämie
• -Bei einer grossen Zahl von Patienten mit Tumoren (insbesondere kleinzelligem Bronchialkarzinom), Patienten mit niedrigem Serumnatrium-Ausgangsspiegel sowie Patienten, die gleichzeitig Diuretika und/oder eine Natriumchloridlösung anwendeten, war die in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH beobachtete Inzidenz einer raschen Korrektur der Hyponatriämie höher als in klinischen Studien.
• -Überdosierung
• -Orale Einzeldosen von bis zu 480 mg (das 8fache der empfohlenen Tageshöchstdosis von 60 mg) und wiederholte Dosen von bis zu 300 mg (einmal täglich) für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermässigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese), Durst und Dehydratation/Hypovol��mie.
• -Bei Ratten oder Hunden wurden nach oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Bei Mäusen war eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg tödlich. Die Toxizitätssymptome bei den betroffenen Mäusen waren verminderte lokomotorische Aktivität, taumelnder Gang, Tremor und Hypothermie.
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinit��t an menschliche Plasmaproteine (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C03XA01
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressin-Antagonisten
• -Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinit��t von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8mal grösser als die von nativem AVP.
• -Nach Einnahme einer Dosis von 15 bis 60 mg bewirkt Tolvaptan einen Anstieg der Urinausscheidung mit nachfolgend erhöhter Aquarese, verminderter Urinosmolalit��t und erhöhtem Serumnatriumspiegel. Die Urinausscheidung von Natrium und Kalium ist nicht signifikant beeinträchtigt. In klinischen Konzentrationen beim Menschen scheinen Metaboliten von Tolvaptan keine relevante pharmakologische Aktivit��t zu besitzen.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 15 bis 60 mg eine signifikante Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Die Zunahme des 24-Stunden-Urinvolumens war dosisabhängig. Die Urinausscheidungsraten kehrten bei oralen Einzeldosen von 15 bis 60 mg nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Dosen von 60 bis 480 mg wurden innerhalb von 0 bis 12 Stunden nach der Verabreichung unabhängig von der Dosis im Mittel ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan ��ber längere Zeit vorliegen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvol��mischer oder hypervol��mischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114-136).
• -Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration des Ausgangswertes bis Tag 4 und des Ausgangswertes bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien und für beide Zeiträume überlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 bis < 135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49 % vs. 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % vs. 27 %). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• -Die Daten zur Langzeitsicherheit und wirksamkeit von Tolvaptan wurden bis zu 106 Wochen in einer klinischen Studie an Patienten (jede Ätiologie) beurteilt, die zuvor eine der pivotalen Hyponatriämie-Studien abgeschlossen hatten. Insgesamt begannen 111 Patienten in einer offenen Verlängerungsstudie mit der Behandlung mit Tolvaptan, unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung. Verbesserungen der Serumnatriumspiegel zeigten sich schon am ersten Tag nach Verabreichung der Dosis und hielten in Untersuchungen während der Behandlung bis Woche 106 an. Bei Abbruch der Behandlung sanken die Serumnatriumkonzentrationen ungefähr auf die Ausgangswerte, trotz Wiederaufnahme der Standardtherapie.
• -Pharmakokinetik
• +Samsca contient du lactose comme excipient. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires graves).
• +Diabète
• +Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p. ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout traitement par le tolvaptan.
• +Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence s’applique particulièrement aux patients atteints d’un diabète de type II mal équilibré.
• +Augmentation de l’uricémie
• +Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, soit 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483, soit 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalit�� urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
• +Hépatotoxicité
• +Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino- transférase sérique (ALAT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 x la LSN) ont été observées chez 3 patients traités par le tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALAT a été observée chez les patients traités par le tolvaptan (4,4 % [42/958]) comparés à ceux recevant le placebo (1,0 % [5/484]). Une élévation (>3x la LSN) des taux d’aspartate aminotransférase sérique (ASAT) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des taux anormaux d’enzymes hépatiques ont été enregistrés au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut induire des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.
• +Dans le cadre de la surveillance postcommercialisation du tolvaptan dans le traitement de la PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.
• +Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de suspicion de lésion hépatique, il faut immédiatement arrêter le tolvaptan, instaurer le traitement approprié et rechercher la cause probable. Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 x la LSN, le traitement par Samsca peut être poursuivi sous contrôle étroit à la même dose ou à dose réduite, dans la mesure où les taux de transaminase semblent se stabiliser chez certains patients malgré la poursuite du traitement.
• +Conformément à la pratique clinique actuelle, le traitement par Samsca doit être interrompu si des taux élevés de transaminases persistent ou augmentent encore; le traitement doit être définitivement abandonné si des taux considérablement accrus et/ou des symptômes cliniques de lésions hépatiques persistent.
• +En accord avec les directives, on appliquera les valeurs de référence recommandées comme suit:
• +·ALAT >8 x la LSN
• +·ALAT >5 x la LSN pendant plus de 2 semaines
• +·ALAT >3 x la LSN et bilirubine totale >2 x la LSN ou INR (International Normalized Ratio) >1,5
• +·ALAT >3 x la LSN associée à des symptômes persistants de lésion hépatique (tel qu’il l’est décrit ci-dessus)
• +Inducteurs du CYP3A
• +La co-administration d’inducteurs du CYP3A entraîne une forte diminution des concentrations plasmatiques de tolvaptan (voir «Interactions»), pouvant avoir pour conséquence une perte d’efficacité. Il faut donc éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A et de tolvaptan.
• +Samsca n’est pas indiqué pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD).
• +En raison du risque d’hépatotoxicité, il faut appliquer des mesures complémentaires pour réduire le risque chez les patients atteints de PKRAD qui sont traités par le tolvaptan.
• +Interactions
• +Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) entraîne une augmentation de l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du tolvaptan.
• +L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC moyenne et une augmentation de 80 % de la Cmax moyenne du tolvaptan.
• +L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a fait doubler la concentration maximale (Cmax) du tolvaptan.
• +Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. rifampicine) réduit l’exposition au tolvaptan et l’efficacité du tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine entraîne une diminution d’environ 85 % de la Cmax et de l’ASC du tolvaptan. Par conséquent, toute co-administration d’inducteurs du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, barbituriques) et de tolvaptan doit être effectuée avec prudence.
• +Administration concomitante avec d’autres traitements de l’hyponatrémie et des médicaments qui augmentent la natrémie
• +Aucune donnée d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation concomitante de tolvaptan et d’autres traitements de l’hyponatrémie tels qu’une solution hypertonique de chlorure de sodium, des préparations orales de sodium et des médicaments qui augmentent la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements de la dyspepsie contenant du sodium, peuvent également augmenter la natrémie. L’utilisation concomitante de tolvaptan et d’autres traitements de l’hyponatrémie ou d’autres médicaments qui augmentent la natrémie peut entraîner un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions») et n’est donc pas recommandée lors de l’instauration du traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses, où la correction rapide peut être associée à un risque de démyélinisation osmotique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Diurétiques
• +Malgré l’absence apparente d’un effet synergique ou additif d’une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agents thérapeutiques peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan, une réduction de la posologie du tolvaptan et/ou des diurétiques ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique doivent être prises. Les autres causes potentielles d’une insuffisance rénale ou d’une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Le tolvaptan n’a eu aucune influence sur les effets natriurétiques du furosémide ou de l’hydrochlorothiazide et n’a pas semblé stimuler le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• +Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Substrats de transporteurs
• +Des études in vitro suggèrent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les études in vitro indiquent que le tolvaptan, aux concentrations utilisées dans les études sur l’hyponatrémie, pourrait éventuellement inhiber les transporteurs BCRP et OCT1.
• +Substrats de la P-gp
• +Après l’administration concomitante répétée de 60 mg de tolvaptan une fois par jour, les concentrations de digoxine (substrat de la P-gp) à l’état d’équilibre étaient augmentées (augmentation de 1,3 fois de la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et de 1,2 fois de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle d’administration des doses [ASCτ]). Les patients recevant de la digoxine ou un autre substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite (p. ex. le dabigatran) doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de recherches d’éventuels effets majorés pendant le traitement par le tolvaptan.
• +Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
• +En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 qui participent à la libération des facteurs de coagulation (facteur de von Willebrand par exemple) à partir des cellules endothéliales. Ainsi, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’effet des analogues de la vasopressine comme la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ces analogues pour empêcher ou contrôler des hémorragies. L’administration concomitante de tolvaptan et d’analogues de la vasopressine n’est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du tolvaptan chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour le développement à des doses maternotoxiques (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par le tolvaptan. Samsca est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel humain. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.
• +Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Samsca est contre-indiqué durant l’allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Fertilit��
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets sur la fertilit�� (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Samsca a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Toutefois, lors de la conduite ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés sous Samsca dans les études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d’organes (MedDRA). Les fréquences sont définies comme suit:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: polydipsie, déshydratation, hyperkali��mie, hyperglycémie, appétit diminué.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: dysgueusie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension orthostatique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (10,4 %).
• +Fréquents: constipation, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: ecchymose, prurit.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: pollakiurie, polyurie.
• +Occasionnels: insuffisance rénale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: soif (18 %).
• +Fréquents: asthénie, pyrexie.
• +Investigations
• +Fréquents: créatinine sanguine augmentée.
• +Actes médicaux et chirurgicaux
• +Très fréquents: correction rapide de l’hyponatrémie (24,6 %) entraînant parfois des symptômes neurologiques.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques portant sur d’autres indications. Fréquents: alanine aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), hypoglycémie, hypernatrémie, hyperuricémie, syncope, céphalées, sensation vertigineuse, malaise, diarrhée, présence de sang dans l’urine.
• +Occasionnels: bilirubine augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), rash prurigineux.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation du tolvaptan.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquence indéterminée: troubles hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.
• +Investigations
• +Fréquence indéterminée: transaminases élevées**.
• +*Observée dans le traitement de la PKRAD après commercialisation du tolvaptan. Une transplantation hépatique a été nécessaire.
• +**Observées dans une étude de sécurité postautorisation dans le traitement de l’hyponatrémie secondaire au SIADH.
• +Description de certains effets indésirables
• +Correction rapide de l’hyponatrémie
• +Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, incluant une forte proportion de patients atteints de tumeurs (en particulier cancer du poumon à petites cellules), de patients ayant des concentrations sériques de sodium de base très faibles, ainsi que des patients faisant un usage concomitant de diurétiques et/ou de solution de chlorure de sodium, l’incidence de la correction rapide de l’hyponatrémie s’est avérée être plus élevée que dans les essais cliniques.
• +Surdosage
• +Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (8 fois la dose journalière maximale recommandée de 60 mg) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg (une fois par jour) pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: augmentation de la natrémie, polyurie (aquarèse prononcée et persistante), soif et déshydratation/hypovol��mie.
• +Aucune mortalité n’a été observée chez le rat ou le chien après l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Chez la souris, une dose orale unique de 2000 mg/kg était mortelle. Les symptômes de toxicité chez les souris concernées ont inclus une activité locomotrice réduite, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.
• +En cas de suspicion d’un surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, des concentrations d’électrolytes, de l’ECG et de la volémie est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à diminution de l’aquarèse. La dialyse peut s’avérer inefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinit�� pour les protéines plasmatiques humaines (>98 %).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C03XA01
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Classe pharmacothérapeutique: diurétiques, antagonistes de la vasopressine
• +Le tolvaptan est un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine bloquant la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinit�� du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.
• +Après administration d’une dose de 15 à 60 mg, le tolvaptan provoque une augmentation de l’excrétion urinaire et une augmentation consécutive de l’aquarèse, une diminution de l’osmolalit�� urinaire et une augmentation de la natrémie. L’excrétion urinaire de sodium et de potassium n’est pas altérée de manière significative. Aux concentrations cliniques chez l’homme, les métabolites du tolvaptan ne semblent pas avoir une activit�� pharmacologique significative.
• +Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 15 et 60 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose. Pour les doses uniques orales de 15 à 60 mg, les débits urinaires sont revenus aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses variant de 60 à 480 mg, environ 7 litres en moyenne ont été excrétés dans les 0 à 12 heures qui suivent l’administration, quelle que soit la dose. Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan ��tant maintenues plus longtemps.
• +Efficacité clinique
• +Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvol��mie ou hypervol��mie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 - max. 136) à l’inclusion.
• +Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4e jour et entre les valeurs basales et le 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 à <135 mEq/l) quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.
• +Après 3 jours de traitement, l’analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan en comparaison avec les patients sous placebo (49 % contre 11 %). Cet effet s’est prolongé jusqu’au 30e jour chez 60 % des patients traités par le tolvaptan contre 27 % des patients traités par le placebo. Ces résultats ont été observés, quelle que soit la pathologie sous-jacente. Les résultats de l’auto-évaluation de l’état de santé utilisant le questionnaire «SF-12 Health Survey» ont montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative des scores dans le domaine de la santé mentale chez les patients traités par le tolvaptan en comparaison avec le placebo.
• +Les données de sécurité et d’efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu’à 106 semaines lors d’un essai clinique chez des patients (quelle que soit l’étiologie) qui sont arrivés au terme de l’un des deux essais pivot sur l’hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement par le tolvaptan lors d’un essai d’extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente. Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d’administration et s’est maintenue lors des évaluations suivantes jusqu’à la 106e semaine. À l’arrêt du traitement, les natrémies ont diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la reprise d’un traitement standard.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer 60 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen um das 1,4fache, ohne dass es dabei zu Änderungen der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die maximalen Plasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
• +Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %.
• +L’administration concomitante d’une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l’ASC ni du volume urinaire. Après l’administration de doses orales uniques ≥300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d’une saturation de l’absorption.
• -Tolvaptan bindet reversibel (> 98 %) an Plasmaproteine.
• -Metabolismus und Elimination
• -Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5 % der gesamten Radioaktivit��t verantwortlich war, während lediglich 2,8 % der gesamten Radioaktivit��t im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.
• -In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59 % der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19 % der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9 % als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.
• -Linearit��t
• -Tolvaptan weist für Dosen von 15 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
• -Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen
• -Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.
• -In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3mal so hoch wie bei gesunden Personen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zur Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 und 1000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer pr��- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag (das 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• -Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100, 300 und 1000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1000 mg/kg/Tag (das 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• -In einer Fertilit��tsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100, 300 oder 1000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 bzw. 1000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15- fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• -Juvenile Toxizität
• -In einer 9 wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9 fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme et élimination
• +Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d’autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5 % de la radioactivit�� totale, tandis que seulement 2,8 % de la radioactivit�� totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. L’acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d’environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l’état d’équilibre.
• +Dans une étude de bilan de masse avec du tolvaptan radiomarqué, 40 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1 % de la dose a été excrété dans les urines sous forme de principe actif inchangé, le reste sous forme de métabolites. 59 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles. 19 % de la dose ont été éliminés dans les selles sous forme de principe actif inchangé, 9 % sous forme d’acide oxobutyrique (métabolite principal) et le reste sous forme d’autres métabolites.
• +Linéarit��
• +Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 15 et 60 mg.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.
• +Insuffisance hépatique
• +L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
• +Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains.
• +Insuffisance rénale
• +Les augmentations maximales du débit urinaire et du volume d’urine sur 24 heures dépendent de la fonction rénale; plus la fonction rénale est réduite, plus les augmentations sont faibles. Néanmoins, une dose unique de 60 mg de tolvaptan chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (valeur mesurée) a entraîné une augmentation de la clairance d’eau libre et une augmentation de la natrémie. L’efficacité et la tolérance du tolvaptan dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min n’ont pas été évaluées et sont, par conséquent, inconnues.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10, 100 et 1000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1000 mg/kg/jour (3,8 ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1000 mg/kg/jour. Dans une étude pr��- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
• +L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100, 300 et 1000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
• +Dans une étude de fertilit�� lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• +Toxicité juvénile
• +Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 à bis 3,9 fois l’exposition chez l’homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n’a été trouvé chez les rats juvéniles.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Perforierte PVC/Aluminium-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen
• -Samsca 15 mg: 10 x 1 Tablette (B)
• -Samsca 30 mg: 10 x 1 Tablette (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Plaquettes thermoformées perforées en PVC/aluminium pour délivrance à l’unité
• +Samsca 15 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• +Samsca 30 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2018