• +Flacon de Trazimera:
• +Flacon contenant 20 ml de solvant (eau bactériostatique pour préparations injectables):
• +Alcohol benzylicus (E 1519) (220 mg), aqua ad iniectabilia.
• -·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par le trastuzumab, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
• +·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par le trastuzumab, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
• -Généralités
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• -Administration en association avec un inhibiteur de l'aromatase
• +Traitement associé avec un inhibiteur de l'aromatase
• +Monothérapie et traitement associé
• +
• -La dose initiale de Trazimera est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes de Trazimera de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines. L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.
• +La dose initiale de Trazimera est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes de Trazimera de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines.
• +L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.
• -Cancer du sein (au stade précoce ou métastatique), cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique
• -Durée d'administration
• +Durée du traitement
• -Doses oubliées
• -Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• -Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale de Trazimera sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• -Ajustement de la posologie
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Prise retardée
• +Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• +Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale de Trazimera sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• +Pour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de consigner clairement le nom commercial de Trazimera dans le dossier du patient. La substitution par un autre médicament biologique requiert l'autorisation du médecin prescripteur. Les informations figurant dans la présente information professionnelle ne s'appliquent qu'à Trazimera.
• -L'alcool benzylique, le conservateur utilisé dans l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie, a entraîné des réactions toxiques chez des nouveau-nés et des enfants de 3 ans et moins. Si Trazimera doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, la poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée uniquement avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Tout résidu non utilisé doit être jeté.
• -L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution d'un concentré pour perfusion à 150 mg de trastuzumab pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.
• +Le solvant pour Trazimera 440 mg (eau bactériostatique pour préparations injectables) contient 220 mg d'alcool benzylique/20 ml comme conservateur. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique est associé à un risque d'effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés «syndrome de suffocation») chez les jeunes enfants. Ne pas utiliser ce produit chez le nouveau-né ou le jeune enfant. Si Trazimera doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, la poudre de Trazimera doit être reconstituée uniquement avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Tout résidu non utilisé doit être jeté (voir aussi «Remarques particulières»).
• +L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution du flacon de Trazimera à 150 mg de trastuzumab pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.
• -Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêta-agonistes et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera (voir «Contre-indications»).
• +Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera (voir «Contre-indications»).
• -Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Trazimera, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m2 (doxorubicine) ou 360 mg/m2 (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Trazimera, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• -Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Données in-vivo
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Trazimera et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• -Trazimera ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.
• -Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Trazimera, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Trazimera ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Trazimera, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.
• -On ignore si l'administration de Trazimera à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Trazimera et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.
• +Trazimera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, c.-à-d. si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.
• +Après la mise sur le marché du médicament, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Trazimera, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Trazimera ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Trazimera, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.
• +On ignore si l'administration de Trazimera à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.
• -Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.
• +Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés cidessous.
• -Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (B022227), des anticorps antitrastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
• +Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (B022227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10.1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO8255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22.1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• +Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22.1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• +Pharmacodynamique
• +
• -1 Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC).
• -2 Population en intention de traiter.
• +1 Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC)
• +2 Population en intention de traiter
• -Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.
• +Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III:
• -Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
• +Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
• -* pour une durée médiane de suivi de 1.8 an chez les patients du bras AC→P et de 2.0 ans chez les patients du bras AC→PH
• +* pour une durée médiane de suivi de 1.8 an chez les patients du bras AC→P et de 2.0 ans chez les patients du bras AC→PH.
• -AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance.
• +AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance
• -AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance.
• +AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance
• -FP: Fluoropyrimidine/cisplatine.
• -H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab.
• -a Odds-Ratio.
• +FP: Fluoropyrimidine/cisplatine
• +H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab
• +a Odds-Ratio
• -La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0.127 l/jour et de 0.176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8.81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8.92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2.62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3.63 l chez les patients présentant un AGC.
• +La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse.
• -4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201-0.244
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdo-madaire MBC/EBC 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201-0.244
• -Antigène HER2 circulant
• -Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
• -Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique.
• +Antigène HER2 circulant
• +Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0.127 l/jour et de 0.176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8.81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8.92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2.62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3.63 l chez les patients présentant un AGC.
• +
• -Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
• -La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par des facteurs tels que l'âge des patients ou la créatinine sérique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
• +La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.
• +Patients âgés
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés. L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
• +Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de Trazimera.
• -Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus):
• -
• +Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de Trazimera.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
• -Trazimera ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, Trazimera ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.
• +Stabilité après ouverture
• +Stabilité de la solution reconstituée et de la solution pour perfusion
• +Toute quantité restante de solution reconstituée et de solution pour perfusion n'ayant pas été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées doit être éliminée.
• +Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables
• +Trazimera 150 mg pour injection unique est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables. Trazimera 440 mg peut également être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables au lieu de l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le médicament. Dans ce cas, il ne peut être utilisé que pour une injection unique.
• +Stabilité du concentré de Trazimera 150 mg et Trazimera 440 mg reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables
• +Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables est stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, le concentré reconstitué doit être immédiatement dilué dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution préparée avant d'être utilisée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Ne pas congeler le concentré reconstitué.
• +Stabilité de la solution pour perfusion à 150 mg de Trazimera et à 440 mg de Trazimera prête à l'emploi après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables
• +Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant max. 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Trazimera 440 mg pour injections multiples après reconstitution avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le médicament
• +Stabilité du concentré de Trazimera 440 mg reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables
• +Le concentré de Trazimera reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon de Trazimera 440 mg reste stable pendant 28 jours à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C. Il contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste de concentré reconstituée doit être éliminé après 28 jours.
• +Pour administrer Trazimera à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions: Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)»), Trazimera doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et une seule dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Tout reste non utilisé doit être éliminé. Pour la stabilité du concentré reconstitué et de la solution pour perfusion après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, voir «Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables».
• +Ne pas congeler le concentré reconstitué. Protéger de la lumière.
• +Stabilité de la solution pour perfusions à 440 mg de Trazimera prête à l'emploi après reconstitution avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables
• +Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Remarques concernant l'élimination
• +À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.
• +
• -Conserver les flacons de poudre pour solution à diluer pour perfusion au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout résidu doit être jeté. Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.
• +Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout résidu doit être jeté. Pour la stabilité du concentré reconstitué et de la solution pour perfusion après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, voir «Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables». Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.
• -Lors de la préparation du concentré ainsi que de la solution pour perfusion finale prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.
• +Lors de la préparation de la solution à diluer et de la solution pour perfusion prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.
• -Stabilité de la solution reconstituée et de la solution pour perfusion
• -Toute quantité restante de solution reconstituée et de solution pour perfusion n'ayant pas été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées doit être éliminée.
• -Trazimera 150 mg pour injection unique
• -Stabilité du concentré reconstitué
• -Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables est stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C.
• -Pour des raisons microbiologiques, le concentré reconstitué doit être immédiatement dilué dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution préparée avant d'être utilisée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Ne pas congeler le concentré reconstitué.
• -Stabilité de la solution pour perfusion à 150 mg de Trazimera prête à l'emploi
• -Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• -Pour des raisons microbiologiques, la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Trazimera 440 mg pour injections multiples
• -Stabilité du concentré reconstitué
• -Le concentré de Trazimera reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon de Trazimera 440 mg reste stable pendant 28 jours à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C. Il contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste de concentré reconstituée doit être éliminé après 28 jours.
• -Pour administrer Trazimera à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions: Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)»), Trazimera doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et une seule dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisé immédiatement. Tout reste non utilisé doit être éliminé.
• -Ne pas congeler le concentré reconstitué. Protéger de la lumière.
• -Stabilité de la solution pour perfusions à 440 mg de Trazimera
• -Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• -Pour des raisons microbiologiques la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• -Remarques concernant l'élimination
• -À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.
• -150 mg pour injection unique
• +150 mg pour injection unique:
• -440 mg pour injections multiples
• -Emballage de 1 flacon de Trazimera (trastuzumab) et de 1 flacon de solvant [A]
• +440 mg pour injections multiples:
• +Emballage de 1 flacon de Trazimera (trastuzumab) et de 1 flacon de 20 ml de solvant [A]
• -Mai 2020.
• -LLD V005
• +Juillet 2020.
• +LLD V008