• -Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et pouvoir en boire en quantité suffisante (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et pouvoir en boire en quantité suffisante.
• -Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥12 mmol/l/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Chez les patients à risque, y compris les patients souffrant de malnutrition sévère, d’alcoolisme ou d’hépatopathie avancée, une correction plus lente peut être indiquée. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement (voir ci-dessus).
• -Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10 à 12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
• +Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥12 mmol/l/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Chez les patients exposés à un risque plus élevé de syndrome de démyélinisation, par exemple ceux présentant une hypoxie, une malnutrition, un alcoolisme ou une hépatopathie avancée, le niveau approprié de correction du sodium peut être inférieur à celui des patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement (voir ci-dessus).
• +Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10 mmol/l/24 heures à 12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
• -Hépatotoxicité
• +Hépatotoxicité idiosyncrasique
• -Samsca n’est pas indiqué pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD).
• +Samsca n’est pas indiqué pour le traitement de la PKRAD.
• -L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) entraîne une augmentation de l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du tolvaptan.
• +L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) entraîne une augmentation de l’exposition au tolvaptan.
• +L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du tolvaptan.
• -L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a fait doubler la concentration maximale (Cmax) du tolvaptan.
• +L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales (Cmax) du tolvaptan.
• -Diurétiques
• -Malgré l’absence apparente d’un effet synergique ou additif d’une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agents thérapeutiques peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan, une réduction de la posologie du tolvaptan et/ou des diurétiques ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique doivent être prises. Les autres causes potentielles d’une insuffisance rénale ou d’une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Le tolvaptan n’a eu aucune influence sur les effets natriurétiques du furosémide ou de l’hydrochlorothiazide et n’a pas semblé stimuler le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• -Des études in vitro suggèrent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les études in vitro indiquent que le tolvaptan, aux concentrations utilisées dans les études sur l’hyponatrémie, pourrait éventuellement inhiber les transporteurs BCRP et OCT1.
• -Substrats de la P-gp
• -Après l’administration concomitante répétée de 60 mg de tolvaptan une fois par jour, les concentrations de digoxine (substrat de la P-gp) à l’état d’équilibre étaient augmentées (augmentation de 1,3 fois de la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et de 1,2 fois de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle d’administration des doses [ASCτ]). Les patients recevant de la digoxine ou un autre substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite (p. ex. le dabigatran) doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de recherches d’éventuels effets majorés pendant le traitement par le tolvaptan.
• +Substrats de la glycoprotéine P:
• +Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [AUCt]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
• +OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1:
• +Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
• +L’administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont administrés en concomitance avec le tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés de ces médicaments.
• +L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide.
• +En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
• +Diurétiques
• +Malgré l’absence apparente d’un effet synergique ou additif d’une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agents thérapeutiques peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan, une réduction de la posologie du tolvaptan et/ou des diurétiques ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique doivent être prises. Les autres causes potentielles d’une insuffisance rénale ou d’une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Le tolvaptan n’a eu aucune influence sur les effets natriurétiques du furosémide ou de l’hydrochlorothiazide et n’a pas semblé stimuler le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• -Samsca a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Toutefois, lors de la conduite ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• +Samsca a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Lors de la conduite ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition polydipsie, déshydratation, hyperkaliémie, hyperglycémie, appétit diminué, hypoglycémie1, hypernatrémie1, hyperuricémie1.
• -Affections du système nerveux syncope1, céphalées1, sensation vertigineuse1, Dysgueusie,
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition polydipsie, déshydratation, hyperkaliémie, hyperglycémie, appétit diminué, hypoglycémie1, hypernatrémie1, hyperuricémie1
• +Affections du système nerveux syncope1, céphalées1, sensation vertigineuse1 Dysgueusie,
• -Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 - max. 136) à l’inclusion.
• -Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4e jour et entre les valeurs basales et le 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 à <135 mEq/l) quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.
• +Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 mEq/l - max. 136 mEq/l) à l’inclusion.
• +Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4e jour et entre les valeurs basales et le 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 mEq/l à <135 mEq/l) quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.
• -Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1’000 mg/kg/jour (3,8 ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1’000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1’000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1’000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
• -L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1’000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
• -Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour ou 1’000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1’000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• +Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1’000 mg/kg/jour (3,8 fois ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1’000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1’000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1’000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
• +L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 fois et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1’000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
• +Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour ou 1’000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1’000 mg/kg/jour (8,4 fois et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• -Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 à bis 3,9 fois l’exposition chez l’homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n’a été trouvé chez les rats juvéniles.
• +Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 fois à 3,9 fois l’exposition chez l’homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n’a été trouvé chez les rats juvéniles.
• -Décembre 2021
• +Février 2023