• -tolvaptan
• +Tolvaptan
• -amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d’indigo (E 132).
• +amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose présentant un faible degré de substitution, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, carmin d’indigo (E 132).
• -·Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l’un des excipients
• +·Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l’un des excipients selon la composition.
• -L’équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥12 mmol/l par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement. Pendant les deux premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.
• +L’équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥12 mmol/l par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement. Pendant les 1 à 2 premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.
• -Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10-12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
• -Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/l au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/l au cours des 6-12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥12 mmol/l en 24 heures ou ≥18 mmol/l en 48 heures, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.
• -Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir «Interactions») avant l’instauration d’un traitement par Samsca doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du traitement.
• +Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10 à 12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
• +Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/l au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/l au cours des 6 à 12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥12 mmol/l en 24 heures ou ≥18 mmol/l en 48 heures, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.
• +Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir «Interactions») avant l’instauration d’un traitement par Samsca doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie pendant les 1 à 2 premiers jours du traitement.
• -Augmentation de l’uricémie Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, soit 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483, soit 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
• +Augmentation de l’uricémie Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483 ; 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
• -Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino- transférase sérique (ALAT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 x la LSN) ont été observées chez 3 patients traités par le tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALAT a été observée chez les patients traités par le tolvaptan (4,4 % [42/958]) comparés à ceux recevant le placebo (1,0 % [5/484]). Une élévation (>3x la LSN) des taux d’aspartate aminotransférase sérique (ASAT) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des taux anormaux d’enzymes hépatiques ont été enregistrés au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut induire des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.
• +Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino- transférase sérique (ALAT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 × la LSN) ont été observées chez 3 patients traités par le tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALAT a été observée chez les patients traités par le tolvaptan (4,4 % [42/958]) comparés à ceux recevant le placebo (1,0 % [5/484]). Une élévation (>3 × la LSN) des taux d’aspartate aminotransférase sérique (ASAT) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des taux anormaux d’enzymes hépatiques ont été enregistrés au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut induire des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.
• -·ALAT >8 x la LSN
• -·ALAT >5 x la LSN pendant plus de 2 semaines
• -·ALAT >3 x la LSN et bilirubine totale >2 x la LSN ou INR (International Normalized Ratio) >1,5
• -·ALAT >3 x la LSN associée à des symptômes persistants de lésion hépatique (tel qu’il l’est décrit ci-dessus)
• +·ALAT > 8 × la LSN
• +·ALAT > 5 × la LSN pendant plus de 2 semaines
• +·ALAT > 3 × la LSN et bilirubine totale > 2 × la LSN ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5
• +·ALAT > 3 × la LSN associée à des symptômes persistants de lésion hépatique (tel qu’il l’est décrit ci-dessus)
• -Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du tolvaptan
• -Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Influence du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres substances
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel humain. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.
• +On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel humain. Pour les études menées chez les animaux, voir rubrique «Données précliniques».
• -.
• -Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3’294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
• +Le profil des effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3’294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
• -Les effets indésirables observés sous Samsca dans les études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d’organes (MedDRA). Les fréquences sont définies comme suit:
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) et cas isolés (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: polydipsie, déshydratation, hyperkaliémie, hyperglycémie, appétit diminué.
• -Affections du système nerveux
• -Occasionnels: dysgueusie.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: hypotension orthostatique.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: nausées (10,4 %).
• -Fréquents: constipation, sécheresse buccale.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: ecchymose, prurit.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: pollakiurie, polyurie.
• -Occasionnels: insuffisance rénale.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: soif (18 %).
• -Fréquents: asthénie, pyrexie.
• -Investigations
• -Fréquents: créatinine sanguine augmentée.
• -Actes médicaux et chirurgicaux
• -Très fréquents: correction rapide de l’hyponatrémie (24,6 %) entraînant parfois des symptômes neurologiques.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques portant sur d’autres indications. Fréquents: alanine aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), hypoglycémie, hypernatrémie, hyperuricémie, syncope, céphalées, sensation vertigineuse, malaise, diarrhée, présence de sang dans l’urine.
• -Occasionnels: bilirubine augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), rash prurigineux.
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables observés sous Samsca dans les études cliniques sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de système d’organes Très fréquents Fréquents Occasionnels
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition polydipsie, déshydratation, hyperkaliémie, hyperglycémie, appétit diminué, hypoglycémie1, hypernatrémie1, hyperuricémie1.
• +Affections du système nerveux syncope1, céphalées1, sensation vertigineuse1, Dysgueusie,
• +Affections vasculaires hypotension orthostatique
• +Affections gastro-intestinales nausées (10,4 %) constipation, sécheresse buccale, diarrhée1
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané ecchymose, prurit rash prurigineux1
• +Affections du rein et des voies urinaires pollakiurie, polyurie insuffisance rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration soif (18%) asthénie, pyrexie, malaise1
• +Investigations créatinine sanguine augmentée, alanine aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»)1, aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»)1, présence de sang dans l’urine1 bilirubine augmentée (voir «Mises en garde et précautions»)1
• +Actes médicaux et chirurgicaux correction rapide de l’hyponatrémie (24,6 %) entraînant parfois des symptômes neurologiques
• +
• +1 effets indésirables observés dans des études cliniques portant sur d’autres indications
• +Effets indésirables après la mise sur le marché
• -Cas isolés: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• +Fréquence inconnue: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• -Cas isolés: troubles hépatiques**, insuffisance hépatique aiguë*.
• +Fréquence inconnue: troubles hépatiques**, insuffisance hépatique aiguë*.
• -Cas isolés: transaminases élevées**.
• +Fréquence inconnue: transaminases élevées**.
• +Annonce d’effets secondaires présumés
• +
• -Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose.
• +Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 mg et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 mg à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose.
• -Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 - max. 136) à l’inclusion.
• +Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 - max. 136) à l’inclusion.
• -Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75, 7,5 et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
• +Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 mg et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
• -Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7.5 et 60 mg.
• +Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7,5 mg et 60 mg.
• -L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
• -Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains.
• +L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
• +Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 × resp. 2,3 × plus élevée que chez les sujets sains.
• +Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.
• +
• -Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10, 100 et 1000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1000 mg/kg/jour (3,8 ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
• -L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100, 300 et 1000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
• -Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou postimplantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• +Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1’000 mg/kg/jour (3,8 ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1’000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1’000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1’000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
• +L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1’000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
• +Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour ou 1’000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1’000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
• -Samsca 7.5 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• -Samsca 15 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• -Samsca 30 mg: 10 x 1 comprimé (B)
• +Samsca 7,5 mg: 10 comprimés (B)
• +Samsca 15 mg: 10 comprimés (B)
• +Samsca 30 mg: 10 comprimés (B)
• -Novembre 2019
• +Décembre 2021